喜格邁心絞痛治療全新選擇全

喜格邁心絞痛治療全新選擇全第1頁/共59頁2穩(wěn)定性心絞痛治療的主要目的Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.ACC/AHA指南ESC/中國指南首要目的是預(yù)防心肌梗死和死亡（延長壽命）其次減少心絞痛的癥狀和缺血的發(fā)生，改善生活質(zhì)量

預(yù)防心肌梗死和死亡，改善預(yù)后減少或消除癥狀Circulation.2007;116:2762EurHeartJ,2006;27:1341短期目的減輕癥狀減少心絞痛發(fā)作長期目的改善預(yù)后預(yù)防心肌梗死和死亡第2頁/共59頁3抗心絞痛藥物的臨床使用改善預(yù)后減輕癥狀預(yù)防心肌梗死和死亡勞力性心絞痛靜息心絞痛硝酸酯類○○Ca拮抗劑○○β-阻滯劑○○阿司匹林○他汀類○ACEI,ARB○3從臨床上，缺乏一種藥物能適用所有類型心絞痛，并能兼顧緩解癥狀和改善預(yù)后第3頁/共59頁4全新的心絞痛治療藥物

--喜格邁?

(尼可地爾片)首個上市的鉀離子通道開放劑，作用機(jī)制獨特既能有效控制心絞痛癥狀，又能改善預(yù)后第4頁/共59頁5主要內(nèi)容喜格邁獨特的作用機(jī)制喜格邁的臨床療效喜格邁的心臟保護(hù)喜格邁的安全性第5頁/共59頁2023/3/236喜格邁的獨特作用機(jī)制第6頁/共59頁77AmJCardiol.1989;63:18-24喜格邁?具有獨特雙重作用機(jī)制第7頁/共59頁8血管平滑肌

類硝酸酯作用NO尼可地爾Ca2+Ca2+敏感性↓

KATP通道開放作用K+超極化cGMP產(chǎn)生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒張尼可地爾的抗心絞痛雙重作用機(jī)制8激活Ca2+泵，鈣離子外流降低收縮蛋白對Ca2+的敏感性Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流↓第8頁/共59頁99松弛曲線右移尼可地爾具有獨特的雙重作用機(jī)制同時具有類硝酸酯和KATP通道開放的雙重作用△亞甲藍(lán),c-GMP形成抑制劑GBC格列本脲,KATP阻滯劑空白對照第9頁/共59頁10

尼可地爾對冠狀血管作用部位10關(guān)口展代等.脈管學(xué),1988;28:811

第10頁/共59頁11血管平滑肌

類硝酸酯作用NO尼可地爾Ca2+Ca2+敏感性↓

KATP通道開放作用K+超極化cGMP產(chǎn)生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒張尼可地爾的抗心絞痛雙重作用機(jī)制11激活Ca2+泵，鈣離子外流降低收縮蛋白對Ca2+的敏感性Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流↓微小血管缺乏生成NO的特異性代謝酶第11頁/共59頁12

尼可地爾對冠脈直徑和血流的作用NakaeIetalCardiovascDrugsTher,1994;8:137*******************P<0.01P<0.01CoD（冠脈直徑）CBF（冠脈血流）3.50mm3.64mm20.7mL/min63.6mL/min尼可地爾（0.2mg/kg）(n=5)尼可地爾＋格列本脲

(n=5)尼可地爾（0.2mg/kg）(n=5)尼可地爾

+格列本脲

(n=5)*p<0.05**p<0.0102.04.06.08.0(%)02.04.06.08.0(%)010020030001251020(min)(%)010020030001251020(min)(%)12第12頁/共59頁13類硝酸酯作用（擴(kuò)張大冠脈）KATP通道作用（擴(kuò)張微小血管）尼可地爾對冠脈的作用第13頁/共59頁14對照組

(n=5)-40040min4days閉塞再灌注對照組05101520253035

預(yù)適應(yīng)處理梗死面積

(占風(fēng)險面積的比例）%

p<0.001MurryCE.Circulation,1986;74:1124-1136預(yù)適應(yīng)處理

(n=7)缺血預(yù)適應(yīng)減少缺血對心肌的損傷第14頁/共59頁15尼可地爾顯著減少缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡5-HD:5-羥葵酸鹽，特異性線粒體敏感性鉀通道阻斷劑HMR1098：細(xì)胞膜ATP敏感鉀通道阻滯劑SatoT,etal.:J.Am.Coll.Cardiol.,2000;35:514-518對照組尼可地爾組尼可地爾+5-HD組尼可地爾+HMR1098組*：p<0.05vs對照組線粒體KATP通道開放對減少細(xì)胞死亡起關(guān)鍵作用第15頁/共59頁16尼可地爾的藥物預(yù)適應(yīng)作用MatsubaraTetal.J.Am.Coll.Cardiol.2000;35:345第16頁/共59頁17MatsubaraTetal.J.Am.Coll.Cardiol.2000;35:345尼可地爾模擬缺血預(yù)適應(yīng)，保護(hù)心臟第17頁/共59頁18尼可地爾作用機(jī)制小結(jié)尼可地爾是具有獨特雙重作用機(jī)制的KATP通道開放劑類硝酸酯作用：擴(kuò)張大冠脈和容量血管，增加冠脈血流，減少心臟負(fù)荷KATP通道開放作用：擴(kuò)張微小血管，增加冠脈和缺血區(qū)血流缺血預(yù)適應(yīng)可以減少缺血對心肌的損傷，線粒體KATP通道開放起關(guān)鍵作用尼可地爾可以開放線粒體KATP通道，模擬缺血預(yù)適應(yīng)，保護(hù)心肌第18頁/共59頁2023/3/2319喜格邁的有效性第19頁/共59頁2020喜格邁的有效性適合各種類型心絞痛，總有效率達(dá)71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%總有效率71.8%勞力型心絞痛75.9%臥位心絞痛67.3%心肌梗死后心絞痛72.6%變異型心絞痛71.8%不穩(wěn)定型心絞痛73.5%混合性心絞痛PharmaMedica2003;Vol21,163-168第20頁/共59頁2121研究對象:中國臨床試驗232

例穩(wěn)定性心絞痛患者研究設(shè)計：

隨機(jī)，雙盲，多中心，陽性對照洗脫2周，藥物治療2周方法:尼可地爾

5mg,tid單硝酸異山梨醇酯(ISMN)20mg,bid

尼可地爾顯著減少心絞痛發(fā)作，且效果優(yōu)于單硝酸異山梨醇酯與硝酸酯類藥物相比CircJ2007;71:826-833第21頁/共59頁22尼可地爾有效減少短暫性心肌缺血發(fā)作PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51第22頁/共59頁23尼可地爾有效減少室性和室上性心動過速PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51第23頁/共59頁24尼可地爾與其它藥物的合用效果中野為夫等:Ther.Res.,1993;14:4073研究1：21例經(jīng)ISDN（40-120mg）和CCB地爾硫卓（90-120mg）治療無效的穩(wěn)定性心絞痛患者，加用尼可地爾(5mgtid)研究2：11例經(jīng)ISDN(40-120mg)和CCB地爾硫卓(90-120mg)治療無效的穩(wěn)定性心絞痛患者，分為兩步：1)將ISDN劑量加倍，2-4周；2)將ISDN劑量恢復(fù)至初始劑量，加用尼可地爾(5mgtid)，2-4周0510心絞痛發(fā)作次數(shù)/周NTG消耗量/周加用前加用后P<0.01P<0.01均值±SE加用前加用后05P<0.005P<0.05P<0.005P<0.05P<0.05P<0.05均值±SE10心絞痛發(fā)作次數(shù)/周NTG消耗量/周加用前ISDN劑量加倍加用尼可地爾第24頁/共59頁2023/3/2325喜格邁的心臟保護(hù)作用第25頁/共59頁26現(xiàn)有抗心絞痛藥物對心血管事件的影響

β-受體阻滯劑鈣拮抗劑鈣拮抗劑硝酸酯類硝酸酯類試驗名稱BATHACTIONPREVENTGISSI-3ISIS-4研究對象急性心肌梗死患者3,837例冠心病患者2,466例冠心病患者825例急性心肌梗死患者18,895例急性心肌梗死患者58,050例研究藥物普萘洛爾，180-240mg/d硝苯地平控釋片，30mg/d氨氯地平10mg/d硝酸甘油貼劑10mg/d單硝酸酯類60mg/d對照組安慰劑安慰劑安慰劑安慰劑安慰劑研究周期25個月25個月3年6周5周研究結(jié)果顯著降低全因死亡率全因死亡率和心血管事件無減少全因死亡率和心血管事件無減少全因死亡率和心血管事件無減少不能降低全因死亡率P值P<0.005P=0.86P=0.57P=0.27P=NS參考文獻(xiàn)JAMA1983Lancet,2004Circulation2000Lancet1994Lancet1995第26頁/共59頁2727研究目的：研究尼可地爾與現(xiàn)有治療合用對勞力型心絞痛患者長期預(yù)后的影響試驗設(shè)計：雙盲、隨機(jī)、尼可地爾與安慰劑對照研究對象：高危穩(wěn)定性勞力型心絞痛患者5,126例研究方法：尼可地爾(20-40mg/d)或安慰劑，所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗心絞痛治療，治療1-3年（平均隨訪1.6年）研究終點：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛導(dǎo)致的意外住院尼可地爾對心血管事件的影響(IONA)Lancet2002;359:1269-75第27頁/共59頁28尼可地爾（n=2,565）安慰劑（n=2,561）男性1,962（76%）1,948（76%）年齡（歲）67±867±9糖尿病197（8%）232（9%）高血壓1,197（47%）1,178（46%）既往

MI1,696（66%）1,682（66%）既往CABG572（22%）590（23%）既往PTCA360（14%）392（15%）心絞痛的CCS分類

I671（26%）692（27%）II1,605（63%）1,583（62%）III272（11%）275（11%）IV15（1%）9（＜1%）IONA基線特征,組間無差異IONA研究組.Lancet,2002;359:1269第28頁/共59頁29尼可地爾(n=2565)安慰劑(n=2561)硝酸酯2,219（87%）2,234（87%）阿司匹林

/抗血小板2,278（89%）2,236（87%）他汀類1,449（56%）1,486（58%）β-受體阻滯劑1,453（57%）1,422（56%）鈣離子拮抗劑1,411（55%）1,397（55%）ACEI739（29%）759（30%）利尿劑788（31%）760（30%）ARB69（3%）75（3%）抗凝劑107（4%）120（5%）IONA基線合并用藥情況—組間無顯著差異

IONA研究組.Lancet,2002;359:1269第29頁/共59頁303012301.000.950.900.850.800.75年

主要終點事件--無事件患者的比例標(biāo)準(zhǔn)治療+尼可地爾標(biāo)準(zhǔn)治療+安慰劑IONA研究組.Lancet2002;359:1269p=0.014主要終點：CHD死亡、非致死性MI、或因心源性胸痛的非計劃入院尼可地爾有效減少心血管事件，改善預(yù)后第30頁/共59頁31主要終點包括：冠心病死亡,非致死性心梗,不穩(wěn)定性心絞痛尼可地爾顯著減少急性冠脈綜合征發(fā)生風(fēng)險

隨訪時間（年）100%90%80%70

%風(fēng)險下降21%，P=0.028無事件比例0.51.01.52.02.53.0標(biāo)準(zhǔn)治療+尼可地爾標(biāo)準(zhǔn)治療+安慰劑急性冠脈綜合征—無事件比例第31頁/共59頁32所有心血管事件—無事件比例尼可地爾顯著減少所有心血管事件發(fā)生風(fēng)險所有心血管事件：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中，因短暫性缺血發(fā)作住院，因心源性胸痛計劃外住院IONA研究組.Lancet2002;359:1269風(fēng)險下降14%P=0.027100%90%80%70

%60

%

無事件比例隨訪年數(shù)0.51.01.52.02.53.0標(biāo)準(zhǔn)治療+尼可地爾標(biāo)準(zhǔn)治療+安慰劑第32頁/共59頁33第一個在心絞痛患者中進(jìn)行的大型臨床試驗首次令人信服地證實ATP敏感的鉀離子通道開放藥物尼可地爾具有心臟保護(hù)作用臨床啟示尼可地爾不僅用于穩(wěn)定性心絞痛的癥狀控制,還應(yīng)考慮將它用作改善預(yù)后的藥物IONA研究小結(jié)IONA研究組.Lancet2002;359:1269第33頁/共59頁34日本冠心病(JCAD)研究研究目的.

JCAD研究是一項多中心(217中心),

協(xié)作性，前瞻性，觀察性，在大樣本量冠心病患者中進(jìn)行的臨床試驗。調(diào)查日本的冠心病危險因素，藥物治療現(xiàn)狀以及治療結(jié)果的比較研究對象和方法

JCAD研究連續(xù)入組缺血性心臟病病人，要求冠脈造影檢查時至少一支主冠脈75%以上狹窄。喜格邁組2,558名，對照組2,558名研究劑量:

喜格邁?5mgtid隨訪時間：平均隨訪時間為2.7年JCAD-Nicorandilstudy，CirculationJ.2010;74:503-509第34頁/共59頁35疾病類型及比例JCAD-Nicorandilstudy，CirculationJ.2010;74:503-509第35頁/共59頁36基線特征年齡男性高血壓高血脂糖耐量受損BMI

>25kg/m2吸煙家族史心衰左主冠脈狹窄冠脈狹窄數(shù)量他汀類β受體阻滯劑ACEIARB磺脲類藥物0.83620.82110.20660.06090.90960.01330.70720.01990.36590.14720.76060.93030.07400.00120.55300.8901對照組（n=2558）尼可地爾（n=2558）p值變量67.0（27-93）74.9%53.4%50.4%41.4%34.2%37.1%13.6%10.3%3.5%1.87±0.8135.8%19.9%33.3%14.3%10.2%67.0（30-94）75.2%55.1%53.0%41.5%31.0%37.6%15.9%11.1%4.3%1.86±0.8235.7%22.0%29.2%14.9%10.3%第36頁/共59頁37喜格邁顯著減少全因死亡107.5患者百分比（%）00.51.522.53隨訪年數(shù)0152.5對照組（n=2,558）喜格邁?（n=2,558）35%全因死亡--累積發(fā)生率p=0.0007JCAD-Nicorandilstudy，CirculationJ.2010;74:503-509主要終點第37頁/共59頁38喜格邁?顯著減少急性致死性心肌梗死的發(fā)生JCAD-Nicorandilstudy，CirculationJ.2010;74:503-509發(fā)生急性致死性心肌梗塞的例數(shù)對照組喜格邁P<0.01次要終點第38頁/共59頁39喜格邁顯著減少充血性心力衰竭107.5患者比例（%）00.51.522.53隨訪年數(shù)0152.533%對照組（n=2558）喜格邁?（n=2558）P=0.0134充血性心力衰竭—累積發(fā)生率JCAD-Nicorandilstudy，CirculationJ.2010;74:503-509第39頁/共59頁40JCAD研究小結(jié)第40頁/共59頁41尼可地爾對PTCA術(shù)中缺血程度的影響試驗對象對于伴有1支左前降支病變，擇期接受PTCA手術(shù)的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者30例試驗方法在擇期接受PTCA手術(shù)的1周前，將患者隨機(jī)分為尼可地爾治療組和安慰劑組，其中尼可地爾組患者接受尼可地爾（5mg,tid)治療，口服給藥1周觀察120秒球囊擴(kuò)張所誘導(dǎo)的ST段上升總和與球囊擴(kuò)張結(jié)束1分鐘后的QT離散度KatoTetal.Am.HeartJ2001:141:940-3第41頁/共59頁42尼可地爾可減輕PTCA中的缺血影響KatoTetal.Am.HeartJ2001:141:940-3尼可地爾組對照組總ST段抬高P<0.05MV尼可地爾組對照組QT離散度P<0.001第42頁/共59頁43喜格邁?心臟保護(hù)作用小結(jié)現(xiàn)有能改善癥狀的抗心絞痛藥物，除β阻滯劑外，均不能改善冠心病患者的預(yù)后IONA研究首次證實鉀離子通道開放劑尼可地爾（喜格邁）可以有效減少心血管事件，改善預(yù)后JCAD研究在亞洲人群中證實尼可地爾(喜格邁)同樣可以顯著減少全因死亡、致死性心梗和心衰的發(fā)生在PTCA患者中使用喜格邁可以減少球囊擴(kuò)張所造成的缺血影響臨床試驗證實了喜格邁可以顯著減少心血管風(fēng)險，改善長期預(yù)后第43頁/共59頁2023/3/2344喜格邁臨床應(yīng)用的安全性第44頁/共59頁4545總體不良反應(yīng)發(fā)生率低，頭痛僅為3.6%45病例數(shù)（%）患者例數(shù)14,323所有不良反應(yīng)661(4.6%)頭痛515(3.6%)惡心嘔吐63(0.4%)眩暈21(0.2%)發(fā)熱20(0.1%)倦怠感17(0.1%)喜格邁說明書第45頁/共59頁4646頭痛主要以輕中度為主（95%）PharmaMedica,2003;21:163第46頁/共59頁47喜格邁具有良好的安全性9.AmJ.Cardiol,1991,68:1263-127310.喜格邁說明書第47頁/共59頁48喜格邁具有良好的安全性Clin&Research1983;60(2):271~281JournalofClinicalandBasicCardiology.2001;4(2):149-152第48頁/共59頁494920名心衰患者，隨機(jī)雙盲，持續(xù)給藥喜格邁?無耐藥,24小時持續(xù)有效

AmHeartJ.1994;127(4Pt1):866-873PCWP:肺毛細(xì)血管楔壓第49頁/共59頁50尼可地爾與硝酸甘油無交叉耐藥ClinPharmacolTher1994;56(6)672-679在12名健康志愿者中，比較了口服尼可地爾和硝酸甘油貼片對靜脈注射硝酸甘油的耐藥性觀察注射同等劑量的硝酸甘油對收縮壓/血管舒張作用的影響第50頁/共59頁51喜格邁的安全性小結(jié)總體不良反應(yīng)發(fā)生率低，僅為4.6%頭痛發(fā)生率低（3.6%），以輕中度為主對血壓、心率無影響無耐藥性，24小時持續(xù)有效，且與硝酸酯無交叉耐藥第51頁/共59頁52減輕癥狀、改善缺血的藥物使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作(IB)。β受體阻滯劑(IA)鈣拮抗劑(IA)長效硝酸酯類(IC)使用硝酸酯類應(yīng)注意避免耐藥性產(chǎn)生(IIC)尼可地爾(IC)指南對尼可地爾的推薦2006年ESC/2007年中國穩(wěn)定性心絞痛診療指南EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381中華心血管病雜志2007,35(3):193-206第52頁/共59頁53指南推薦尼可地爾用于心絞痛癥狀控制2006年ESC/2007年中國穩(wěn)定性心絞痛診療指南X綜合征藥物治療：改善癥狀藥物推薦可應(yīng)用其它抗心絞痛藥物包括尼可地爾和代謝制劑(IIa,C)冠脈痙攣某些難治性冠脈痙攣導(dǎo)致的心絞痛患者，尼可地爾有效EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381中華心血管病雜志2007,35(3):193-206第