阿帕替尼在食管癌中應(yīng)用

主要內(nèi)容1晚期食管癌治療概況

阿帕替尼治療晚期食管癌Ahead-E301研究初步數(shù)據(jù)分析

阿帕替尼治療食管癌典型病例

第一頁，共20頁。食管癌是中國特色癌種:以中晚期鱗癌為主2第6版臨床腫瘤內(nèi)科手冊，2015年4月印刷；YangL,etal.IntJCancer.2008Sep15;123(6):1422-8.Trivers定義：食管是連接咽部與胃的一段管狀器官。長于此處的惡性腫瘤即為食管癌。臨床癥狀：進(jìn)食不順、吞咽困難?？梢砸鹇韵莱鲅?，導(dǎo)致貧血。晚期可出現(xiàn)食管氣管瘺，引起咳嗽、發(fā)熱。診療：初診時多為中晚期（Ⅱ-Ⅳ期）。組織學(xué)分類中國歐美第二頁，共20頁。中國食管癌發(fā)病率排第五、死亡率第四3我國食管癌每年新發(fā)病例約29萬人，約占全球50%。我國食管癌5年生存率：20.9%2012年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析，中國腫瘤2016年第25卷第1期2012年我國TOP5腫瘤發(fā)病率及病例數(shù)2012年我國TOP5腫瘤死亡率及死亡數(shù)第三頁，共20頁。NCCN指南——晚期食管癌以化療為主食管癌確診手術(shù)新輔助治療化療（一線）不可手術(shù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療（二線）以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療；紫杉醇+卡鉑、氟尿嘧啶+順鉑/奧沙利鉑；等順鉑+氟尿嘧啶±多西他賽、依托泊苷+順鉑+氟尿嘧啶、氟尿嘧啶+伊立替康、氟尿嘧啶+奧沙利鉑等聯(lián)合曲妥珠單抗（僅限HER2-neu過表達(dá)的腺癌患者）多西他賽、紫杉醇、伊立替康、雷莫盧單抗±紫杉醇（僅限腺癌）術(shù)后治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移手術(shù)以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療。（僅限于胸段食管或胃食管結(jié)合部腺癌）圍手術(shù)期治療，手術(shù)前后各3個月。氟尿嘧啶+順鉑±依托泊苷食管癌NCCN指南2015.v3第四頁，共20頁。食管腺癌已有二線靶向治療方案治療方案ORR(%)DCR(%)PFS(m)OS(m)數(shù)據(jù)來源多西他賽24.046.0—5.2MedOncol.

2007;24(4):407-12.LancetOncol.

2014Jan;15(1):紫杉醇42.9——9.1JpnJClinOncol.

2009Apr;39(4):237-43伊立替康13.6—2.38.4JClinOncol.2013Dec10;31(35):4438-44.伊立替康+順鉑89.0—6.010.9Cancer.2010May15;116(10):2409-15.伊立替康+5-FU——3.16.5CancerChemotherPharmacol.2009Aug;64(3):455-62伊立替康+多西他賽——3.511.4AnnOncol.2009Jul;20(7):1242-8.雷莫蘆單抗（腺癌）3.049.0—5.2Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9雷莫蘆單抗+紫杉醇（腺癌）34.0（亞洲）93.0—9.6LancetOncol.2014Oct;15(11):1224-35.雷莫蘆單抗在食管癌（腺癌）獲得了較好的數(shù)據(jù)，OS達(dá)到了9.6月第五頁，共20頁。食管鱗癌尚無有效的靶向治療6化療大分子單抗藥物類型腺癌鱗癌腫瘤類型小分子靶向無無曲妥珠單抗雷莫蘆單抗紫杉醇+卡鉑、氟尿嘧啶+順鉑/奧沙利鉑、順鉑+氟尿嘧啶±多西他賽、依托泊苷+順鉑+氟尿嘧啶、氟尿嘧啶+伊立替康、氟尿嘧啶+奧沙利鉑、多西他賽、紫杉醇、伊立替康、等。無第六頁，共20頁。食管癌的抗血管靶向治療探索之路已開啟靶向藥物檢索關(guān)鍵詞pubmed結(jié)果Clinicaltrail結(jié)果阿帕替尼(esophaguscancer)ANDApatinib03舒尼替尼(esophaguscancer)ANDSunitinib27索拉非尼(esophaguscancer)ANDSorafenib04貝伐珠單抗

(esophaguscancer)ANDBevacizumab1116雷莫蘆單抗(esophaguscancer)ANDRamucirumab21尼達(dá)尼布(esophaguscancer)ANDNintedanib00抗血管生成藥物在食管癌方面剛剛起步，大多為小樣本的II期研究第七頁，共20頁。阿帕替尼對食管癌的療效初顯DCR%=100%JClinOncol.2016Feb16.pii:JCO635995.第八頁，共20頁。小結(jié)食管鱗癌是具有中國特色的瘤種，且目前尚無有效的靶向治療方案。阿帕替尼已在Ⅰ期臨床中對食管癌顯示了初步療效。阿帕替尼在食管鱗癌具有可能具有良好的開發(fā)前景第九頁，共20頁。Ahead-E301研究設(shè)計10隨機(jī)、開放、單中心、劑量探索、Ⅱ期臨床研究主要終點：PFS次要終點：OS、ORR研究中心：南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院研究者：陳小飛院長第十頁，共20頁。主要入選標(biāo)準(zhǔn)(與III期研究的比較)入選標(biāo)準(zhǔn)E301研究胃癌III期年齡18歲～75歲18歲～70歲患者食管鱗癌。至少有一個經(jīng)治療的可測量病灶（螺旋CT掃描長徑≥10mm，符合RESCIST1.1版標(biāo)準(zhǔn)的要求）；晚期胃腺癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌），具有胃外可測量病灶（螺旋CT掃描≥10mm，滿足RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）線數(shù)一線放化療失敗患者≥二線化療失敗患者ECOG評分0-10-1預(yù)計生存期≥12周≥12周既往治療未經(jīng)過分子靶向藥物治療。如果曾經(jīng)接受化療、放療或手術(shù)，必須≥4周，且不良反應(yīng)或傷口已完全恢復(fù)；接受亞硝基或絲裂霉素的間隔≥6周；接受其它細(xì)胞毒性藥物、放療或手術(shù)≥4周，且傷口已完全愈合；第十一頁，共20頁。主要排除標(biāo)準(zhǔn)(與III期研究的比較)排除標(biāo)準(zhǔn)E301研究胃癌III期基礎(chǔ)病經(jīng)降壓藥物治療無法獲得良好控制的高血壓患者；患有Ⅱ級以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTC間期≥450ms）及按照NYHA標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ～Ⅳ級心功能不全；心臟彩超檢查：LVEF（左室射血分?jǐn)?shù)）＜50%；患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍內(nèi)者，患有Ｉ級以上冠心病、Ｉ級心律失常（包括QTc間期延長男性＞450ms，女性＞470ms）及Ｉ級心功能不全；尿蛋白陽性的患者；消化道疾病具有明確的胃腸道出血顧慮（如局部活動性潰瘍病灶，大便潛血++以上），6個月之內(nèi)有消化道出血病史具有明確的胃腸道出血顧慮的患者抗VEGFR治療接受過分子靶向治療的患者接受過VEGFR抑制劑，如索拉非尼、舒尼替尼治療者；既往病史無既往和目前有肺纖維化史、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關(guān)肺炎、肺功能嚴(yán)重受損等的客觀證據(jù)的患者。第十二頁，共20頁。E301研究整體近況13方案定稿倫理會啟動會首例入組截止2016年2月28日，共入組患者17例（完成42.5%）數(shù)據(jù)收集于2016年2月28日已入組患者情況1例患者PR后脫落*1例初步評估后PR后因食管瘺退出第十三頁，共20頁?；€特征14特征500mg組（n=7）750mg組（n=7）合計（n=14）性別

男

女5261113年齡

中位值（歲）64.860.462.6轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量*≤2>2323466體力狀況評分01432568多數(shù)患者為男性，中位年齡為62.6歲50%的患者轉(zhuǎn)移灶數(shù)量＞2，750mg組偏多體力狀況評分750mg組1分比例較高，體力情況較差第十四頁，共20頁。療效評價15數(shù)據(jù)收集于2016年2月28日750mg（例）500mg（例）總體入組例數(shù)7714退出例數(shù)257PR224SD313FAS集DCR（%）71.442.950ORR（%）28.628.628.6PPS集DCR（%）100100100ORR（%）4066.657.1脫落率50%（以500mg為主），脫落原因大多與阿帕替尼無直接關(guān)系第十五頁，共20頁。療效在數(shù)值上優(yōu)于二線化藥單藥治療16治療方案ORR(%)DCR(%)PFS(m)OS(m)出處艾坦(750mg)40.0100——2月28日數(shù)據(jù)艾坦(500mg)66.6100——2月28日數(shù)據(jù)多西他賽24.046.0—5.2MedOncol.

2007;24(4):407-12.LancetOncol.

2014Jan;15(1):紫杉醇42.9——11.2JpnJClinOncol.

2009Apr;39(4):237-43伊立替康13.6—2.38.4JClinOncol.2013Dec10;31(35):4438-44.伊立替康+順鉑89.0—6.010.9Cancer.2010May15;116(10):2409-15.雷木盧單抗（腺癌）3.049.0—5.2Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9雷木盧單抗+紫杉醇（腺癌）30.0（亞洲）93.0%—9.6LancetOncol.2014Oct;15(11):1224-35.非頭對頭比較，尚需更大樣本量的數(shù)據(jù)第十六頁，共20頁。劑量調(diào)整&安全性17500mg組750mg組喉嚨腫痛0例1例食管梗阻脫落1例0例腳氣0例1例骨髓抑制0例1例轉(zhuǎn)氨酶升高0例1例咳嗽1例0例縱膈瘺1例0例不良事件發(fā)生情況目前入組的患者暫未出現(xiàn)劑量調(diào)整，說明患者耐受性良好。目前觀察到的不良事件包括喉嚨腫痛、食管梗阻、腳氣、骨髓抑制、咳嗽、轉(zhuǎn)氨酶升高，除食管梗阻為3級以外，其他均為1-2級的輕度不良事件。暫未記錄到高血壓、蛋白尿、手足綜合癥等阿帕替尼常見不良事件；第十七頁，共20頁。總結(jié)181、已入組數(shù)：已入組17例，可分析患者14例，750mg及500mg患者各7例；2、有效性數(shù)據(jù)：在7例已進(jìn)行首次療效評價患者中，PR4例，SD3例；3、安全性數(shù)據(jù)：不良事件發(fā)生率為35.7%；已觀察到的不良事件為喉嚨腫痛、食管梗阻、腳氣、骨髓抑制和咳嗽；4、劑量：暫無患者進(jìn)行過劑量調(diào)整；第十八頁，共20頁。典型病例192013年06月03日：食道癌根治術(shù)20