肝臟疾病與腎損害

概述肝病腎損害包括：①病毒性肝炎(乙肝)相關(guān)性腎炎②肝硬化性腎損害③肝腎綜合征第一頁，共79頁。乙肝病毒相關(guān)性腎炎第二頁，共79頁。是否為獨(dú)立疾病普通人群MN兒童美國和歐州0.1~1.0%20~64%亞州和非州2~20%80~100%KidneyInt1990,37:663流行病學(xué)：膜性腎病血HBsAg陽性率明顯↑↑膜性腎病兒童血清HBsAg檢出率第三頁，共79頁。不同類型“原發(fā)性”腎炎HBsAg血癥的發(fā)生率類型總例數(shù)陽性例數(shù)陽性率(%)MCD34617.6FGN38615.6EnPGN59610.2MsPGN229156.6IgMN9088.9IgAN329267.9MPGN972020.6MN732737.0FSGS79911.4合計(jì)102812312.0第四頁，共79頁。HBsAg陽性人群易患膜性腎病臨床觀察動物實(shí)驗(yàn)HBV感染已證實(shí)還能引起肝外多器官病變腎組織切片上有HBsAg沉積第五頁，共79頁。123例血HBsAg(+)患者伴發(fā)腎小球疾病的類型7.322.016.321.16.54.9百分比(%)9272026815666例數(shù)FSGSMNMPGNIgANIgMNMsPGNEnPGNFGNMCD第六頁，共79頁。171例牙買加腎綜兒童HBsAg檢出率及病理分布總例數(shù)HBsAg陽性數(shù)陽性率或病理分布比例171106%MN880%MCD110%MsPGN110%AanTropPediatr2002,22(3):261-6第七頁，共79頁。第八頁，共79頁。HBsAg陽性人群易患膜性腎病臨床觀察動物實(shí)驗(yàn)HBV感染已證實(shí)還能引起肝外多器官病變腎組織切片上有HBVAg沉積第九頁，共79頁。1989年北京座談會：共識：乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎，強(qiáng)調(diào)了病毒對腎炎所致病作用。第十頁，共79頁。發(fā)病機(jī)理：HBV抗原與抗體形成免疫復(fù)合物：循環(huán)免疫復(fù)合物→系膜區(qū)和/或GBM內(nèi)皮下沉積→增生性炎癥原位免疫復(fù)合物形成→上皮下→膜性腎病第十一頁，共79頁。上皮下免疫復(fù)合物形成方式循環(huán)中HBeAg上皮下原位結(jié)合循環(huán)中HBeAb上皮下再結(jié)合HBeAgHBV直接感染小球臟層上皮細(xì)胞,并表達(dá)HBeAg循環(huán)中HBeAg-HBeAb復(fù)合物上皮下循環(huán)IC滯留原位IC形成第十二頁，共79頁。HBV-GN在腎組織存在的抗原:HBV-MN最主要致病抗原為HBeAg,因其在腎組織中陽性率最高完整的HBsAg、HBcAg不可能首先進(jìn)入GBM上皮細(xì)胞下HBeAg、HBsAg共同參與了HBV-MPGN的發(fā)病HBcAg在腎小管中陽性率高于腎小球，且小管間質(zhì)病較明顯第十三頁，共79頁。發(fā)病機(jī)理：HBV導(dǎo)致自身免疫疾病HBV慢性感染者可有多種自身抗體HBV侵犯淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，引起免疫功能系亂HBV直接感染腎臟固有細(xì)胞腎組織內(nèi)HBV-DNA存在HBV-DNA的分布:毛細(xì)血管袢及系膜區(qū)，小管上皮細(xì)胞第十四頁，共79頁。病理

最常見病理類型為膜性腎病(HBV-MN)，其次為HBV-MPGN,HBV-MsPGN及HBV-PAN。第十五頁，共79頁。病理表現(xiàn)：LM：基底膜不規(guī)則增厚，伴系膜增生.IF：“滿堂紅”，沉積于毛細(xì)管壁及系膜區(qū)，HBsAg、HBcAg、HBeAg一個(gè)或多個(gè)陽性.EM：上皮下及基底膜內(nèi)、內(nèi)皮下，系膜區(qū)可見電子致密物，有時(shí)可見病毒樣顆粒.第十六頁，共79頁。除了和特發(fā)性MN樣HBV-MN也存不同的特征：增厚GBM呈鏈環(huán)狀，伴明顯系膜增生.除IgG外，IgM、IgA、C3、C1q等沉積.沉積部位可在系膜區(qū)、上皮下、內(nèi)皮下.第十七頁，共79頁。第十八頁，共79頁。第十九頁，共79頁。第二十頁，共79頁。第二十一頁，共79頁。第二十二頁，共79頁。臨床表現(xiàn)

與相同病理類型的原發(fā)腎小球腎炎相似，可有單純蛋白尿、血尿、腎綜、慢性腎炎綜合征等。第二十三頁，共79頁。臨床表現(xiàn)HBV-MN可有特點(diǎn)：①少數(shù)病人可出現(xiàn)肉眼血尿；②部分病人可有低補(bǔ)體（C3）血癥；③血中較多CIC、并含有HBsAg或HBeAg；④病理上除基底膜增厚及釘突外，可伴明顯系膜增生，IF可有IgM、IgA、C1q等沉積，也可見于系膜區(qū).第二十四頁，共79頁。診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)：1989年北京座談會標(biāo)準(zhǔn)①血清HBvAg或HBv抗原標(biāo)志物陽性；②有腎小球腎炎，并除外狼瘡腎炎；③腎組織切片上找到HBvAg或HBv抗原標(biāo)志物，且此條為必備條件。第二十五頁，共79頁。診斷

討論：①血HBvAg(-)而腎組織HBvAg或其標(biāo)志物(+)，但②肯定,仍可診為HBV-GN.②血HBvAg(+)而腎切片(-).

注意：①假陰性：切片上抗原位點(diǎn)被抗體飽和時(shí)；②兒科特發(fā)性腎病——可能性大.第二十六頁，共79頁。特殊情況及爭議:在歐美等非流行區(qū),有乙肝病毒血癥,只要腎組織活檢是膜性腎病,并滿足②條件,不要求腎組織切片上找到HBvAg或HBv抗原標(biāo)志物,他們認(rèn)為仍然可診為HBV-GN.此點(diǎn)存有爭議.第二十七頁，共79頁。治療無特異性藥物治療，目前觀點(diǎn)：1.腎上腺糖皮質(zhì)激素

支持使用：部分病人有效，尿蛋白可減少特別在HBV-GM出現(xiàn)腎綜初期，有助感染恢復(fù)，腎病好轉(zhuǎn)。ArchDisChild1985.60:583PediatrNephrol2003,18(1):23-5第二十八頁，共79頁。國內(nèi)(上海醫(yī)學(xué)1994.3:144)報(bào)告14例兒童HBV-GN4例有效,7例部分緩解，3例無效。有效易復(fù)發(fā)，加CTX有幫助。但此文并沒討論對病毒復(fù)制及肝功能影響.故一般認(rèn)為：如無HBV復(fù)制或肝功能異常，而又有明顯腎綜等腎損害，可以試用Pre,但必須監(jiān)測HBV復(fù)制和肝功能指標(biāo)?？杉佑靡种撇《緩?fù)制藥物，如干擾素或拉米呋定等。第二十九頁，共79頁。治療不支持使用Pre：激素可延遲中和抗體產(chǎn)生，促進(jìn)HBV復(fù)制。使網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)功能抑制，抗體親合力對病毒清除下降。療效差、停藥易復(fù)發(fā)

KInt1991.35:S46,39:301Nepbron1990.54:12-17NEnglJMed1991;324:1457第三十頁，共79頁。僅對危及生命HBV-PAN,給予1-2周的足量(1mg/Kg/d)Pre聯(lián)合血漿置換及抗病毒治療.

TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-164.第三十一頁，共79頁。細(xì)胞毒藥物如CTX等:

由于可能導(dǎo)致病毒復(fù)制及肝腎損害,不主張使用.

TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-164.第三十二頁，共79頁。治療抗病毒治療：1.干擾素

特點(diǎn)：a.不直接滅活，而通過細(xì)胞因子作用，因而存在個(gè)體敏感性；b.作用范圍廣:如阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞,抑制病毒蛋白轉(zhuǎn)換,抑制病毒增強(qiáng)子活性,降低病毒基因的轉(zhuǎn)錄水平,抑制病毒包裝.c.對正在復(fù)制或引起炎癥應(yīng)答時(shí)HBV有效應(yīng)；d.不良副作用，且劑量依賴關(guān)系。第三十三頁，共79頁。治療推薦用法:

每次5MU,每周3次,或每天1次,皮下或肌肉注射,療程6個(gè)月,或根據(jù)病情延長至此12個(gè)月.

TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-164.第三十四頁，共79頁。治療可能副作用:感染樣不良反應(yīng),如發(fā)熱,寒戰(zhàn)等.使肝病暫時(shí)加重,故嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥.嚴(yán)重抑郁,骨髓抑制及免疫介導(dǎo)腎損害.AmJNephrol1998,18(5):439-443第三十五頁，共79頁。文獻(xiàn)總結(jié)：AnnalIntenMed1989;111:479非流行區(qū)成年病例5例、其中4例MN、1例MPGN腎綜

治療方案：5Mu/日，連續(xù)4月

結(jié)果：4例MN緩解，且與HBeAg及HBVDNA清除密切相關(guān)且有劑量依賴。第三十六頁，共79頁。NEnglJMed1991,324:1457對象：流行區(qū)成年HBV-MN5例腎綜治療：pre40mg/d×2W繼而IFN3Mu.3/周×3月結(jié)果：1例有效，2例部分有效，2例無效提示療效夠非流行區(qū)差，IFN劑量不夠或療程不足。第三十七頁，共79頁。AJNephrol1997,17:112對象：流行區(qū)成年8例，(MPGN4例，MsPGN2例，MN2例Pro>1g/d)治療：IFN3Mu3/周，×6月結(jié)果：2例MsPGN有效，1例MN部分有效，4例MPGN一直無效，1例MN退出。提示：療效不肯定，有待進(jìn)一步觀察。第三十八頁，共79頁。美國NIH研究:15例HBV-GN用干擾素治療Gastroenterology1995;109:540-546對象：HBV-MN10例,MPGN4例,未成功腎活檢1例.治療：IFN5Mu/d×6月結(jié)果：8例HBV-MN緩解,4例MPGN無應(yīng)答.提示：HBV-MN治療反應(yīng)好于HBV-MPGN.第三十九頁，共79頁。另一開放、隨機(jī)、臨床試驗(yàn)結(jié)果對象：40例兒童乙肝病毒相關(guān)膜性腎病（HBV-MN），使用Pre治療后無效，仍持續(xù)大量蛋白尿，分兩組治療：一組予IFN5MU3/周12月，對照組僅支持對癥處理結(jié)果：治療三月時(shí)，所有治療組蛋白尿明顯減少，而對照組10例（50%）持續(xù)蛋白尿，10例少量蛋白尿,繼續(xù)治療至12月后，對照組仍8例持續(xù)蛋白尿,12例輕度蛋白尿.治療組共有4例出現(xiàn)HBsAg、HBeAg血清轉(zhuǎn)換。而對照組無一例發(fā)生乙肝抗原血清轉(zhuǎn)換.KidneyInt1995;47(1):225~30第四十頁，共79頁。對象：24例黑人兒童乙肝患者經(jīng)腎活檢證實(shí)HBV-MN予IFN5MU3/周16周，20例HBV-MN黑人兒童同一時(shí)間接受支持對癥治療.結(jié)果：治療組10例（52%）蛋白尿部分緩解，HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBV-DNA水平下降，無嚴(yán)重副反應(yīng)，對照組無1例蛋白緩解,HBeAg自發(fā)陰轉(zhuǎn)僅5%PediatrNephrol,2002,17(6):393-1第四十一頁，共79頁。IFN療效預(yù)測肝細(xì)胞有明顯炎癥時(shí)較好，有纖維化傾向效差A(yù)LT水平：>100u/L，且持續(xù)升高為好療效與劑量及療程有關(guān),大劑量還有免疫調(diào)節(jié)作用.在HBV-MN,尿蛋白的緩解和HBeAg血清轉(zhuǎn)化有關(guān).HBV-MPGN療效不肯定.單純HBsAg陽性者轉(zhuǎn)陰困難第四十二頁，共79頁。治療2.拉米呋定(Lamivudine)作為核苷衍生物，通過競爭性抑制乙肝病毒DNA多聚酶活性，從而抑制乙肝病毒DNA合成。由于不影響人體線粒體DNA合成，細(xì)胞毒性低，對人體無明顯不良反應(yīng)，1998年美國FDA核準(zhǔn)應(yīng)用在慢性乙肝治療，1999年我國上市。Lamivudine在HBV-GN應(yīng)用已得到肯定，特別在病毒復(fù)制，乙肝活動時(shí)療效顯著.在HBeAg陽性或HBeAg陰性但HBV-DNA陽性（前C區(qū)變異）病例，可抑制病毒復(fù)制，使ALT正常，組織學(xué)改善。第四十三頁，共79頁。劑量與療程：和治療慢性乙肝一樣，對HBV-GN100mg/d是最佳的臨床治療劑量。TherapyinNephrologyandHypertension2003.161-64療程：HBeAg陽性者至少1年，HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBV-DNA<105copy/ml，根據(jù)病情再鞏固使用半年。對HBeAg陰性,抗HBeAg陽性及HBV-DNA陽性的前C區(qū)變異株應(yīng)在2年以上。Lamivudine療程長、療效好，但發(fā)生多聚酶基因變異比例高。停藥后隨訪6月到1年。治療第四十四頁，共79頁。拉米呋定優(yōu)點(diǎn)：可口服，使用方便耐受性好，不良反應(yīng)很低，即使給失代償期肝硬化患者應(yīng)用亦安全。對前C區(qū)變異的病例亦有相似的抑制病毒和抗肝炎作用。要取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換時(shí)間要長，在此過程易出現(xiàn)病毒變異,Lamivudine耐藥，肝炎再發(fā)作。治療第四十五頁，共79頁。治療3.其它的抗病毒藥如阿糖腺苷、無環(huán)鳥苷等在HBV-GN治療中應(yīng)用不多，其中阿糖腺苷是較強(qiáng)的病毒DNA聚合酶抑制劑，但有較強(qiáng)的神經(jīng)肌肉毒性。胸腺肽主要誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成熟，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對絲裂原的應(yīng)答，增強(qiáng)細(xì)胞因子生成，增強(qiáng)B細(xì)胞的抗體應(yīng)答。利巴韋林聯(lián)合干擾素常用于HCV-GN.第四十六頁，共79頁。新型抗病毒藥物AdefovirTenofovir:也是一種核苷衍生物.原用于HIV高效抗逆轉(zhuǎn)病毒的治療,小劑量(10mg)和Lamivudine一樣,有很好抗HBV作用.目前主要用于治療Lamivudine變異的病毒株.

reviewofanovelacyclicnucleosideanalogueIntJClinPract.2004Sep;58(9):877-86第四十七頁，共79頁?？共《韭?lián)合治療干擾素聯(lián)合Lamivudine.ClinicalstudyoflamivudineandinterferoncombinateadministrationtoinhibithepatitisBvirusreplication.

ZhonghuaGanZangBingZaZhi.2004Oct;12(10):593-6.AlphainterferonandlamivudinecombinationtherapyforchronichepatitisBinchildren.

PediatrInt.2002Aug;44(4):404-8.Adefovir聯(lián)合干擾素主要治療Lamivudine變異的病毒株.對乙肝治療沒有優(yōu)勢.Intervirology.2004,47(6):362-369

第四十八頁，共79頁。治療疫苗:上海地區(qū)大宗乙肝疫苗免疫前后比較

Pediatrnephrol.2003Dec;18(12):1216-1219

南非國家乙肝疫苗免疫6年前后比較

ArchPediatrAdolescMed.2003Dec;157(10):1025-30第四十九頁，共79頁。治療驍悉（MMF）MMF是IMPDH的抑制劑，可以阻斷病毒DNA形成.MMF可通過清除dGTP和GTP降低病毒多聚酶活性.可以抑制HBVDNA整合入宿主細(xì)胞.初步觀察單獨(dú)使用或與Pre.CSA合用不影響HBV復(fù)制.MMF1gBid聯(lián)合IFN治療一例HCV相關(guān)的MPGN腎病獲得完全緩解.Transplantation,2001;72(6):1165-1166NephrolDialTransplaut,2001,16:869~871第五十頁，共79頁。MMF治療乙肝相關(guān)腎炎的前瞻性對照研究入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)退出療效評估、安全參數(shù)分組第五十一頁，共79頁。治療方案無復(fù)制組：(1)單用糖皮質(zhì)激素(2)MMF+糖皮質(zhì)激素復(fù)制組：(1)拉米呋定(2)MMF+pre+拉米夫定所有患者均有用藥前腎活檢資料，且結(jié)束時(shí)最少一半病例有腎活檢。第五十二頁，共79頁。用藥劑量：

MMF：初始1.5~2.0g/d.Bid.3月癥狀改善后減少為1.0/d6個(gè)月后為0.5g/d，療程≥12月

Pre：初始0.8mg/kg/天，8-10周減量，6個(gè)月后減至維持量≤10mg/d。

拉米呋定：100mg/dpo×12月合并用藥，除ACEI及ARB外，是它降壓藥和保肝藥可使用。第五十三頁，共79頁。預(yù)后和原發(fā)性腎小球腎炎一樣，HBV-GN預(yù)后也與病理類型相關(guān)。HBV-MN預(yù)后較好，尤其兒童病例多能自發(fā)緩解。自發(fā)緩解通常發(fā)生在血清轉(zhuǎn)換之后。HBV-McGN預(yù)后較差，較常進(jìn)展至腎功能不全.ClinNephrol.2001,55(!):25-30PediatrNephrol,2003;18(1):23-8AnnTropPediatr,2002;22(3)261-6第五十四頁，共79頁。HBV-GN治療小結(jié)一般不主張用免疫劑抑制(激素及細(xì)胞毒藥).抗病毒治療仍然是主要手段.合適的劑量與療程.變異病毒株可予新抗病毒藥如Adefovir治療.多種聯(lián)合抗病毒治療并沒有優(yōu)勢.血漿置換僅用于活動的嚴(yán)重HBV-PAN.驍悉加小劑量激素可能有一定作用.但要密切觀察副作用.第五十五頁，共79頁。肝硬化腎損害肝硬化對腎臟的損害主要通過：①肝硬化性腎小球硬化癥，或肝硬化性IgA腎病②腎小管性酸中毒，肝細(xì)胞抗原與Tamm-Horsfall蛋白有交叉性抗原③腎小球?yàn)V過率下降④鈉排泄減少，鈉潴留（繼發(fā)醛固酮增多癥）第五十六頁，共79頁。肝硬化性腎小球硬化癥(肝硬化性IgA腎病)——肝硬化患者常合并以IgA沉積為主的腎小球疾病，特別是酒精性肝硬化，有報(bào)導(dǎo)可高達(dá)50-70%。第五十七頁，共79頁。發(fā)病機(jī)理：1.IgA生成增多，血中IgA及IgAIC增多。2.肝硬化對肝臟清除CIC(包括IgAIC)及選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)多聚IgA增多。3.單核巨噬系統(tǒng)吞噬功能受抑。第五十八頁，共79頁。病理改變

絕大多數(shù)表現(xiàn)為IgA腎病

Gallard歸納四大特征：①系膜區(qū)有以IgA為主的沉積，可伴有的IgM.IgG.C3沉積②系膜基質(zhì)增寬，可插入或雙軌征或類似GBM增厚樣變化③系膜區(qū)和(或)毛細(xì)血管壁電子致密物沉積④基底膜或沉淀物內(nèi)有圓形稀疏區(qū)第五十九頁，共79頁。第六十頁，共79頁。第六十一頁，共79頁。臨床表現(xiàn)：大多呈隱匿性，有臨床癥狀者很少多表現(xiàn)為肝硬化征伴尿檢異常，蛋白尿，血尿，腎綜、高血壓、腎功能損害等。不同病理類型有不同程度表現(xiàn)第六十二頁，共79頁。治療無需特殊治療以護(hù)肝為主，防止肝功能惡化，防止肝腎綜合征少數(shù)腎功能急劇變化者應(yīng)行腎活檢后尋相應(yīng)治療。第六十三頁，共79頁。肝腎綜合征（HRS）

概念：廣義的HRS指所有伴有肝臟疾病的腎損害。狹義：嚴(yán)重肝病晚期合并腎功能衰竭，包括ATN和功能性腎損害。是嚴(yán)重肝病時(shí)，由于腎臟低灌注引起的腎前性急性腎功能衰竭。第六十四頁，共79頁。特點(diǎn)：①常有嚴(yán)重的肝病，如肝cir失代償期，暴發(fā)性,重癥肝炎等。有過度利尿，大量放腹水，消化道出血等誘因。第六十五頁，共79頁。②是一種可逆性的功能性損害將患者腎臟移植給無肝cir患者，可發(fā)揮正常功能移植正常肝臟給本病患者可使本病逆轉(zhuǎn)。TheKidney.4rdVolI,1991;1037-1039NEnglJMed1973;289:115第六十六頁，共79頁。③用同位素，血管造影等技術(shù)觀察本病嚴(yán)重的腎血流量不足.第六十七頁，共79頁。病理腎組織基本正常，少數(shù)有輕微的膽汁性管型或輕度小球硬化征，但不足以解釋臨床上嚴(yán)重的腎功能衰竭。第六十八頁，共79頁。病理腎組織基本正常，少數(shù)有輕微的膽汁性管型或輕度小球硬化征，但不足以解釋臨床上嚴(yán)重的腎功能衰竭。第六十九頁，共79頁。肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)理腹內(nèi)壓靜脈壓增高肝功能衰竭內(nèi)毒毒性素物血質(zhì)癥血TXA2管PGI2活腎小球性加壓素交感N張力循環(huán)血漿容量減少消化道出血腹水放腹水利尿腹瀉等腎臟血液動力學(xué)異常腎血管痙攣腎內(nèi)血液分流腎臟及皮質(zhì)灌注不足腎血漿容量腎小球?yàn)V過率腎功能衰竭第七十頁，共79頁。