2016年講課血小板減少癥診治

主要內(nèi)容概念病因和發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)分類關(guān)注ITP治療原則妊娠相關(guān)血小板減少第一頁，共55頁?；靖拍?/p>

外周血中血小板數(shù)目持續(xù)小于100×109/

L

，稱為血小板減少癥。血小板正常范圍：100×109/

L－300×109/

L

第二頁，共55頁。原始巨核幼稚巨核顆粒巨核產(chǎn)板巨核血小板血小板的生成過程TPOTPOTPO骨髓第三頁，共55頁。骨髓產(chǎn)生的血小板外周血衰老正常脾臟1/32/3血小板的循環(huán)和功能止血、傷口愈合炎癥反應(yīng)、血栓形成壽命8－11天第四頁，共55頁。血小板減少的病因和發(fā)病機(jī)理血小板產(chǎn)生不足脾臟對(duì)血小板的阻留血小板破壞增多消耗或利用增加

第五頁，共55頁。血小板產(chǎn)生不足一、骨髓病性疾?。?/p>

再生障礙性貧血，營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血，PNH，骨髓增生異常綜合征，急慢性白血病，淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，各種實(shí)體瘤的骨髓轉(zhuǎn)移。特點(diǎn)：骨髓巨核細(xì)胞減少導(dǎo)致血小板的生成減少，并且大多數(shù)伴有白細(xì)胞和血紅蛋白的減少，腫瘤患者的骨髓中可見到各種腫瘤細(xì)胞。

第六頁，共55頁。血小板產(chǎn)生不足二、理化因素抑制骨髓：

電離輻射、化學(xué)物質(zhì)（苯、乙醇、有機(jī)砷、鉛）藥物：

1、烷化劑、抗代謝劑、細(xì)胞毒性制劑等抗腫瘤藥物

2、氯噻嗪、奎尼丁、奎寧、磺胺制劑、口服抗糖尿病藥、金鹽、利福平、撲熱息痛、他巴唑、氨茶堿、氯霉素等特點(diǎn)：理化因素直接損傷骨髓巨核細(xì)胞，導(dǎo)致血小板的生成減少，大多數(shù)伴有白細(xì)胞和血紅蛋白的減少，但也有因素僅選擇性抑制巨核細(xì)胞的生成。

第七頁，共55頁。血小板產(chǎn)生不足三、血小板生成素缺乏：（Thrombopoietin，TPO）是刺激巨核細(xì)胞生長及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，對(duì)巨核細(xì)胞生成的各階段均有刺激作用特點(diǎn)：由于先天性促血小板生成素缺乏所致的血小板減少癥。本病多為遺傳性，嬰兒期開始有出血表現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)減少，巨核細(xì)胞數(shù)量正常，形態(tài)及結(jié)構(gòu)無特殊變化。

第八頁，共55頁。血小板產(chǎn)生不足四、先天性巨核細(xì)胞生成不良：該病罕見，巨核細(xì)胞及血小板明顯減少，常伴先天畸形，如、腎臟、心臟、骨骼等。預(yù)后差，約2/3患兒8個(gè)月內(nèi)死于顱內(nèi)出血。

母體孕期患風(fēng)疹、口服D860可為發(fā)病因素。第九頁，共55頁。脾臟對(duì)血小板的阻留正常情況下，體內(nèi)1/3的血小板停滯在脾臟。

當(dāng)有脾臟腫大時(shí)如：門脈高壓癥、高雪氏病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、瘧疾、血吸蟲病等，導(dǎo)致滯留在脾臟中的血小板增多，并且還加速破壞所阻留的血小板，導(dǎo)致血中血小板計(jì)數(shù)減少。第十頁，共55頁。血小板破壞或利用增加一、感染性血小板減少癥：因病毒、細(xì)菌或其他感染所致的血小板減少。1、病毒感染：可致血小板減少的病毒感染包括麻疹、風(fēng)疹、單純皰疹、水痘、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性肝炎、流感、腮腺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、流行性出血熱、貓爪熱、登革熱等。

病毒可吸附于血小板，致血小板破壞增加，病毒也可侵犯巨核細(xì)胞，使血小板生成減少。某些嚴(yán)重麻疹患者以及流行性出血熱患者因彌散性血管內(nèi)凝血消耗血小板，而使血小板減少。第十一頁，共55頁。血小板破壞或利用增加

2、細(xì)菌感染：許多細(xì)菌感染可致血小板減少，包括革蘭氏陽性及陰性細(xì)菌敗血癥，腦膜炎雙球菌、菌血癥、傷寒、結(jié)核病、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、猩紅熱、布氏桿菌病。細(xì)菌毒素抑制血小板生成，或使血小板破壞增加，也可由于毒素影響血管壁功能而增加血小板消耗。第十二頁，共55頁。血小板破壞或利用增加自身免疫性疾?。好庖咝匝“鍦p少癥（ITP），干燥綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病等。自身免疫性疾病導(dǎo)致血小板抗體產(chǎn)生，與其相關(guān)抗原相結(jié)合后，通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使吞噬細(xì)胞吞噬血小板增多，從而血小板減少。第十三頁，共55頁。消耗或利用增加廣泛燒傷、蛇咬傷、DIC、體外循環(huán)、輸血及換血后、肝臟疾病、過敏性疾病、血栓性血小板減少性紫癜等等。第十四頁，共55頁。臨床表現(xiàn)原發(fā)病的臨床表現(xiàn)出血表現(xiàn)：（干性紫癜，濕性紫癜）血小板大于50×109/

L，通常沒有出血表現(xiàn)，或僅有皮膚粘膜的出血。血小板在30×109/

L－50×109/

L，輕度出血，除了皮膚粘膜的出血，還可以出現(xiàn)胃腸道、泌尿生殖道和陰道出血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的出血。血小板小于30×109/

L，可能發(fā)生嚴(yán)重的臟器出血，尤其是顱內(nèi)出血的發(fā)生，可能危及生命。

第十五頁，共55頁。出血

bleeding濕性紫癜wetpurpura干性紫癜drypurpuraPLT50×109/L瘀點(diǎn)

petechia紫癜

purpura瘀斑ecchymosis咯血

hemoptysis嘔血haematemesis血尿hematuresis腦出血hematencephalon陰道出血Vaginalbleeding第十六頁，共55頁。分類原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP)繼發(fā)性血小板減少癥骨髓病性血小板減少、理化因素、藥物、自身免疫性疾病、脾臟腫大、感染性血小板減少、肝臟疾病、DIC、TTP等等。

第十七頁，共55頁。關(guān)注ITP免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia，ITP)獲得性自身免疫性出血性疾病占出血性疾病1/3第十八頁，共55頁。ITP國內(nèi)外專家共識(shí)（2011年修訂）

—ITP的命名特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia,ITP)第十九頁，共55頁。國際背景——國際工作組專家共識(shí)Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.

Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.第二十頁，共55頁。ITP國內(nèi)專家共識(shí)修訂版中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組中華血液學(xué)雜志

2011;32(3):218-219成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國專家共識(shí)（修訂版）第二十一頁，共55頁。發(fā)病率:~

3例

/（100,000人*年）罹患率:~20例

/（100,000人*年）121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合計(jì)年齡(歲）年平均發(fā)病率

(/十萬人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均發(fā)病率(n

=

1145)第二十二頁，共55頁。出血事件計(jì)數(shù)/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風(fēng)險(xiǎn)（按年齡分組）年齡(歲）年齡(歲）第二十三頁，共55頁。慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較：高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人第二十四頁，共55頁。至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查

ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的診斷第二十五頁，共55頁。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查：① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測(cè)：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測(cè)、HIV、HCVITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的診斷第二十六頁，共55頁。新診斷的ITP：指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP：指確診后3?～12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的ITP患者。ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的分型第二十七頁，共55頁。重癥ITP：指血小板＜10×109/L，且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。難治性ITP：指滿足以下所有三個(gè)條件的患者：①脾切除后無效或者復(fù)發(fā);②仍需要治療以降低出血的危險(xiǎn)；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——ITP的分型第二十八頁，共55頁。ITP發(fā)病機(jī)制對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞巨核細(xì)胞成熟障礙

，血小板生成減少

第二十九頁，共55頁。對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞凋亡異常

（OlssonB2005）無能T細(xì)胞

（AnergizedTcells）對(duì)血小板糖蛋白特異性T細(xì)胞的增殖與抗體生成有抑制作用 (PengJ2003;ZhangXL2007)第三十頁，共55頁。Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中被吞噬

自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除第三十一頁，共55頁。活動(dòng)期ITP呈現(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T細(xì)胞可介導(dǎo)CTL異常激活/血小板破壞 (HouM2006)細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞第三十二頁，共55頁。研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范圍

（TPO合成相對(duì)不足）

自身反應(yīng)性抗體抑制巨核細(xì)胞生成巨核細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致巨核細(xì)胞成熟障礙

巨核細(xì)胞成熟障礙致血小板生成減少

第三十三頁，共55頁。ITP發(fā)病機(jī)制小結(jié)血小板破壞增多自身反應(yīng)性抗體介導(dǎo)的血小板清除細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的血小板破壞血小板生成減少巨核細(xì)胞成熟障礙第三十四頁，共55頁。以發(fā)病機(jī)制為依據(jù)的ITP治療促進(jìn)血小板生成：

-rh-TPO

（特比澳）

-AMG531

（雷米斯汀）

-Eltrombopag

（艾曲泊帕）抑制血小板破壞：-Steroids

（甾體類激素）-Splenectomy

（切脾）-IVIg

（免疫球蛋白）-Rituximab

（美羅華）第三十五頁，共55頁。脾切除藥物治療

硫唑嘌呤環(huán)孢素A達(dá)那唑抗CD20單克隆抗體（美羅華）TPO及其受體激動(dòng)劑:雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；長春堿類

ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——成人ITP的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松 潑尼松丙種球蛋白（IVIg）一線治療：二線治療：第三十六頁，共55頁?？笴D20單克隆抗體Rituximab

（美羅華）的作用機(jī)制清除CD20+B細(xì)胞克隆1、補(bǔ)體激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、誘導(dǎo)凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效應(yīng)（antiproliferativeeffect）5、Fc受體多態(tài)性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能第三十七頁，共55頁。美羅華在治療ITP中的地位：2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇Annu.Rev.Med.2005.56:425-42第三十八頁，共55頁。美羅華在治療ITP中的地位：2008年美羅華作為復(fù)發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇，與脾切除術(shù)平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26第三十九頁，共55頁。起效慢——

中位起效時(shí)間約38天（1-56天）

治療早期出血風(fēng)險(xiǎn)大

美羅華治療ITP中的主要問題：AnnInternMed,2007,146:25-33第四十頁，共55頁。重組人血小板生成素（TPO）治療ITP國內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)以rhTPO300U/kg×14d治療慢性難治性ITP，近期有效率達(dá)85.3%，血小板計(jì)數(shù)升高較為迅速，不良反應(yīng)輕微。（中華內(nèi)科雜志，2004）第四十一頁，共55頁。另一多中心臨床試驗(yàn)聯(lián)合應(yīng)用達(dá)那唑，早期有效率為60.3%，顯著優(yōu)于對(duì)照組（達(dá)那唑）；停藥后以達(dá)那唑維持治療，但血小板計(jì)數(shù)逐漸回落。（止血與血栓學(xué)，2010）重組人血小板生成素治療ITP第四十二頁，共55頁。停藥后反復(fù)重組人血小板生成素及其受體激動(dòng)劑

治療ITP臨床特點(diǎn)：起效快，有效率高停藥后反復(fù)第四十三頁，共55頁。應(yīng)用特比澳維持治療方案我院血液科應(yīng)用rhTPO治療部分激素?zé)o效/復(fù)發(fā)ITP患者，劑量為300U/kgqd，連續(xù)14天。有效患者rhTPO劑量調(diào)整至150U/kg維持治療，具體為維持階段一第3-4周每天一次維持階段二第5-6周隔天一次維持階段三第7-8周每周兩次第四十四頁，共55頁。美羅華聯(lián)合特比澳治療激素?zé)o效/依賴的ITP美羅華：起效時(shí)間長，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但維持時(shí)間長，有效率較高血小板破壞減少特比澳：起效迅速，停藥后血小板計(jì)數(shù)易回落血小板生成增加第四十五頁，共55頁。CD20單抗（美羅華）聯(lián)合重組人血小板生成素（特比澳）治療激素治療無效的成人ITP安全性好，不良反應(yīng)無疊加起效快，出血風(fēng)險(xiǎn)降低有效率高，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)第四十六頁，共55頁。2010年ASH年會(huì)上有歐美學(xué)者發(fā)表了關(guān)于兩種TPO受體激動(dòng)劑用于ITP患者長期維持治療的研究報(bào)告。Romiplastin（雷米斯?。〦ltrombopag（艾曲泊帕）應(yīng)用TPO受體激動(dòng)劑治療ITP第四十七頁，共55頁。ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——成人ITP的治療原則ITPPLT≥30×109/LPLT＜30×109/L無出血，隨訪觀察有出血一線治療二線治療PLT＜10×109/L急癥治療輸注血小板大劑量激素大劑量靜丙ITPITPITPPLT≥30×109/LITPPLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITPPLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITPPLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITPPLT＜10×109/L有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITPPLT＜10×109/L有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP急癥治療PLT＜10×109/L有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP一線治療急癥治療PLT＜10×109/L有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP一線治療急癥治療PLT＜10×109/L有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP二線治療一線治療急癥治療PLT＜10×109/L有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP輸注血小板大劑量激素大劑量靜丙二線治療一線治療急癥治療PLT＜10×109/L有出血無出血，隨訪觀察PLT＜30×109/LPLT≥30×109/LITP第四十八頁，共55頁。ITP國內(nèi)專家共識(shí)（修訂）——成人ITP療效標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血。有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血。無效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，其間至少間隔7天。第四十九頁，共55頁。血小板減少癥的治療血小板小于10×109/

L，伴胃腸道、泌尿道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其它部位的活動(dòng)性出血或需要急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)迅速提高患者血小板計(jì)數(shù)至安全水平（血小板大于50×109/

L）