第十節(jié)藥物潛優(yōu)化演示文稿

第十節(jié)藥物潛優(yōu)化演示文稿當(dāng)前1頁，總共67頁。優(yōu)選第十節(jié)藥物潛優(yōu)化當(dāng)前2頁，總共67頁。潛優(yōu)化藥物的類型

載體前藥(Carrier-linkedProdrug)和生物前體(Bioprecursor)

載體前體藥物:活性化合物與載體(通常是親脂性的起運(yùn)輸作用的結(jié)構(gòu)部分)暫時(shí)性結(jié)合,在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候通過酶的作用去除載體,如酯的水解,釋放出活性化合物生物前體:在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥,不是活性化合物與載體暫時(shí)性結(jié)合,而是分子結(jié)構(gòu)本身改變,稱生物前體前藥.生物前體前藥不能通過簡單的基團(tuán)解離而得到.當(dāng)前3頁，總共67頁。載體前體藥物分類Bipartate:生物活性物質(zhì)和載體直接相連Tripartate:載體通過link與藥物相連Mutualprodrug:兩個(gè)藥物(通常有協(xié)同作用)相互連接,可互為載體.當(dāng)前4頁，總共67頁。優(yōu)良的載體前體藥物一般符合下列標(biāo)準(zhǔn):1.藥物與載體通常以共價(jià)鍵結(jié)合2.原則上前體藥物活性較弱或沒有活性3.藥物與載體的結(jié)合鍵在體內(nèi)一定能被打開4.載體要無毒5.為保證藥物有效濃度,母體藥物的釋放要快當(dāng)前5頁，總共67頁。載體前藥的官能團(tuán)連接醇、酸和相關(guān)基團(tuán)酯作為前體藥物的優(yōu)勢：普遍性，易制備，易調(diào)節(jié)親脂性/親水性，利用電性和立體效應(yīng)調(diào)節(jié)穩(wěn)定性胺磺酰胺羰基化合物當(dāng)前6頁，總共67頁。醇做成酯的前藥當(dāng)前7頁，總共67頁。有的酯不一定是體內(nèi)酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前藥琥珀酸酯可用來加快酯的水解酯的活性太高，可以增加立體障礙或者延長脂肪酸的碳鏈來降低水解速率酸性介質(zhì)中給藥，醇可制成縮醛或縮酮的形式當(dāng)前8頁，總共67頁。中性介質(zhì)時(shí)比非離子化酯穩(wěn)定抗風(fēng)濕藥物當(dāng)前9頁，總共67頁。胺制成載體藥物酰胺由于較難水解，較少用于前藥制備活化的酰胺，通常為堿性較弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前藥設(shè)計(jì)氨基甲酸酯通常比較穩(wěn)定，但氨基甲酸苯酯（RNHCO2Ph）可被血漿中的酶快速解離，可用于前藥當(dāng)前10頁，總共67頁。J.Med.Chem.2002,45,744-747AminoAcidProdrugs:LysineandAlanine當(dāng)前11頁，總共67頁。抗驚厥藥物Progabide通過還原體系的載體前藥當(dāng)前12頁，總共67頁?；酋０肤驶驂A，肟，縮醛，縮酮，烯醇酯，惡唑啉（oxazolidine），噻唑啉（thiazolidine）當(dāng)前13頁，總共67頁。Bipartate載體前藥舉例增加水溶性當(dāng)前14頁，總共67頁。依托泊甙BMY－40481Tween80，聚乙二醇，乙醇當(dāng)前15頁，總共67頁。提高吸收與分布的前藥用于皮炎，瘙癢當(dāng)前16頁，總共67頁?？骨喙庋鬯幬铮子诖┩附悄ぎ?dāng)前17頁，總共67頁。作用于特定位點(diǎn)的前藥藥物如果提高親酯性，會(huì)提高對所有組織的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腸道滅菌藥物，只能直腸給藥口服當(dāng)前18頁，總共67頁。Dibenzoyl-ADTN:多巴胺激動(dòng)劑可到達(dá)中樞神經(jīng)當(dāng)前19頁，總共67頁?？贵@厥藥物1300易于穿透血腦屏障當(dāng)前20頁，總共67頁。前列腺癌:癌細(xì)胞中含有豐富的磷酸酯酶和酰胺酶前藥活化酶在正常組織中要低濃度或者缺失前藥活化酶在腫瘤細(xì)胞中要有足夠的表達(dá)和催化活性前藥是腫瘤中酶的良好底物,但不能被腫瘤細(xì)胞以外的體內(nèi)酶活化前藥要能穿過腫瘤細(xì)胞膜前藥和原藥的毒性區(qū)別要大活化藥物要能高度擴(kuò)散或者被腫瘤鄰近細(xì)胞主動(dòng)吸收,并殺死鄰近未表達(dá)該酶的腫瘤細(xì)胞活性藥物合適的半衰期:能殺死鄰近腫瘤細(xì)胞,而不泄露至腫瘤細(xì)胞以外從而引起其他損害當(dāng)前21頁，總共67頁。寄生結(jié)腸處的細(xì)菌將糖甙水解，釋放原藥當(dāng)前22頁，總共67頁。增加穩(wěn)定性Propranolol首過效應(yīng)嚴(yán)重,口服生物利用度低血藥濃度提高8倍當(dāng)前23頁，總共67頁。治療鴉片成癮,本身無成癮性生物利用度提高45倍,28倍當(dāng)前24頁，總共67頁。延長作用時(shí)間,降低釋放速率減少用藥的劑量和頻率消除夜間用藥增加了病人的耐受性減少了快速釋放藥物濃度波動(dòng)的不利影響低劑量,慢釋放,減少了毒性減少了胃腸道的副作用通常用長鏈脂肪酸酯來緩釋,水解慢,可肌注當(dāng)前25頁，總共67頁。達(dá)峰時(shí)間2~6小時(shí)芝麻油肌注,藥效持續(xù)1月半衰期6~8小時(shí)作用1月當(dāng)前26頁，總共67頁。抗炎藥物Tolmetinsodium達(dá)峰時(shí)間1小時(shí)9小時(shí)當(dāng)前27頁，總共67頁。降低毒、副作用抗青光眼,降低視覺的副作用當(dāng)前28頁，總共67頁。增加病人的耐受性抗菌素Clindamycin減少注射疼痛減少乙酸酯口服的苦味兒童用藥當(dāng)前29頁，總共67頁。Sulfisoxazolebittertasteless當(dāng)前30頁，總共67頁。制劑問題下泌尿道感染的預(yù)防用藥，適用于泌尿道術(shù)后及膀胱鏡檢查后留置導(dǎo)尿管者；在偏酸性條件下（尿液PH約6.5),水解為甲醛和馬尿酸，甲醛有殺菌作用水解為醋酸,抗真菌當(dāng)前31頁，總共67頁。大分子藥物載體系統(tǒng)一般戰(zhàn)略

利用合成的聚合物,糖蛋白,脂蛋白,肝素,荷爾蒙,白蛋白,脂質(zhì)體,DNA,右旋糖苷,抗體等大分子,將藥物通過共價(jià)鍵結(jié)合上去,由于大分子理化性質(zhì)的改變而影響藥物的分布和吸收.

優(yōu)點(diǎn):理化參數(shù)可以通過大分子來改變調(diào)節(jié);作用位點(diǎn)靶向性較強(qiáng);毒副作用可以降低缺點(diǎn):口服不一定能很好吸收,有可能產(chǎn)生免疫反應(yīng).合成聚合物

聚合物與藥物的軛合物一般不能通過細(xì)胞膜,但能通過細(xì)胞的胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),一般不能在體內(nèi)降解,需要5~12個(gè)月從體內(nèi)消除.聚合氨基酸其它大分子載體給藥系統(tǒng)當(dāng)前32頁，總共67頁。Samepotency,lesstoxic當(dāng)前33頁，總共67頁。立體障礙sterichinderence無雄激素活性當(dāng)前34頁，總共67頁。活性與睪酮相當(dāng)間隔臂spacerarm當(dāng)前35頁，總共67頁。聚合氨基酸選擇合適的氨基酸做載體,能降解;可以克服耐藥性.二氫葉酸還原酶抑制劑抗腫瘤聚合L-賴氨酸能增加攝取,克服耐藥性,對固體瘤的選擇性增加聚合D-賴氨酸無活性當(dāng)前36頁，總共67頁。炔諾酮,該緩釋可在大鼠中持續(xù)9月以上當(dāng)前37頁，總共67頁。Tripartateprodrug三聯(lián)載體前藥CarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrugspontaneousLinkerDrug當(dāng)前38頁，總共67頁。BioconjugateChem.2001,12,414-420

aPaclitaxelProdrug

當(dāng)前39頁，總共67頁。氨芐西林,口服生物利用度約40%R=alkyl,aryl嚙齒動(dòng)物中很快水解,人體中較穩(wěn)定當(dāng)前40頁，總共67頁。巴氨西林匹氨西林BA98~99%,15min內(nèi)ampicillin進(jìn)入血液當(dāng)前41頁，總共67頁。氧化還原藥物釋放系統(tǒng)---穿過血腦屏障當(dāng)前42頁，總共67頁。當(dāng)前43頁，總共67頁。Mutualprodrug

Amutualprodrugisabipartateortripartateprodruginwhichthecarrierisasynergisticdrugwiththedrugtowhichitislinked.Sultamicillin舒他西林當(dāng)前44頁，總共67頁。生物前體前藥生物前體前藥的活化方式:質(zhì)子活化水解活化消除活化氧化活化*還原活化*核苷活化磷酸化活化當(dāng)前45頁，總共67頁。質(zhì)子活化當(dāng)前46頁，總共67頁。水解活化當(dāng)前47頁，總共67頁。消去活化抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物leflunomide二氫乳清酸脫氫酶當(dāng)前48頁，總共67頁。氧化活化當(dāng)前49頁，總共67頁。當(dāng)前50頁，總共67頁?？鼓[瘤藥物丙卡巴肼當(dāng)前51頁，總共67頁。Carbamazepineanticonvulsantactive當(dāng)前52頁，總共67頁。治癲癇藥巴氯芬(Baclofen)潛藥巴氯芬當(dāng)前53頁，總共67頁。JournalofMedicinalChemistry,2002,Vol.45,No.12DAagonisttreatPD當(dāng)前54頁，總共67頁。還原活化當(dāng)前55頁，總共67頁。水溶性差,易被腺苷脫胺酶脫胺P450治療單純皰疹病毒的腦部感染當(dāng)前56頁，總共67頁。當(dāng)前57頁，總共67頁。抗原蟲藥物如鴿子的毛滴蟲當(dāng)前58頁，總共67頁。lowmembranepermeabilitynocellularactivityJ.Med.Chem.2007,50,856-864typeIIdiabetesandobesity.當(dāng)前59頁，總共67頁。當(dāng)前60頁，總共67頁。當(dāng)前61頁，總共67頁。Tumor-SelectiveNitroimidazolylmethyluracilProdrugDerivatives:InhibitorsoftheAngiogenicEnzymeThymidinePhosphorylaseJ.Med.Chem.2003,46,207-209當(dāng)前62頁，總共67頁。核苷活化次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶當(dāng)前63頁，總共67頁。磷酸化活化SelectivelytakenupbyviralαDNApolymeraseNormalcellularαDNApolymerase當(dāng)前64頁，總共67頁。硫酸化活化毛發(fā)促進(jìn)劑有活性活性更強(qiáng)當(dāng)前65頁，總共67頁。脫羧活化levodopa當(dāng)