zz血漿置換對(duì)MODS的治療作用

血漿置換對(duì)MODS的治療作用南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院麻醉科SICU楊哲綜述陳仲清審校多器官功能阻礙綜合征（MultipleOrganDysfunctionSyndrome,MODS）指機(jī)體遭到嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克或感染后，同時(shí)或序貫出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上系統(tǒng)功能不全【1】或衰竭的臨床綜合征。其死亡率向來高居不下。據(jù)文件報(bào)導(dǎo)：MODS僅2個(gè)器官受累死亡率即達(dá)50％；若累及肺及腎臟，死亡率高達(dá)80％；4個(gè)以上器官受累，死亡率靠近100％。所以，研究MODS的有效治療舉措已成為事不宜遲。近幾年來，愈來愈多的臨床醫(yī)生將注意力集中在血液凈化技術(shù)上來。本文現(xiàn)就其理論依照及應(yīng)用現(xiàn)狀綜述以下：1、MODS的發(fā)病體制MODS的發(fā)病體制特別復(fù)雜，初期有⑴感染學(xué)說：細(xì)菌開釋大批內(nèi)毒素，與脂蛋白聯(lián)合后激活巨噬細(xì)胞，以致大批炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子開釋，惹起機(jī)體過分炎癥反應(yīng)。⑵腸道細(xì)菌移位學(xué)說：腸粘膜對(duì)缺血灌輸不足十分敏感，創(chuàng)傷、休克等均可使腸粘膜受損，通透性高升，腸內(nèi)細(xì)菌生殖失控，細(xì)菌和內(nèi)毒素移位侵入腸系膜淋巴結(jié)與門靜脈循環(huán)，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞傷害。⑶微循環(huán)學(xué)說等。當(dāng)前比較公認(rèn)的是Bone的【2】免疫失衡學(xué)說，即MODS是機(jī)體炎癥與抗炎反響失衡的結(jié)果。當(dāng)機(jī)體遭到嚴(yán)重打擊（如嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷休克）時(shí)，一方面，細(xì)菌、內(nèi)毒素及缺血－再灌輸傷害等激活單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞，合成、分泌大批細(xì)胞因子，形成細(xì)胞網(wǎng)【3】絡(luò)，并互相作用，產(chǎn)生細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)效應(yīng)，以致組織傷害，并產(chǎn)生臨床癥狀，即渾身炎癥反響綜合征（SystemicInflammationResponseSyndrome,SIRS）。另一方面，促炎因子可引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生代償性抗炎反響綜合征（compensaforyanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS），其目的在于下調(diào)促炎因子合成，使炎癥限制化，恢復(fù)體內(nèi)自穩(wěn)態(tài)，內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)固。在炎癥初期，二者互相限制，處于動(dòng)向均衡，此機(jī)遇體的反響還是有益的。但當(dāng)炎癥未獲取優(yōu)秀控制時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)SIRS與CARS的失衡。若促炎反響連續(xù)存在并占優(yōu)勢(shì)，則表現(xiàn)為SIRS，出現(xiàn)休克、細(xì)胞凋亡；若抗炎反響占優(yōu)勢(shì)，則可因?yàn)槊庖吖δ車?yán)重受克制而以致沒法控制的感染，甚至危及生命。不論哪一種表現(xiàn)，都是炎癥反響失控的結(jié)果，均能使自己組織遭受傷害，并打擊遠(yuǎn)離器官，以致MODS。所以，能夠把SIRS當(dāng)作是MODS的某一階段或全過程，MODS是SIRS/CARS失衡進(jìn)行性加重的最后結(jié)果。近幾年來，對(duì)MODS的病理生理變化認(rèn)識(shí)的打破是大批細(xì)胞因子和有關(guān)炎性介質(zhì)的發(fā)現(xiàn)。此中TNF、IL-6、IL-12【4】被以為是最重要的促炎因子，TNF-α→IL-1→IL-6是細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反響的基本過程【5】。研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重?cái)⊙Y病人體內(nèi)TNF、IL-1、IL-6水平與疾病嚴(yán)重程度呈正有關(guān)【6】，內(nèi)毒素不單使TNF、IL-6、IL-8、組織纖【7，8】維溶解酶原濃度上漲，同時(shí)傷害血管內(nèi)皮細(xì)胞，并激活外源性凝血系統(tǒng)，最后使炎癥失控，微循環(huán)及缺氧狀態(tài)惡化，最后組織器官受損，發(fā)展為MODS。所以人們向來試圖找尋能有效消除或拮抗有關(guān)炎性細(xì)胞和介質(zhì)的物質(zhì)，以降低它們?cè)隗w液中的水平，阻斷SIRS的發(fā)展。但是細(xì)胞因子種類眾多、作用復(fù)雜，到當(dāng)前為止合成的各樣抗體常常僅能在必定程度上阻斷酶聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的某一門路，所以，近20年來，人們開始對(duì)借助體外技術(shù)直接去除炎性介質(zhì)的方法感興趣，此中血液凈化是近幾年來在治療SIRS/MODS領(lǐng)域中漸漸發(fā)展起來的擁有理論和實(shí)踐兩重意義的新技術(shù)：包含血液透析、血液濾過、血漿置換、免疫吸附等。特別是血漿置換較其余血液凈化方式愈來愈多地應(yīng)用于敗血癥和MODS的治療。2、血漿置換概括血漿置換是血液凈化技術(shù)的一部分，是指將全血經(jīng)過膜式濾過或離心泵分為細(xì)胞成分和血漿兩部分，血細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，血漿棄之不用，代替以等量的膠體、蛋白、新鮮冰凍血漿等，即經(jīng)過分別出的血漿消除有關(guān)致病因子。1914年，Abel初次提出了血漿分別（plasmapheresis）一詞。1878年，瑞典的DeLaval研制成功了開放式聯(lián)系性乳脂分別裝置，對(duì)于當(dāng)時(shí)的乳制品生產(chǎn)無疑是一次革命。跟著血漿乳制品應(yīng)用大幅度增添，受乳脂分別裝置啟迪，1948年Cohn研制成了世界上第一臺(tái)離心式血漿分別機(jī)【9】。一般分別血漿有兩種狀況：⑴從健康人身體獲取血漿加以儲(chǔ)藏，以備緊迫時(shí)用于搶救。⑵分別患者血漿加以拋棄，或在進(jìn)一步凈化辦理后再回輸給患者，經(jīng)過拿出血漿中的特定致病因子以達(dá)到治療目的。血漿置換依據(jù)其分別方法可分為膜式和離心式。前者經(jīng)過控制膜的孔徑大小和形狀來實(shí)現(xiàn)分別，不丟掉細(xì)胞成分，但消除物質(zhì)遇到膜特定篩系數(shù)限制，要求較高的血液流速（100—150ml/min）。爾后者是根據(jù)血液中各樣成分的比重和密度不一樣，在離心力的作用下，對(duì)消除血漿成分更加有效，并可用于細(xì)胞成分分別，但易丟掉細(xì)胞成分，需用枸櫞酸鹽抗凝。近幾年血漿置換又發(fā)展了一些新技術(shù)，如⑴兩重濾過技術(shù)（DFPP），這是一項(xiàng)稱之為兩重濾過血漿置換的技術(shù)，指血液濾過和血漿濾過。前者實(shí)現(xiàn)了從血液中分別出血漿的步驟，后者則從血漿中分別和保存蛋白，經(jīng)過拋棄含球蛋白的血漿達(dá)到了清除致病因子的目的；⑵冷凝濾過--冷凝聚蛋白；⑶熱濾過――低密度脂蛋白；⑷蛋白A吸附；⑸免疫吸附；⑹血液透析聯(lián)合血漿置換等。當(dāng)前很多疾病已將血漿置換作為一線治療方案使用，如：血栓性血小板減少性紫癜、抗腎小球基底膜疾病、冷凝球蛋白血癥、重癥肌無力、藥物中毒、重生兒溶血性疾病等。近來幾年來外國(guó)對(duì)血漿置換用于治療MODS開始關(guān)注并做了一些研究。3、血漿置換治療MODS的理論基礎(chǔ)大多半細(xì)胞因子是相對(duì)分子量在10000－30000的中分子物質(zhì)，盡人皆知，血液透析的消除作用只限于分子量在5000以下的溶質(zhì)，不可以消除更大分子量或同蛋白質(zhì)聯(lián)合在一同的溶質(zhì)，爾后者卻常常出此刻很多疾病中，如自己免疫性疾病的抗體（IgG、IgM等）、免疫復(fù)合物等。所以，血漿置換和血液濾過便成為一條新門路。血液濾過的溶質(zhì)消除是模擬腎小球的濾過作用，以對(duì)流方式轉(zhuǎn)運(yùn)，在濾過膜截流范【10】圍內(nèi)的全部溶質(zhì)均以相同速度越過濾器，其濾過度與跨膜壓及其在血漿中的濃度有關(guān)，主要針對(duì)分子量在15000-20000間的物質(zhì)消除力強(qiáng)。而TNF作為一種重要的細(xì)胞因子【11】，是相對(duì)分子量為54000的三聚體，大于膜的截流量，不易被消除；且【12、13】很多細(xì)胞因子自己擁有較高的內(nèi)生消除率，半衰期短（6-7min健康成人）。因此不難想像，血液濾過僅能去除不停開釋入血的炎性介質(zhì)中的一小部分。Sander等【14】在近來的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，連續(xù)血液濾過可增添血漿IL－6的消除，而TNF-α無變化，濾過過程中IL-6和TNF-α均不降低，所以以為血液濾過不可以有效減少細(xì)【15】胞因子水平。增添介質(zhì)消除率可經(jīng)過兩個(gè)門路：①增添血液濾過的置換量，即高流量血液濾過；②增大膜的孔徑和通透性，改良其吸附能力；但易以致蛋白丟掉，值得注意的是，血液濾過在消除炎性因子的同時(shí)，抗炎因子也被消除。內(nèi)毒素及與蛋白聯(lián)合的物質(zhì)只有血漿置換才能消除。對(duì)比之下，大多半血漿置換膜的截?cái)嘀翟?000×103，能濾過80％以上的大分子物質(zhì)。因?yàn)樗苋コ肿恿吭跒V過膜截流點(diǎn)以下的全部炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素及代謝產(chǎn)【16、17】物，同時(shí)獲取來自健康供體的新鮮血漿，內(nèi)含多種蛋白酶克制劑、免疫球蛋白、【18】凝血因子，有時(shí)可能使炎癥/抗炎系統(tǒng)及凝血系統(tǒng)從頭恢復(fù)均衡，衰竭器官功能恢復(fù)，細(xì)胞膜浸透壓重修，以致體液從頭散布，血管外液體向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，增添回心血量。部分研究人員還希望經(jīng)過血漿置換去除克制因子，刺激免疫功能的恢復(fù)【19】。4、血漿置換在MODS中的應(yīng)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血漿置換可有效消除循環(huán)中的炎性因子，但同改良血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、提升生計(jì)率關(guān)系不確立。Busundetal【20】從感染性休克動(dòng)物模型察看到：血漿置換組血液中內(nèi)毒素水平、TNF、IL-1濃度均顯然低于比較組，各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及生計(jì)率較比較組顯然改良，證明感染性休克初期的循環(huán)克制與高水平TNF、IL-6有關(guān)。但是Natansonetal【21】卻發(fā)現(xiàn)感染性休克狗賜予血漿置換后，出現(xiàn)循環(huán)抑制，整體死亡率高達(dá)80％。BusundR【22】將試驗(yàn)豬分為四組：I感染血漿置換n＝8；II感染未治療N＝8；III感染血漿灌輸n＝14；IV未感染血漿灌輸n＝7。血漿辦理組（I、III）在治療開始2-5min內(nèi)快速出現(xiàn)循環(huán)衰竭，II組呈連續(xù)感染狀態(tài)，IV組無變化，提示感染性休克動(dòng)物運(yùn)用血漿置換會(huì)以致病情快速惡化，可能與血漿離子鈣水平急劇降落有關(guān)。在人類，多半血漿置換用于敗血癥、MODS的研究是個(gè)案或臨床總結(jié)回首性報(bào)導(dǎo)，研究人員將以前病例設(shè)為比較，時(shí)間跨度大，樣本量小，結(jié)論差別較大，其靠譜性值得商議。在Reevesetal【23】的一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)比較實(shí)驗(yàn)中證明了，連續(xù)性血漿置換的確能夠降低炎癥介質(zhì)水平，包含C反響蛋白、補(bǔ)體C3等，但其余物質(zhì)如IL－6、凝血惡?jiǎn)nB2、白細(xì)胞集落刺激因子等未受影響。同時(shí)降低器官衰竭數(shù)量，但死亡率辦理組與比較組間無顯著差別。Berlotetal【24】將血漿置換用于一組感染病人，結(jié)果顯示心率、PCWP、外周血管阻力保持穩(wěn)固，而每搏輸出指數(shù)、心臟指數(shù)、左室做功指數(shù)均顯然上漲，氧供增添。這類變化在血流動(dòng)力學(xué)較差的病人身上更加顯著。MokandButt【25】也以為血漿置換可顯然改良腦膜炎感得病人的循環(huán)功能，體循環(huán)阻力較比較組顯然降落。不論是運(yùn)用于成人還是少兒感得病例，多半試驗(yàn)都表現(xiàn)為各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)整體改良【19、26、27、28、】。DrStegmayr【29】在他的一項(xiàng)回首性研究中供給了大批對(duì)于血漿置換用于MODS治療的數(shù)據(jù)，但缺少隨機(jī)比較。實(shí)驗(yàn)波及76名患者，均勻APAECHⅡ評(píng)分21分，均處于MODS或DIC進(jìn)展期，慣例治療不可以緩解病情發(fā)展。賜予血漿置換（離心技術(shù)）治療直至MODS或DIC緩解。結(jié)果發(fā)現(xiàn)整體在院生計(jì)率達(dá)82％，顯然高于過去同類病人運(yùn)用慣例治療方法的生計(jì)比率（＜20％）。J.Schmidt【30】將43例敗血癥病人分為兩組，19例行血漿置換＋連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過聯(lián)合治療，24例設(shè)為比較組。治療組48小時(shí)后心臟指數(shù)顯然高于比較組（P＜0.01），器官衰竭連續(xù)時(shí)間顯然低于比較組(P＜0.05）。兩組間死亡率、APACHEⅡ評(píng)分無顯著差別，但治療組中對(duì)單調(diào)及兩個(gè)器官受累病例可顯著降低其死亡率（分別為0％，17％），P＜0.0001；對(duì)兩個(gè)以上器官受累者作用不顯然。此外，治療組僅評(píng)分在21—25分之間者死亡率顯然降落，再次證明了過去的看法：APACHEⅡ評(píng)分25分者一般狀況極差，往常面對(duì)嚴(yán)重感染，此時(shí)采納體外治療舉措可能為時(shí)已晚。所以掌握好治療機(jī)遇及治療應(yīng)連續(xù)多久尤其重要。為考證血漿置換對(duì)嚴(yán)重感染及感染性休克病人的治療作用，RolfBusund及其同事進(jìn)行了第一階段大樣本、前瞻性、隨機(jī)比較試驗(yàn)【31】。將106例病人隨機(jī)分為血漿置換組、比較組，比較其28天生計(jì)率、APACHEⅢ評(píng)分。結(jié)果顯示，血漿置換組接受機(jī)械通氣比率低于比較組（46%：67%）；28天死亡率分別為33.3%、53.8%（P＝0.05），假如校訂基本特色，二者差別顯著性減小（P＝0.07）。兩組APACHEⅢ評(píng)分次日均有所降落，以治療組更加顯然。腹部感染患者（占整體46%）經(jīng)后續(xù)查驗(yàn)血漿置換組死亡率顯然低于比較組（33%：69%），但作者沒有供給有力憑證進(jìn)一步剖析說明。此外也有一些結(jié)論相反的報(bào)導(dǎo)，Brunneretal【32】發(fā)現(xiàn)血漿置換使用越屢次，病人越易發(fā)生急性呼吸窘?jīng)r綜合癥，預(yù)后極差。Atamanetal【33】的回首性研究中發(fā)現(xiàn)，血漿置換僅能使中心靜脈壓一過性降落，其余指標(biāo)無變化。5、血漿置換的評(píng)論只管當(dāng)前的研究還不足以對(duì)血漿置換的療效做出明確客觀的評(píng)論，它仍比其余血液凈化方式更多地應(yīng)用于MODS/SIRS的治療。同其余任何治療舉措相同，血漿置換也有其并發(fā)癥及限制性，包含發(fā)熱、過敏反響、出血、凝血阻礙、循環(huán)系統(tǒng)超負(fù)荷或不足，以及與技術(shù)手段、代替液體有關(guān)的并發(fā)癥。拋棄血漿必定要使患者血漿膠體浸透壓降低和失掉體液的均衡，造成血容量不足和低血壓；凝血因子減少及抗凝劑的使用可以致出血；不可以長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)操作等；在消除炎性因子的同時(shí)，抗炎因子相同也被消除。只管排列甚多，但經(jīng)過仔細(xì)的技術(shù)辦理，完整能夠?qū)⒉l(fā)癥降低到最小程度。在一組治療GuillainBarre綜合癥的報(bào)導(dǎo)中，將傳統(tǒng)方法與血漿置換治療對(duì)照，發(fā)現(xiàn)兩組在感染、心率失態(tài)和其余并發(fā)癥方面差別不顯著。近來，人們漸漸偏向于將各樣血液凈化治療聯(lián)合應(yīng)用于MODS/SIRS治療，如血液澆灌＋透析，即能經(jīng)過澆灌吸附各樣特異及非特異性毒素，又能解決電解質(zhì)及酸堿均衡問題；配對(duì)濾過透析＋吸附；血液透析濾過；及上文提到的血漿置換＋連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過等。不一樣的血液凈化技術(shù)有其獨(dú)到的炎癥介質(zhì)消除特色，聯(lián)合應(yīng)用將是此后MODS/SIRS治療的必定趨向。在該項(xiàng)技術(shù)被推行以前，第一應(yīng)進(jìn)行多中心、前瞻性、大樣本、隨機(jī)比較研究。對(duì)于開始實(shí)行治療的最正確機(jī)遇、治療量的選擇、不一樣生物膜的影響等問題另有待進(jìn)一步研究。References1.SmailN,MessiahA,EdouardA,etal.Roleofsystemicinflammatoryresponsesyndromeandinfectionintheoccurrenceofearlymultipleorgandysfunctionsyndromefollowingseveretrauma[J].IntensiveCareMed,1995,21:S13-162.BoneR,GrodzinC,BalkR.???title????????Chest,1997;112(1):235—243JaberBL,PereiraBJG.Inflammatorymediatorsinsepsis:Rationaleforextracorporealtherapies?AmJKidneyDis1996;28(suppl3):35-494.YaoYM,RedlH,trauma/shock-associated

BahramiSetmultiple

an

Theinflammatorybasisfailure.Inflamm

ofRes,1998,47(5):201LibermannTA,BaltimoreD.Activationofinterleukin-6geneexpressionthroughtheNF-Kappaβtranscriptionfactor[J].MolCellBiol,1990,10:2327GardlundB,SjolinJ,NilssonA,etal.Plasmalevelsofcytokinesinprimarysepticshockinhumans:Correlationwithdiseaseseverity.JinfectDis1995;172:296-3017.RietschelETWH.PathologyofSeptic.Shock.FirstEdition.London,Springer,1996RietschelET,KirikaeT,SchadeFU,etal.Bacterialendotoxin:molecularrelationshipsofstructuretoactivityandfunction.FASEBJ1994;8:217-225王質(zhì)剛.血漿置換.血液凈化學(xué).（第2版），第一版社？：246DeVrieseAS,VanholderRC,PascualM,etal:Caninflammatorycytokineberemovedefficientlybycontinuousrenalreplacementtherapies?IntensCareMed1999,25:903-91011.任添華，張淑文.多器官功能阻礙綜合征的研究進(jìn)展.中華搶救醫(yī)學(xué)，Nov.2002,Vol22,No11:673-676HoffmannJN,WerdanK,HartlWH,JochumM,FaistD,InthornD(1999)Hemofiltratefrompatientswithseveresepsisanddepressedleftventricularcontractilitycontainscardiotoxiccompounds.Shock12:174-180SieberthGH,KierdorfHP.Iscytokineremovalbycontinuoushemofiltrationfeasible?KidneyInt.1999;56:S79-S83SanderA,ArmbrusterW,SamderB,etal.HemofiltrationincreasesIL-6clearanceinearlysystemicinflammatoryresponsesyndromebutdoesnotalterIL-6andTNF-αplasmaconcentrations.IntersiveCareMed,1997,23:878DeVrieseAS,ColardynFA,PhilippeJJ,etal:Cytokineremovalduringhemofiltrationinsepticpatients.JAmSocNephr1999,10:846-85316.StegmayrB:Apheresisofplasmacompoundsasatherapeuticprincipleinseveresepsisandmultiorgandysfunctionsyndrome.ClinChemLabMed1999,37:327-332MadoreF,LazarusJM,BradyHR:Therapeuticplasmaexchangeinrenaldiseases.JAmSocNephr1996;7:367-38618.StegmayrB,CedergrenB,NilssonT,etal:Ontheuseofliquidstoredorcryoprecipitate-poorplasmainplasmaexchange.In:ImmuneandMetabolicAspectsofTherapeuticBloodPurificationSystems\.SmebyL,JorstadS,WiderocTE(Eds).Basel,Karger,1986,pp117-121VoldHD,ReinkeP,KraushK,etal.Monocytedeactivation:rationaleforanewtherapeuticstrategyinsepsis.IntensCareMed1996,22(suppl4):S474-481BusundR,LindsetmoRO,RasmussenLT,etal:Tumornecrosisfactorandinterleukin-1appearanceinexperimentalGram-septicshock..Theeffectofplasmaexchangewithalbuminandplasmainfusion.ArchSurg1991,126:591-59721.NatansonC,HoffmannWD,KoevLA,DolanDP,BanksSM,BacherJ,DannerRL,KleinHG,ParilloJE(1993)Plasmaexchangedoesnotimprovesurvivalinacaninemodelofhumansepticshock..Transfusion33:243-24822.BusundR,LindsetmoRO,BalteskardL,RekvigOP,RevhaugA.：Repeatedplasmatherapyinducesfatalshockinexperimentalsepticemia.CircShock.1993Aug;40(4):268-275.ReevesJH,BrttWW,ShannF,etal.andthePlasmafiltrationinSepsisStudyGroup:Continuousplasmafiltrationinsepsissyndrome..CritCareMed1999,27:2096—210424.BerlotG,GulloA,FasioloS,etal.Hemodynamiceffectsofplasmaexchangeinsepticpatients:preliminaryreport.BloodPurification1997,15:45—5325.MokQ,ButtWO.Theoutcomeofchildrenadmittedtointensivecarewithmeningococcalsepticaemia.IntensiveCareNed.1996;22:259-26326．BarzilayD,KesslerD,LesmesC,dtal.Sequentialplasmafilterwithslowcontinuoushemofiltration:AdditionaltreatmentforsepsisinducedMOSFtreatment.JCritCare1988,3:163--166

d