碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用比較

關(guān)于碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用比較第一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類抗生素概述碳青霉烯類抗菌藥物(Carbapenems)是抗菌譜最廣，抗菌活性最強的非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點，已經(jīng)成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。20世紀80年代開始發(fā)展，抗菌譜廣、抗菌活性強。對控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫缺陷者感染發(fā)揮極其重要的作用。第二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三研發(fā)史構(gòu)效關(guān)系臨床應(yīng)用主要內(nèi)容抗菌作用機制和抗菌譜藥代動力學的比較抗菌活性的分類比較首選臨床適應(yīng)癥的比較安全性、效價比比較第三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三Carbopenems天然半合成硫霉素1976年，默克，性質(zhì)不穩(wěn)定亞胺培南帕尼培南美羅培南等應(yīng)用臨床1.研發(fā)史第四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三第五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三目前中國已上市的碳青霉烯類（Inject)

抗生素第六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三

化學結(jié)構(gòu)

其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個構(gòu)型特殊的基團，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。第七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三作用機制抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌。哺乳動物無細胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。第八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三第九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三抗菌活性碳青霉烯類抗生素為迄今抗菌譜最廣、抗菌活性甚強的一類，抗菌譜覆蓋革蘭陽性、陰性需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌，其最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）非常接近。但它們對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。第十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三根據(jù)抗菌活性特點可將碳青霉烯類抗生素分為三類分類抗菌活性特點藥物第一類對非發(fā)酵G-桿菌作用有限，適用于復(fù)雜性或產(chǎn)ESBLs腸桿菌所致社區(qū)獲得性感染厄他培南第二類對包括非發(fā)酵G-桿菌在內(nèi)的絕大多數(shù)致病菌均有效，適用于醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南比阿培南帕尼培南第三類除第二類菌譜以外尚對MRSA有效未上市第十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三

藥代動力學

亞胺培南易被腎脫氫肽酶（DHP-1）水解而失效，需與DHP-1抑制劑西司他丁1:1聯(lián)合應(yīng)用，阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝同時可消除腎毒性。帕尼培南對DHP-1的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨使用時相當比例經(jīng)腎近曲小管的有機陰離子運輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并導(dǎo)致腎小管壞死。故需與倍他米隆合用，競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減低帕尼培南的腎毒性。美羅培南、厄他培南、比阿培南對DHP-1均穩(wěn)定，可單獨使用。第十二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三第十三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三藥理學特點第十四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三第十五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類具有較長的PAE,故可適當延長給藥的間隔時間,每日2~3次給藥即可滿足中重度感染的需要。常用的給藥方法有多次間歇給藥和單次持續(xù)靜脈給藥。持續(xù)靜脈給藥的療效優(yōu)于多次給藥,這在難治性病原體,如銅綠假單胞菌所致感染的治療中表現(xiàn)得尤為突出,還可減少治療所需費用,是目前臨床上最佳的給藥方案。第十六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三

碳青霉烯類抗生素的藥代動力學參數(shù)

藥物名稱在體內(nèi)的分布血漿峰濃度（μg/ml）蛋白結(jié)合率（%）血漿半衰期（h）排泄途徑亞胺培南可透過胎盤，在各組織中濃度較高，但在腦脊液中濃度較低35（單劑量0.5g）13-201尿液60-80%美羅培南可分布到各組織間隙，在腎及其他一些血液循環(huán)豐富的器官中濃度較高，腦脊液中的濃度也較高，且在腦脊液中的清除率（t1/2為7.4h）明顯低于血中54.8（單劑量1g）201尿液

80%厄他培南易滲透入肺組織和皮膚水泡液56.8（單劑量1g）954尿液76%帕尼培南在正常人腦脊液中濃度較低，但在化膿性腦膜炎急性期腦脊液濃度可超過大多數(shù)致病菌的MIC27.5（單劑量0.5g）3.91尿液30%比阿培南可滲透入各種組織（如肺部組織）和體液中（如痰液，胸腔積液，

腹腔液體中）17.1（單劑量0.3g）3.7-10.21尿液60-70%第十七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三已上市的碳青霉烯類抗菌藥物品種對DHP-1的穩(wěn)定性DHP-1抑制劑亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南厄他培南多尼培南法羅培南泰吡培南酯不穩(wěn)定不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定西司他丁倍他米隆無無無無無無第十八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三

碳青霉烯類的抗菌活性比較

比較項目亞胺培南/西司他?。?:1）（泰能）帕尼培南倍他米?。?:1）（克倍寧）美羅培南厄他培南抗菌譜共性對革蘭陽性和革蘭陰性、厭氧菌以及多重耐藥的細菌均具有很強的廣譜抗菌活性，對銅綠有差異，對MRSA\嗜麥芽耐藥，非典型無效，碳青霉烯類最突出的特點在于耐酶，對產(chǎn)ESBL穩(wěn)定，可作為首選。G+++++++++++G+球菌（MSSA）++++++++++腸桿菌科+++++++較強+++厭氧菌++++++++++++腸球菌（糞腸）耐藥銅綠假單胞+++++++無效嗜麥芽耐藥非典型病原體無效MRSA/MRSE不敏感ESBLs（超廣譜B內(nèi)酰胺酶）穩(wěn)定，首選藥；厄他培南作用最強AMP-c（部分沙雷菌、脆弱擬桿菌）不穩(wěn)定第十九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類主要品種比較比較項目亞胺培南/西司他?。?:1）（泰能）帕尼培南倍他米?。?:1）（克倍寧）美羅培南（美平）厄他培南（Invanz）中樞毒性反應(yīng)率較高（0.3-1.0%）不適用于腦膜炎的治療較少（＜0.1%），用于中樞感染較少（＜0.1%），用于中樞感染，F(xiàn)DA已批準用于兒童化膿性腦膜炎的治療較少，未推薦用于中樞感染神經(jīng)與腎毒性神經(jīng)和腎毒性最小內(nèi)毒素誘導(dǎo)較弱強強強T1/21h左右1h左右1h左右4-5小時臨床應(yīng)用不適合用于腦膜炎的治療，不得與阿昔洛韋聯(lián)用是治療兒科感染既安全又有效的抗生素已經(jīng)被美國FDA批準在大于3個月的小兒的細菌性腦膜炎中使用國際指南推薦厄他培南每次1g，每天1次用于復(fù)雜腹腔感染、復(fù)雜尿路感染、急性盆腔感染、復(fù)雜皮膚和軟組織感染以及肺炎（包括社區(qū)獲得性肺炎和早發(fā)的醫(yī)院獲得性肺炎）用法用量輕度感染每6小時250mg；中度感染每6-8小時500mg；嚴重感染1g，q8h日最高劑量4g；兒童12.5mg/kg,0.5g,q12h，靜滴；重癥及難治性感染增至1g，q12h，靜滴，日最高劑量2g，每次靜滴需30min以上；兒童10-20mg/kg，2-4次/日，靜滴0.5-1g，3-4次/日，靜滴；兒童10-20mg/kg,3-4次/日，靜滴。本品還可肌注給藥。1.0g，1/日，靜滴；腎功受損者為每日0.5g，輸注時間不少于30min。本品還可肌注給藥不能用含葡萄糖溶液稀釋。第二十頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類抗菌活性比較第二十一頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三不良反應(yīng)

主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及血液學方面的嗜酸性細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少或增多、血紅蛋白減少等，并可致抗人球蛋白試驗陽性，轉(zhuǎn)氨酶升高，血膽紅素或堿性磷酸酶升高，但一般能為患者所耐受?？蓪?dǎo)致皮疹、瘙癢、發(fā)熱、休克等過敏反應(yīng)，因此過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。較嚴重的不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣、意識障礙等。超劑量應(yīng)用時此類藥物易誘發(fā)神經(jīng)毒性，發(fā)生率約為0.01%-3%，其中亞胺培南發(fā)生率較高，而美羅培南、厄他培南和比阿培南發(fā)生率較低，故亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。

第二十二頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三

美羅培南、帕尼培南、比阿培南可用于敏感菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，亞胺培南因可引起抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，不能用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。碳青酶稀類抗生素導(dǎo)致抽搐、癲癇發(fā)作的原因是由于此類抗生素能夠與氨基丁酸(GAGB)受體相互作用。這些神經(jīng)毒性與亞胺培南透過血腦屏障的程度有關(guān)。由使用泰能導(dǎo)致的抽搐、癲癇發(fā)作，大多發(fā)生在應(yīng)用泰能劑量不當或選擇不當?shù)倪m應(yīng)癥。如：超過推薦劑量；相對于腎功能狀況或體重而言，應(yīng)用劑量過大；病人在接受泰能治療前已經(jīng)存在CNS疾病第二十三頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類抗生素所致神經(jīng)毒性的處理使用碳青霉烯類抗生素的患者，一旦出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應(yīng)停止用藥或改用其他神經(jīng)毒性較小的藥物，并針對神經(jīng)精神癥狀給予地西泮、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。當藥物所致癲癇無法控制時，可用血液透析的方法降低血藥濃度。第二十四頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三

腎衰竭患者應(yīng)用碳青霉烯類藥物治療前，應(yīng)進行劑量或給藥間隔時間的調(diào)整，應(yīng)當減量或延長給藥間隔時間，否則易發(fā)生藥物蓄積。此外，還應(yīng)注意對血藥濃度的監(jiān)測。第二十五頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三藥物相互作用1、應(yīng)避免與高劑量茶堿、非甾體抗炎藥、丙磺舒、更昔洛韋、西司他丁、具有腎毒性的氨基糖苷類或有神經(jīng)毒性的其他抗菌藥物等合用，易誘發(fā)癲癇發(fā)作。2、靜脈滴注時不能與其他抗菌藥物混合或直接加入其他抗菌藥物中使用。不可與含乳酸鈉的輸液配伍。3、水楊酸鹽抑制綠膿桿菌細胞外膜蛋白的合成，致克倍寧對綠膿桿菌抗菌活性降低。4、美羅培南與疫苗合用可使疫苗失敗。5、厄他培南不能用含葡萄糖溶液稀釋。6、法羅培南鈉與亞胺培南-西司他丁聯(lián)用，可導(dǎo)致法羅培南血藥濃度增高；與呋塞米并用，動物實驗報告，可使法羅培南腎毒性增加。第二十六頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三臨床首選適應(yīng)癥1.

抵抗力嚴重低下，合并感染。例如：老年或衰弱病人、化療后白細胞缺乏、白血病粒細胞缺乏、重大創(chuàng)傷或大手術(shù)后、嚴重燒傷、應(yīng)用免疫抑制劑、糖尿病等。2.開始即病情嚴重，藥敏結(jié)果尚未出來，根據(jù)常識、經(jīng)驗和文獻資料判斷極可能合并厭氧菌混合感染時如（下呼吸道感染、膿腫、腹腔感染、盆腔感染等）。3.感染初始僅為中毒，但來勢較猛極可能迅速惡化的病人，如：化膿性梗阻性膽管炎、急性壞死型胰腺炎、敗血癥、腹腔膿腫、肺部反復(fù)感染在發(fā)作、肺膿腫、急性細菌性心內(nèi)膜炎等等。4.已使用過任何1~2個頭孢菌素或青霉素或其他抗生素治療失敗，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐藥菌株形成，屬于院內(nèi)感染）。5.要求會診的難治性感染或院外治療失敗轉(zhuǎn)來入院的感染往往絕大多數(shù)已用過多種抗生素無效，屬于院內(nèi)感染）。第二十七頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類對于ESBL感染菌臨床療效總結(jié)抗菌藥物臨床成功率(%)厄他培南亞胺培南or美羅培南喹諾酮類非碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺92%95%64%56%第二十八頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三注意事項

2004年衛(wèi)生部制定的抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則中提到碳青霉烯類抗生素的注意事項如下：⑴禁用于對本類藥物及其配伍成分過敏的患者。⑵本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥。⑶本類藥物所致的嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應(yīng)用本類藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者有指征應(yīng)用美羅培南或帕尼培南時，仍需嚴密觀察抽搐等嚴重不良反應(yīng)。⑷腎功能不全者及老年患者應(yīng)用本類藥物時應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。第二十九頁，共三十三頁，編輯于2023年，星期三小結(jié)

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