阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

Alzheimer’sdisease,AD：一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。一、概述臨床表現(xiàn):進(jìn)行性精神狀態(tài)衰變，包括記憶、智力、定向、判斷能力、情感障礙和行為失常甚至發(fā)生意識(shí)模糊等。AloisAlzheimer第一頁，共26頁。

我國老年癡呆癥患者數(shù)量已達(dá)600多萬，并正以每20年翻一番的速度遞增。全球每7秒鐘就有一個(gè)人被確診為AD。

全世界65歲以上人口中有5000多萬人患有不同種類的癡呆癥。據(jù)預(yù)測，到2020年癡呆癥病人的總數(shù)將翻番，2050年患AD病人過億。

在美國，直接或間接用于護(hù)理阿爾茨海默氏病患者的費(fèi)用已達(dá)到1000億美元。根據(jù)阿爾茨海默氏病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，平均每個(gè)AD患者一生的開支約為174,000美元。第二頁，共26頁。老年癡呆正逐漸年輕化，提前十年！

用腦過度導(dǎo)致記憶認(rèn)知障礙壓力太大慢性病提前第三頁，共26頁。1.肉眼觀:腦萎縮明顯，腦回窄、腦溝寬，以額葉、頂葉及顳葉最顯著，切面見代償性腦室擴(kuò)張

(二)Alzheimer病的病理變化第四頁，共26頁。最多見于內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)、海馬CA-1區(qū)，其次為額葉和頂葉皮質(zhì)。銀染色顯示，斑塊中心為一均勻的嗜銀團(tuán)，剛果紅染色呈陽性反應(yīng)，提示其中含淀粉樣蛋白。中心周圍有空暈環(huán)繞，外圍有不規(guī)則嗜銀顆?；蚪z狀物質(zhì)2.鏡下觀(1)老年斑第五頁，共26頁。神經(jīng)原纖維增粗扭曲形成纏結(jié)，在HE染色中往往較模糊，呈淡藍(lán)色，而銀染色最為清楚。多見于較大的神經(jīng)元，尤以海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè)、額葉皮質(zhì)的錐體細(xì)胞最為多見。是神經(jīng)元趨向死亡的標(biāo)志(2)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）第六頁，共26頁。第七頁，共26頁。(3)Alzheimer病的病理診斷由于Alzheimer病的病理變化均非特異性，故必須根據(jù)老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)目及部位，結(jié)合患者的年齡和臨床表現(xiàn)才能作出判斷。參考美國診斷標(biāo)準(zhǔn)，并除外其它引起癡呆的原因，如血管源性癡呆以及其它變性疾病等，方可作出診斷患者年齡老年斑數(shù)（×200/mm2）神經(jīng)原纖維纏結(jié)（×200/mm2）＜50歲＞2～5＞2～5≤60＞8＞2～5≤75＞10＞2～5＞75＞15有或無美國診斷Alzheimer病的標(biāo)準(zhǔn)第八頁，共26頁。三、Alzheimer病的發(fā)病機(jī)制第九頁，共26頁。阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制假說Aβ毒性學(xué)說（老年斑）Tau蛋白代謝異常（NFTs）神經(jīng)炎癥學(xué)說代謝綜合征學(xué)說心腦級(jí)聯(lián)學(xué)說膽堿能缺乏（安理申）興奮性氨基酸毒性（美金剛）鈣超載學(xué)說自由基損傷學(xué)說······第十頁，共26頁。AD的風(fēng)險(xiǎn)基因（GWAS)GuerreiroR(2013).Cell155:968–968第十一頁，共26頁。淀粉樣蛋白假說多第十二頁，共26頁。第十三頁，共26頁。與AD相關(guān)基因APP，PS-1，PS-2基因突變

AΒ產(chǎn)生和堆積增多

AΒ42寡聚作用和纖維化作用沉積呈現(xiàn)彌散性斑塊（PLAQUE）

AΒ寡聚體對突觸有輕微的效應(yīng)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞漸進(jìn)性突觸和神經(jīng)軸索損傷神經(jīng)元離子平衡發(fā)生改變：氧化損傷激酶/磷酸酯酶活性改變（→纏結(jié)TANGLE）廣泛的神經(jīng)元/神經(jīng)軸索功能障礙，并具有介質(zhì)缺損的細(xì)胞死亡老年性癡呆Aβ級(jí)聯(lián)假說第十四頁，共26頁。免疫反應(yīng)--神經(jīng)炎癥機(jī)制第十五頁，共26頁。小膠質(zhì)細(xì)胞（腦內(nèi)免疫細(xì)胞）第十六頁，共26頁。第十七頁，共26頁。第十八頁，共26頁。天然免疫系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)第十九頁，共26頁。腦內(nèi)也有淋巴管！！圖a、b：成年小鼠上矢狀竇（sinus）和硬腦膜血管（bloodvesseld）的低倍圖像，CSF區(qū)域?yàn)槟X脊液。紅色熒光標(biāo)記一條顯示竇旁的淋巴管。圖c、d為該區(qū)域的冠狀面，可見該充斥著腦脊液的管道。Nature

523,

337–341

(16July2015)第二十頁，共26頁。天然免疫下降的危險(xiǎn)因素VOLUME16NUMBER3MARCH2015NATUREIMMUNOLOGY第二十一頁，共26頁。心--腦級(jí)聯(lián)假說AgeingResearchReviews18(2014)41–52第二十二頁，共26頁。JournalofInternalMedicine,2015,277;406–425第二十三頁，共26頁。3型糖尿病——散發(fā)ADMolecularBasisofDisease,2014(9),1693–1706Europeaneuropsychopharmacolog