抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

關(guān)于抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)第一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗生素細(xì)菌人體耐藥殺菌、抑菌感染免疫吞噬不良反應(yīng)

吸收、分布、代謝、排泄第二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的問題抗菌藥物種類較多，抗菌譜不同同一種類不同品種特性不同藥物通過對細(xì)菌作用發(fā)揮療效臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效細(xì)菌耐藥性不良反應(yīng)類型多，程度不同第三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗菌藥物設(shè)計(jì)需考慮的因素藥物感染部位濃度對細(xì)菌MIC結(jié)果微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜耐藥性藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑PAE抗菌時(shí)效臨床療效細(xì)菌清除患者依從性耐受性第四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗菌藥物合理給藥方案目標(biāo)細(xì)菌的清除和癥狀的痊愈減少耐藥菌的出現(xiàn)減少、減輕不良反應(yīng)第五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗菌藥物設(shè)計(jì)的一般原則第六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、隨機(jī)化、盲法對照開放平行交叉雙盲單盲隨機(jī)化單中心多中心第七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一對照藥的選擇陽性對照藥選擇已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物第八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一盲法試驗(yàn)（BlindTrialTechnique）單盲法試驗(yàn)

SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗(yàn)

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬法試驗(yàn)

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 第九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥試驗(yàn)藥1B藥對照藥

2A藥安慰劑3B藥安慰劑4服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑2＋3)第十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一病例入選標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷符合感染定義的患者具有明顯的感染癥狀、體征和化驗(yàn)檢查異常確認(rèn)有急性感染的患者于試驗(yàn)前48小時(shí)內(nèi)未接受有效抗生素治療者需細(xì)菌學(xué)診斷證實(shí)，細(xì)菌陽性率達(dá)80%第十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一病例排除標(biāo)準(zhǔn)過敏體質(zhì)或?qū)ν愃幬镞^敏者；青霉素皮試陰性致病菌對試驗(yàn)藥及對照藥耐藥其他：如喹諾酮類第十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一病種及菌種病種呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、腹腔感染等菌種：對試驗(yàn)藥、對照藥敏感的革蘭陰性菌及陽性菌.第十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一臨床研究病例數(shù)2002年12月SFDA發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。最小病例數(shù)要求：

I期臨床試驗(yàn)：20至30例。

II期臨床試驗(yàn)：100例。需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)100對（即試驗(yàn)藥與對照藥各100例）。

III期臨床試驗(yàn)：300例?？稍囼?yàn)組與對照組各100例（100對），另200例試驗(yàn)藥進(jìn)行開放試驗(yàn)。

IV期臨床試驗(yàn)：2000例，開放試驗(yàn)。第十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一觀察指標(biāo)常規(guī)檢查其他檢查細(xì)菌學(xué)檢查：臨床分離致病菌藥敏試驗(yàn)。全部菌株需保留至試驗(yàn)結(jié)束進(jìn)行復(fù)核鑒定，并做MIC測定。第十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一療效評價(jià)指標(biāo)臨床療效治愈率有效率細(xì)菌學(xué)療效各種致病菌感染的有效率細(xì)菌清除率第十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一細(xì)菌學(xué)療效按病原菌清除、部分清除、未消除、替換和再感染五級評定。細(xì)菌學(xué)療效分析應(yīng)包括各種致病菌感染的有效率細(xì)菌清除率紙片敏感試驗(yàn)結(jié)果MIC測定第十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問題（1）目的不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)無統(tǒng)計(jì)人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法第十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問題（2）對照藥選擇不當(dāng)非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標(biāo)不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不全研究流程不合理CRF設(shè)計(jì)不合理第十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗生素

藥代動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)毒理學(xué)細(xì)菌

抗菌活性耐藥機(jī)制感染（人體）抗菌藥物設(shè)計(jì)基礎(chǔ)理論第二十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗菌藥物藥效學(xué)1.細(xì)菌敏感性（MIC/MBC）2.抗菌譜（抗菌機(jī)制）3.抗菌特征（殺菌/抑菌）4.抗生素后效應(yīng)（PAE）第二十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一MIC/MBCMIC：體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能抑制細(xì)菌生長的最低抗生素濃度。MBC：體外培養(yǎng)基中孵育18-24小時(shí)后，能殺滅99.9%細(xì)菌的最低抗生素濃度。靜態(tài)反映了病原菌對抗菌藥物某一點(diǎn)的體外敏感性，不能反映體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化。第二十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一MIC/MBC:缺點(diǎn)體外實(shí)驗(yàn)影響因素多培養(yǎng)基種類

pH

接種菌量菌種#

MIC不能代表抗生素在感染部位實(shí)際能發(fā)揮作用的情況.第二十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一殺菌曲線Time(h)Opticaldensityantibiotic殺菌劑與抑菌劑第二十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一PAE（postantibioticeffect）

抗生素后效應(yīng)細(xì)菌短暫接觸抗生素后，去除抗生素細(xì)菌仍然受抑制的現(xiàn)象第二十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一PAE現(xiàn)象銅綠假單胞菌金黃色葡萄球菌第二十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一PAE現(xiàn)象決定于：

細(xì)菌種類抗生素種類藥物濃度細(xì)菌暴露時(shí)間第二十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一PAE革蘭陽性菌大部分抗生素均有1-2小時(shí)革蘭陰性菌氨基糖苷類、喹諾酮類常有≥2小時(shí)第二十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一藥代動(dòng)力學(xué)血峰濃度Cmax(mg/L)達(dá)峰時(shí)間Tpeak(h)藥時(shí)曲線下面積AUC清除率CL(ml/min)腎清除率CLr(ml/min)消除半衰期T1/2β(h)表觀分布容積Vd(L)反映了藥物體內(nèi)過程的量-時(shí)關(guān)系制定、調(diào)整給藥劑量、給藥間隔時(shí)間具有重要意義第二十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗菌藥物給藥劑量的確定應(yīng)根據(jù)體外抗菌活性（MIC）藥代動(dòng)力學(xué)研究毒理學(xué)研究耐受性試驗(yàn)結(jié)果第三十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一耐受性試驗(yàn)單劑量耐受性試驗(yàn)從初始最小劑量到最大劑量之間分成若干組（初試劑量采用改良的Blackwell方法計(jì)算），每組6-8人，從最小劑量開始服藥，逐漸遞增以觀察健康人體對新藥的耐受程度和耐受劑量。連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)受試者8-12人，服用單一劑量（單次藥代的中劑量，推薦臨床劑量），7-10天，觀察耐受程度、體內(nèi)過程、多次給藥的穩(wěn)態(tài)濃度、有無蓄積。第三十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗菌藥物給藥間隔確定應(yīng)根據(jù)：藥物半衰期藥物濃度超過MIC或MBC的時(shí)間加上PAE的持續(xù)時(shí)間耐受性試驗(yàn)?zāi)康模貉娱L給藥間隔、減少藥物劑量既不影響療效，降低不良反應(yīng)第三十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一藥代動(dòng)力學(xué)vs

藥效學(xué)抗菌藥物的療效與其抗菌活性（PD）和體內(nèi)過程（PK）有關(guān)PK/PD參數(shù)更準(zhǔn)確的反映藥物在體內(nèi)抗菌作用的時(shí)間過程據(jù)此原理的給藥方案可達(dá)到更高的療效和清除病原菌的作用，可能防止細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生第三十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一PK/PD重要參數(shù)

T>MIC：抗生素的血藥濃度超過致病菌的MIC的時(shí)間Cmax/MIC：血藥濃度峰值與MIC比值A(chǔ)UC/MIC：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積第三十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗生素PK/PD參數(shù)T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICT>MIC第三十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一不同藥物不同濃度殺菌曲線Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin第三十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一根據(jù)抗菌藥物的殺菌活性分為2類濃度依賴性抗菌作用時(shí)間依賴性抗菌作用第三十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗生素的抗菌活性在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度增加而增加

臨床用藥目的：Cmax/MIC>10

這類藥物有：氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑、阿奇霉素、四環(huán)素、鏈陽霉素、萬古霉素。濃度依賴性抗菌作用第三十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一濃度依賴性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffectiverates第三十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一時(shí)間依賴性抗菌作用抗生素的抗菌作用與藥物濃度關(guān)系不密切，而與抗生素濃度維持在細(xì)菌MIC之上有關(guān)。臨床用藥目的：維持藥物濃度在細(xì)菌MIC之上一定時(shí)間（T>MIC）。一般為40%給藥間歇以上。這類藥物：?-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克拉霉素、可林霉素、惡唑烷酮第四十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一T>MIC(%)Bacterialeradicationday4-6oftherapy(%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH.influenzae

時(shí)間依賴性抗生素（T>MIC）第四十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗菌藥物給藥間隔確定?-內(nèi)酰胺類半衰期超過2小時(shí)，能提供高于敏感菌的MIC的濃度12-24小時(shí)（如頭孢替坦、頭孢曲松）1-2小時(shí)之間，每日給藥2-3次才能使大部分劑量間隔內(nèi)有抑菌濃度（如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他定）半衰期短的持續(xù)靜脈滴注療效可能優(yōu)于間歇多次給藥萬古霉素6小時(shí)，15mg/kg劑量能使T>MIC達(dá)12-24小時(shí)第四十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一抗生素藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)分類抗生素類別PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴性（短PAE）T>MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時(shí)間依賴性（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素、惡唑烷酮類濃度依賴性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B%T>MIC=ln[Dose/(Vd×MIC)]×T1/2/ln2×100/DI第四十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一?-內(nèi)酰胺類藥效學(xué)特點(diǎn)多數(shù)為濃度非依賴性抗生素。對革蘭陽性菌有1-3小時(shí)

PAE，對革蘭陰性菌沒有PAE（除碳青霉烯類有最長2小時(shí)的PAE外）。應(yīng)使血藥濃度超過MIC的時(shí)間（T>MIC）至少為2次給藥間期的40-50%。對常見細(xì)菌感染T>MIC期望值一般為碳青霉烯類20-25％，青霉素類20-35％，頭孢菌素類35-55％。第四十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一?-內(nèi)酰胺類藥效學(xué)特點(diǎn)當(dāng)藥物濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快恢復(fù)生長。半衰期普遍較短，宜一日多次給藥，以使T>MIC盡可能長。持續(xù)靜脈滴注療效可能優(yōu)于間歇多次給藥，同時(shí)藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)更優(yōu).不良反應(yīng)不一定與恒定血清或組織濃度有關(guān).第四十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一個(gè)別細(xì)菌耐藥xx耐藥菌為主抗生素暴露

xxxxxxxxxx抗生素對耐藥菌的選擇第四十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一氨基糖苷類水溶性好腸道吸收差抑制細(xì)菌蛋白合成抗菌血清蛋白結(jié)合率低大多經(jīng)腎排泄，劑量調(diào)整耳腎毒性第四十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一氨基糖苷類藥效學(xué)屬濃度依賴性抗生素，其殺菌活力和臨床療效與Cmax/MIC，AUC/MIC相關(guān)具明確PAE半衰期多2-3小時(shí)減少給藥次數(shù)加大每次劑量有利于提高血峰濃度，從而增加療效第四十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一氨基糖苷類藥效學(xué)關(guān)于毒性反應(yīng)：腎小管上皮細(xì)胞與內(nèi)耳對氨基糖苷類的攝取在較低藥物濃度時(shí)便可達(dá)到飽和，因此，較高血藥濃度不一定導(dǎo)致副反應(yīng)增加。腎毒性與藥物在腎組織中的積聚量成正比，每日給藥量相同時(shí)，１次給予較大劑量者其腎組織和內(nèi)耳組織內(nèi)藥濃度較分次給藥者為低。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反復(fù)多次給藥可使該攝入過程相關(guān)的酶活性下降，革蘭陰性需氧菌對藥物再攝取減少，即產(chǎn)生所謂適應(yīng)性耐藥。這個(gè)過程可逆。氨基糖苷類適于每日一次給藥第四十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一氟喹諾酮類治療革蘭陰性菌包括銅綠假單胞菌應(yīng)使AUC24/MIC≥100~125對革蘭陽性菌，≥40即可預(yù)防治療中產(chǎn)生選擇耐藥株則需≥100；Cmax/MIC≥8，每日給藥次數(shù)不宜多。第五十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一

喹諾酮類研究中發(fā)現(xiàn)血藥濃度在一定范圍內(nèi)是容易選擇出耐藥突變株。細(xì)菌多次突變后其耐藥性可逐步累積而成為高耐藥株。防突變濃度(mutantselectionconcentrateion）MPC：防止耐藥突變株被選擇性富集的最低藥物濃度。接種菌量為1010CFU/ml的平板上進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，不出現(xiàn)菌落的濃度突變選擇窗（mutantselectionwindow)MSW：MPC與MIC之間的濃度范圍。第五十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一MSW示意圖T(h)Con.MPCMICMSW第五十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一喹諾酮類濃度在MPC與MIC之間，耐藥菌株才被選擇性富集。低于MIC，對整個(gè)菌群都無抑制作用，耐藥菌株不會(huì)選擇性富集。高于MPC，細(xì)菌必須同時(shí)產(chǎn)生2種以上的耐藥突變才能生長，不會(huì)富集。選擇高于MIC的劑量時(shí)，藥物濃度可能落在MSW中，導(dǎo)致耐藥突變株選擇性富集。第五十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一喹諾酮類縮小MSW，縮短藥物濃度在MSW中的時(shí)間減少M(fèi)PC和MIC之間的差距。注意不良反應(yīng)觀察：肝損害、過敏反應(yīng)、心臟毒性、光毒性、神經(jīng)毒性等。既達(dá)到良好的臨床療效，又避免耐藥株的產(chǎn)生。第五十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一新大環(huán)內(nèi)酯類特性對胃酸更穩(wěn)定，生物利用度高：羅紅霉素、克拉霉素半衰期長：阿奇霉素、地紅霉素、羅紅霉素組織濃度高：阿奇霉素前列腺濃度為血清濃度10倍。PAE長，約4小時(shí)。不良反應(yīng)少。第五十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD特征AUC0-24/MICT>MICCmax/MIC時(shí)間依賴性抗生素臨床用藥目的：取得較長T>MIC時(shí)間（給藥間歇40%左右），但阿奇霉素的用藥指標(biāo)為AUC/MIC比值（30以上）第五十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期一用藥后時(shí)間(H)

肺泡巨噬細(xì)胞/血漿克拉霉素阿奇霉素454312928465152371210411280724126514386大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為組織趨