超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下治療中晚期胰腺癌

EUS三個(gè)重要階段EUS診斷(EUSimaging)EUS穿刺活檢(EUS-guidedFNA)EUS注射治療(EUS-guidedfineneedleinjection,FNI)介入性EUS(InterventionalEUS)時(shí)代第一頁(yè)，共49頁(yè)。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下治療中晚期胰腺癌--放射性125I粒子植入(2005,長(zhǎng)海醫(yī)院)--p53腺病毒注射(2006,長(zhǎng)海醫(yī)院)--光動(dòng)力學(xué)治療--射頻治療(實(shí)驗(yàn)階段)第二頁(yè)，共49頁(yè)。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下--放射性125I粒子植入治療中晚期胰腺癌第三頁(yè)，共49頁(yè)。放射性粒子治療腫瘤背景1

1901年居里夫人發(fā)現(xiàn)鐳,用鐳針治療前列腺癌,鐳系高能射線,損傷大難應(yīng)用。125I第四頁(yè)，共49頁(yè)。放射性粒子治療腫瘤背景2

1980年后美國(guó)等研制成125I、鈀103低能粒子。2001年中國(guó)研制成125I并應(yīng)用于臨床。2001年始每年召開一屆放射性粒子組織間近距離治療腫瘤學(xué)術(shù)研討會(huì)。2006年制定中國(guó)放射性粒子治療指南。

直線加速器

X刀

γ刀

125I第五頁(yè)，共49頁(yè)。放射性粒子治療胰腺癌背景

1934年Handley等用鐳針植入治療胰腺癌,1例存活2年。1989年P(guān)eretz等對(duì)98例無法切除的胰腺癌行術(shù)中125I粒子植入,反應(yīng)率45%，疼痛緩解率65%，中位生存7個(gè)月。1990年Joyce等對(duì)19例胰腺癌行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺125I粒子植入,生存期與姑息手術(shù)沒有區(qū)別。2005年金震東、李兆申等開展了超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療中晚期胰腺癌，經(jīng)隨訪部分患者取得了很好的療效。125I第六頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子的物理特性1

125I第七頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子的物理學(xué)特性2

源長(zhǎng)4.5mm直徑0.8mm標(biāo)記物及長(zhǎng)度Ag，3mm半衰期59.4d初始劑量率7.7cGy/hr單粒子活度0.4－1.0mCi（平均0.6mCi）釋放94％劑量時(shí)間240d125I第八頁(yè)，共49頁(yè)。技術(shù)流程術(shù)前胰腺CT判斷腫瘤大小TPS系統(tǒng)計(jì)算粒子數(shù)量空間分布預(yù)定粒子粒子消毒粒子安裝EUS-引導(dǎo)下125I粒子植入術(shù)后腹部平片或CT125I第九頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入數(shù)量計(jì)算1通過計(jì)算機(jī)三維系統(tǒng)，制訂放射性粒子種植治療計(jì)劃確定腫瘤靶區(qū)劑量，粒子數(shù)量和粒子空間排列EUS引導(dǎo)125I第十頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入數(shù)量計(jì)算2粒子植入數(shù)量的確定和準(zhǔn)備：根據(jù)患者術(shù)前的CT圖像測(cè)算腫瘤的體積，應(yīng)用治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatmentplanningsystem,TPS)，根據(jù)Cevec修正經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算預(yù)期植入粒子的數(shù)量，公式如下：在實(shí)際操作中，為達(dá)到最大輻射效應(yīng)，擬植入粒子數(shù)量在上述公式基礎(chǔ)上再加上15％。125I第十一頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌

原理

1.放射性粒子植入體內(nèi)后可以持續(xù)發(fā)出低能量的γ射線，這可使乏氧細(xì)胞再氧化，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性。2.低劑量照射可以抑制腫瘤的有絲分裂，使腫瘤細(xì)胞因輻射效應(yīng)受到最大程度的殺傷，從而達(dá)到治愈的目的。125I第十二頁(yè)，共49頁(yè)。1.放射源盡量呈直線排列，相互平行，各放射源之間等距離（10-15mm）；2.粒子的分布應(yīng)周圍密集，中央稀少，以免出現(xiàn)中心高劑量區(qū)而產(chǎn)生并發(fā)癥；3.在中心平面上，各放射源之間的中點(diǎn)劑量率之和的平均值為基礎(chǔ)劑量（參考劑量的85％的范圍內(nèi)）放射性125I粒子植入治療腫瘤的原則125I第十三頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌

指南11.適應(yīng)證(1)局部晚期無法手術(shù)切除者;(2)腫瘤直徑<小于7cm;(3)腫瘤沒有浸潤(rùn)大的血管和器官;3.推薦粒子劑量:90-110Gy4.外放療劑量:45-50Gy

(2006放射性粒子近距離治療腫瘤規(guī)范,北京懷柔)125I第十四頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌指南25.治療原則(1)建議開腹暴露腫瘤,不推薦經(jīng)皮穿刺植入;(2)術(shù)中明確病理;(3)術(shù)中彩超探查腫瘤大小、與血管關(guān)系;(4)超聲指導(dǎo)插植粒子針,間距1-1.5cm,邊界0.5-1cm;(5)檢查粒子針是否誤入血管或胰管;(6)粒子植入后即刻超聲探查,粒子分布不均勻時(shí)補(bǔ)充粒子;(7)術(shù)后聯(lián)合外照射和化療;(8)與十二指腸、受侵血管及腔靜脈應(yīng)距離0.5-1.0cm。(2006放射性粒子近距離治療腫瘤規(guī)范,北京懷柔)125I第十五頁(yè)，共49頁(yè)。術(shù)中植入125I第十六頁(yè)，共49頁(yè)。US(CT)引導(dǎo)植入125I第十七頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌方法1

--常規(guī)EUS掃查OlympusGF-UE160-AL5最新型超聲胃鏡125I第十八頁(yè)，共49頁(yè)。

檢查位置觀察區(qū)域

1胃胰體胰尾脾動(dòng)脈/脾靜脈左腎脾臟腸系膜上動(dòng)脈腹腔動(dòng)脈主動(dòng)脈

2十二指腸球部（胃竇）(十二指腸降部胰頭胰體膽管膽囊門靜脈腸系膜上靜脈脾靜脈

3十二指腸降部胰頭胰頭胰體移行部主乳頭部膽囊主動(dòng)脈下腔靜脈腸系膜上動(dòng)脈/靜脈門靜脈標(biāo)志放射性125I粒子植入治療胰腺癌方法2

--常規(guī)EUS掃查125I第十九頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌方法3

--常規(guī)EUS掃查125I第二十頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌方法4

--EUS引導(dǎo)下FNA器械125I第二十一頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌方法5

--EUS引導(dǎo)下FNA操作1.EUS引導(dǎo)下22G針穿刺與切割針活檢相結(jié)合;2.穿刺時(shí)病理專家現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo);3.穿刺物后處理;125I第二十二頁(yè)，共49頁(yè)。wilson－cook19G針放射性125I粒子植入治療胰腺癌方法6

--EUS引導(dǎo)下粒子植入125I第二十三頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌方法7

--EUS引導(dǎo)下粒子植入

病例1-這是我們2005年7月2曰植入的第一例病人125I第二十四頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌方法8

--EUS引導(dǎo)下粒子植入

病例2-胰腺癌并淋巴結(jié)腫大

將粒子種植在腫瘤內(nèi)及腫大淋巴結(jié)內(nèi)125I第二十五頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌方法9

--EUS引導(dǎo)下粒子植入

病例3-胰腺癌并嚴(yán)重的后背痛

將粒子種植在腫瘤內(nèi)及腹腔干旁125I第二十六頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I粒子植入治療胰腺癌方法10

--EUS引導(dǎo)下粒子植入

病例4-賁門癌術(shù)后復(fù)發(fā)將粒子種植在復(fù)發(fā)腫瘤內(nèi)125I第二十七頁(yè)，共49頁(yè)。放射性125I組織間植入治療胰腺癌

金震東李兆申杜奕奇中國(guó)上海長(zhǎng)海醫(yī)院,亞太消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)培訓(xùn)中心在第十五屆國(guó)際EUS會(huì)議上的演講,荷蘭,2006-6-30第二十八頁(yè)，共49頁(yè)。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下碘125粒子組織間植入聯(lián)合化療治療腹腔內(nèi)腫瘤前瞻性臨床研究Endoscopicultrasonography-guidedinterstitialimplantationofiodine125seedscombinedwithchemotherapyinthetreatmentofunresectableabdominalcarcinoma:aprospectivestudy.金震東李兆申杜奕奇江月萍陳潔劉巖上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科2006年9月第二十九頁(yè)，共49頁(yè)。研究對(duì)象2005年7月至2006年8月，對(duì)28例不能手術(shù)切除的腹腔實(shí)體腫瘤患者進(jìn)行了EUS引導(dǎo)下的125I粒子植入內(nèi)照射治療。中位年齡為56歲（34-76歲）男性17例，女性11例胰腺癌25例（胰頭癌8例，胰體尾癌17例）膽管癌腹膜后轉(zhuǎn)移1例腹膜后轉(zhuǎn)移性腺癌1例賁門癌術(shù)后腹腔轉(zhuǎn)移1例化療：在放射性粒子植入的基礎(chǔ)上，采用Gemcitabine1.0g/m2+5-Fu350mg/m24周1次的聯(lián)合化療，于植入術(shù)后1周開始。125I第三十頁(yè)，共49頁(yè)。結(jié)果11．EUS引導(dǎo)下的FNA：陽(yáng)性率為89.3％。2．粒子植入情況：平均每次植入粒子的中位數(shù)為10顆（5～20顆）;平均穿刺針道為3.2±0.7/次;平均單顆粒子的放射活度為0.708±0.014mCi。首次植入數(shù)量/預(yù)期植入數(shù)量的平均比例為88.7％。3.對(duì)腫瘤疼痛的療效：粒子植入＋化療1周后VAS評(píng)分下降至1.73±1.91，與治療前相比差異顯著。直至1月后隨訪評(píng)分上升至3.53±1.51，但與治療前相比差異仍顯著。4.Karnofsky生活質(zhì)量評(píng)分：二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。125I第三十一頁(yè)，共49頁(yè)。P<0.01P<0.05VASScore粒子植入術(shù)前后腹腔腫瘤疼痛VAS評(píng)分結(jié)果（圖中粗橫線代表中位數(shù)，兩端誤差線表示95％可信區(qū)間，n=22）125I第三十二頁(yè)，共49頁(yè)。結(jié)果25．腫瘤的治療反應(yīng)達(dá)到部分緩解3例（10.7％）;疾病穩(wěn)定12例（42.9％）;進(jìn)展惡化10例（35.7％，其中8例死亡）;另有3例病人（10.7％）于隨訪3月后失訪;未觀察到臨床達(dá)到完全緩解（CR）的病例。6.平均生存期的估計(jì)：預(yù)期中位生存期為9.4月;預(yù)期的1年生存率為46％，最長(zhǎng)1例已經(jīng)存活1年以上。7.并發(fā)癥及安全性評(píng)價(jià)：有53.6％的患者于術(shù)后24h內(nèi)出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，未出現(xiàn)上消化道出血、胰瘺、放射性腸炎、消化道穿孔、感染等并發(fā)癥。125I第三十三頁(yè)，共49頁(yè)。28例粒子種植病人的累積生存曲線（Kaplan-Meier法，8例隨訪中死亡）125I第三十四頁(yè)，共49頁(yè)。EUS引導(dǎo)下種植放射性粒子治療腹部腫瘤優(yōu)勢(shì)1.可以避開血管、胰管等重要結(jié)構(gòu)；2.粒子空間分布更均勻；3.并發(fā)癥發(fā)生率低；4.便于一般狀況差無法手術(shù)患者的治療。超聲可顯示術(shù)中進(jìn)針位置，術(shù)中實(shí)時(shí)顯示粒子分布。125I第三十五頁(yè)，共49頁(yè)。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下--p53腺病毒注射治療中晚期胰腺癌第三十六頁(yè)，共49頁(yè)。p53

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰腺癌瘤內(nèi)注射基因治療的概念

基因治療是指將細(xì)胞的遺傳物質(zhì)（核苷酸）通過某種手段轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞（機(jī)體的免疫細(xì)胞、瘤細(xì)胞或其他一些能起到治療作用的細(xì)胞）中以糾正或擾亂某些病理生理過程。所使用的基因有細(xì)胞因子及免疫相關(guān)基因、藥物抵抗基因、自殺基因、抑癌基因、反應(yīng)核酸序列等。所使用的載體主要為逆轉(zhuǎn)錄病毒及脂質(zhì)體，腺病毒的使用有增多趨勢(shì)。第三十七頁(yè)，共49頁(yè)。p53

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰腺癌瘤內(nèi)注射基因治療的常用基因1.免疫基因治療:重組人腫瘤壞死因子（TNF）重組人IL-12腺病毒基因2.抑癌基因治療重組腺病毒介導(dǎo)的野生型p53（Adp53）抑癌基因p16、p27、p73、DPC-4等3.腫瘤特異性復(fù)制感染病毒治療:Onyx-0154.自殺基因:VZV－TK、HSV-tk、GCV等5.反義基因治療:含K-ras反義核苷酸的脂質(zhì)體質(zhì)粒載體6.受體基因治療第三十八頁(yè)，共49頁(yè)。p53

第三十九頁(yè)，共49頁(yè)。p53

第四十頁(yè)，共49頁(yè)。p53

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下重組人p53腺病毒注射治療胰腺癌的臨床研究陳潔金震東李兆申江月萍湛先保（上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科）方法：從2006年7月5日至9月20日期間，共有4例中晚期胰腺癌患者行Olympus超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺，并經(jīng)22G的穿刺針于腫瘤內(nèi)注射Adv-p53注射液。對(duì)直徑≤4cm的腫瘤，用生理鹽水稀釋每支1×1012VP至2ml；對(duì)直徑≥4cm的腫瘤，每支稀釋至3ml，瘤內(nèi)局部多點(diǎn)注射。注射1次/周，共4-5周。Adv-p53治療的同時(shí)，行健擇靜脈化療。第四十一頁(yè)，共49頁(yè)。p53

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下重組人p53腺病毒注射治療胰腺癌的臨床研究陳潔金震東李兆申江月萍湛先保（上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科）結(jié)果：4例患者全部完成超聲內(nèi)鏡下胰腺腫瘤內(nèi)的Adv-p53注射治療，平均操作時(shí)間為10分鐘。注射后1例出現(xiàn)面部潮紅、胃部灼熱感。1例出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.5oC，均自行緩解。4例患者治療后疼痛明顯好轉(zhuǎn)。其中1例疼痛消失，2個(gè)月體重增加2kg。影像學(xué)檢查所有患者腫瘤均穩(wěn)定，無明顯增大（NC）。但CA19-9值無明顯下降，治療后仍>1000。第四十二頁(yè)，共49頁(yè)。p53

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下重組人p53腺病毒注射治療胰腺癌的臨床研究陳潔金震東李兆申江月萍湛先保（上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科）第四十三頁(yè)，共49頁(yè)。p53

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰腺癌瘤內(nèi)注射基因治療的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)腫瘤特異性復(fù)制感染病毒治療:Onyx-015

Onyx-015是E1B55kDa基因缺失腺病毒,是胰腺癌治療中研究最廣泛的腫瘤特異性腺病毒。21位進(jìn)展期胰腺癌患者療程：8周注射的容量：根據(jù)CT三維計(jì)算腫瘤大小接受注射的時(shí)間：第1,5,8,15,36,43,50和57天接受聯(lián)合化療時(shí)間：第36,43,50和57天化療方案：吉西他濱1000mg/m2J.RandolphHecht,APhaseI/IITrialofIntratumoralEndoscopicUltrasoundInjectionofONYX-015withIntravenousGemcitabineinUnresectablePancreaticCarcinoma第四十四頁(yè)，共49頁(yè)。p53

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰腺癌瘤內(nèi)注射基因治療的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)腫瘤特異性復(fù)制感染病毒治療:Onyx-015結(jié)果：聯(lián)合治療后,2個(gè)患者(10%)腫瘤部分消退2個(gè)患者(10%)有輕微的反應(yīng)8個(gè)患者(38%)病情穩(wěn)定11個(gè)患者(52%)病情發(fā)展或由于治療的毒副作用退出研究6個(gè)月生存期為67%;1年生存期29%;中位生存期為7.5個(gè)月1個(gè)患者開始治療后3年仍然健在J.RandolphHecht,APhaseI/IITrialofIntratumoralEndoscopicUltrasoundInjectionofONYX-015withIntravenousGemcitabineinUnresectablePancreaticCarcinoma第四十五頁(yè)，共49頁(yè)。p53

超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰腺癌瘤內(nèi)注射基因治療的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

TNFerade轉(zhuǎn)基因治療胰腺癌TNFerade是一種包含人類TNFa基因的缺陷腺病毒載體e通過EUS引導(dǎo)和由超聲或CT引導(dǎo)經(jīng)皮途徑(PTA)注射治療無法切除的局部進(jìn)展期胰腺癌。37個(gè)患者17個(gè)行EUSand20個(gè)行PTA.

5周，每周一次瘤內(nèi)注射TNFerade同時(shí)連續(xù)靜脈注射5-FU。KennethJ.Chang,ANovelGeneTran