肥胖相關(guān)性腎病治療新進(jìn)展

過(guò)去30年，全球成人超重和肥胖(體重指數(shù)BMI≥25kg/m2)的發(fā)生率顯著增加：2014年，全世界成年人中逾6億人肥胖。美國(guó)，2013-2014年校正年齡后肥胖發(fā)生率為：男性35%，女性40.4%。中國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示：從1993至2009年的17年間，成人超重/肥胖的患病率從13.4%增加至26.4%，呈線(xiàn)性增長(zhǎng)；成年人腹型肥胖的患病率從18.6%增長(zhǎng)至37.4%，平均年增長(zhǎng)1.1%。肥胖不僅僅威脅心、腦血管等，也是新發(fā)CKD的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素之一。第一頁(yè)，共43頁(yè)。

肥胖相關(guān)性腎病(obesityrelatedglomerulopathy,ORG)：由于肥胖引起機(jī)體的一系列代謝紊亂，導(dǎo)致的腎臟病變。臨床表現(xiàn)為腎臟肥大、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)增高和蛋白尿,腎活檢病理學(xué)特征為腎小球體積普遍增大,常伴有局灶節(jié)段腎小球硬化性病變。第二頁(yè)，共43頁(yè)。ORG的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)肥胖蛋白尿高血壓高血脂等代謝異常第三頁(yè)，共43頁(yè)。第四頁(yè)，共43頁(yè)。腎小球性蛋白尿:孤立性蛋白尿，伴/不伴腎功能損傷ORG絕大多數(shù)表現(xiàn)為非腎病綜合征范圍的蛋白尿少見(jiàn)典型的腎病綜合征表現(xiàn)(0–6%)尿蛋白水平具有一定的鑒別診斷意義：肥胖患者可患有各種腎小球疾病，存在腎病綜合征范圍的蛋白尿提示可能是原發(fā)性FSGS，而不是ORG第五頁(yè)，共43頁(yè)。尿常規(guī)改變：主要為蛋白尿，33.3%可伴有鏡下血尿，肉眼血尿罕見(jiàn)。近端腎小管受損指標(biāo)NAG、RBP也可增高：腎活檢也證實(shí)這些患者存在較明顯的腎小管間質(zhì)病變。腎功能改變：本病進(jìn)展相對(duì)緩慢，部分患者可出現(xiàn)腎功能衰竭第六頁(yè)，共43頁(yè)。高血壓：發(fā)生率高，達(dá)50–75%，發(fā)生早。第七頁(yè)，共43頁(yè)。代謝異常血脂異常：70–80%。高甘油三脂血癥多見(jiàn)，高膽固醇血癥相對(duì)少見(jiàn)。糖代謝異常：多數(shù)空腹及餐后2小時(shí)的血糖、糖化血紅蛋白多正常，部分可出現(xiàn)糖耐量減低甚至糖尿病。內(nèi)分泌代謝異常：高胰島素血癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，高生長(zhǎng)激素。高尿酸血癥：50%患者升高，是由于高胰島素血癥促進(jìn)腎小管重吸收尿酸增加引起。第八頁(yè)，共43頁(yè)。ORG發(fā)病率1974年就有人報(bào)道肥胖與蛋白尿之間的相互關(guān)系過(guò)去30年在美國(guó)、歐洲、亞洲，ORG發(fā)生率明顯增加

Columbia大學(xué)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ORG發(fā)病率增加10倍：從1986–1990年間的0.2%，增加到1996–2000年間的2.0%，2001–2015年間進(jìn)一步增加至2.7%。ORG的組織病理學(xué)改變第九頁(yè)，共43頁(yè)。ORG的組織病理學(xué)改變ORG腎臟病理表現(xiàn)：光鏡檢查：腎小球肥大及FSGS樣改變免疫熒光及電鏡發(fā)現(xiàn)其他腎臟疾病的基礎(chǔ)上合并ORG亞臨床的腎臟改變第十頁(yè)，共43頁(yè)。腎小球肥大及FSGSORG患者腎活檢病理改變可分為二個(gè)類(lèi)型：?jiǎn)渭兡I小球肥大腎小球肥大伴局灶節(jié)段性腎小球硬化

明確腎小球肥大需要測(cè)定正切的腎小球的直徑：

Columbia大學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)ORG患者腎小球直徑達(dá)226um，對(duì)照組腎小球直徑為169um；

ORG患者腎小球直徑是非肥胖的正常對(duì)照的1.34倍；ORG的組織病理學(xué)改變第十一頁(yè)，共43頁(yè)。腎小球肥大及FSGS樣改變

ORG患者，節(jié)段性硬化常常見(jiàn)于肥大的腎小球，常常處于門(mén)周(與腎小球的血管極相連)在FSGS的五個(gè)亞型中(非特殊性、門(mén)周型、細(xì)胞型、頂端型、塌陷型)，ORG主要表現(xiàn)為門(mén)周型(經(jīng)典型):Columbia大學(xué)的研究中，純粹門(mén)周型達(dá)19%，混合門(mén)周型和周邊型的比例達(dá)81%。ORG患者中，節(jié)段性病變累及的小球比例平均為12%(3–50%)，明顯低于原發(fā)性FSGS。國(guó)內(nèi)陳惠萍教授等報(bào)道，ORG患者中出現(xiàn)FSGS病變的小球比例僅為6%ORG的組織病理學(xué)改變第十二頁(yè)，共43頁(yè)。腎小球肥大及FSGS樣改變

足細(xì)胞密度減少：隨著腎小球體積增大，足細(xì)胞密度減少，出現(xiàn)足細(xì)胞脫落，導(dǎo)致局部腎小球基底膜裸露，隨后粘附在鮑曼氏囊并被壁細(xì)胞覆蓋，逐步出現(xiàn)節(jié)段性硬化除了腎小球體積增大，ORG患者腎活檢標(biāo)本中腎小球分布密度也出現(xiàn)明顯減少ORG的組織病理學(xué)改變第十三頁(yè)，共43頁(yè)。免疫熒光及電鏡檢查免疫熒光檢查：?jiǎn)渭兡I小球肥大者常呈陰性，而ORG-FSGS與特發(fā)性FSGS相似，在病變腎小球的受累節(jié)段上可見(jiàn)lgM和C3沉積。無(wú)明顯免疫復(fù)合物沉積電鏡：局限性足突融合，臟層上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)可見(jiàn)較多的脂質(zhì)和蛋白吸收滴。與原發(fā)性FSGS相比，ORG患者足突融合較輕：ORG足突融合40%，原發(fā)性FSGS足突融合達(dá)75%。具有一定的鑒別診斷意義ORG的組織病理學(xué)改變第十四頁(yè)，共43頁(yè)。其他腎臟病基礎(chǔ)上疊加ORG

肥胖是CKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，出現(xiàn)ORG可同時(shí)患上其他腎臟病。ORG相關(guān)的腎小球肥大和FSGS常常與IgA腎病或其他腎臟病重疊。2011年Columbia620例接受腎活檢的DM患者：33%為單純的DN，36%非糖尿病腎病的其他腎臟病。

FSGS占非糖尿病腎病中的22%，DN合并其他非糖尿病腎病的13%ORG的組織病理學(xué)改變第十五頁(yè)，共43頁(yè)。ORG亞臨床的腎臟改變肥胖患者臨床無(wú)明顯腎損害，因外科手術(shù)等原因取得腎組織，病理檢查發(fā)現(xiàn)：38%患者可能出現(xiàn)腎小球肥大，F(xiàn)SGS樣損傷僅為5%。光鏡檢查，60%患者中可見(jiàn)系膜硬化，11%見(jiàn)小管萎縮和纖維化。ORG的組織病理學(xué)改變第十六頁(yè)，共43頁(yè)。X400，正常腎小球X400，肥大的腎小球ORG-腎小球肥大第十七頁(yè)，共43頁(yè)。PAS染色，x400，血管極FSGS樣改變ORG-FSGS第十八頁(yè)，共43頁(yè)。ORG-FSGS第十九頁(yè)，共43頁(yè)。ORG電鏡檢查示足突融合第二十頁(yè)，共43頁(yè)。ORG相關(guān)性與原發(fā)性FSGS的臨床及病理特點(diǎn)比較第二十一頁(yè)，共43頁(yè)。ORG病理改變與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性

有報(bào)道出現(xiàn)FSGS樣改變的腎小球的比例與ORG患者的尿蛋白/尿白蛋白水平相關(guān):

出現(xiàn)FSGS改變的腎小球比例越高，尿蛋白排泄越多ORG樣腎臟病理?yè)p傷可見(jiàn)于沒(méi)有明顯臨床腎損害表現(xiàn)的患者。有些僅有腎小球肥大的ORG患者，臨床卻有顯著的蛋白尿第二十二頁(yè)，共43頁(yè)。ORG的發(fā)病機(jī)理肥胖誘發(fā)和加重CKD的具體作用機(jī)制尚不明確肥胖導(dǎo)致的腎損害可由肥胖的下游疾病所致，如糖尿病或高血壓有證據(jù)表明腎臟血流動(dòng)力學(xué)、脂肪組織衍生的脂肪因子的改變?cè)贠RG的發(fā)生中具有核心作用第二十三頁(yè)，共43頁(yè)。ORG的血液動(dòng)力學(xué)改變

血液動(dòng)力學(xué)的改變?cè)贠RG發(fā)病過(guò)程中可能起主要的作用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過(guò)度活化，導(dǎo)致腎小球高濾過(guò)、腎小球?yàn)V過(guò)率升高及腎小管鈉水重吸收增加，從而引起溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至致密斑減少，管球反饋機(jī)制失靈活，入球血管擴(kuò)張，導(dǎo)致腎小球高灌注、高濾過(guò)和高壓力。腎臟高灌注起了主要作用：肥胖者GFR及腎血流量分別比對(duì)照組高31%和51%。腎臟的高灌注、高濾過(guò)和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓升高，引起腎小球硬化。第二十四頁(yè)，共43頁(yè)。D’AgatiVD，ect.NatureReview(Nephrology),2016.75第二十五頁(yè)，共43頁(yè)。CamaraN，ect.NatureReview(Nephrol),2017第二十六頁(yè)，共43頁(yè)。脂肪組織衍生的脂肪因子脂肪組織可分泌多種脂肪因子，如血管生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、組織蛋白酶、瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素等，均可參與細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)聚集和腎纖維化過(guò)程。脂肪細(xì)胞和脂肪中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞是血管緊張素的重要來(lái)源，循環(huán)中血管緊張素原的水平隨著B(niǎo)MI的升高而增加。肥胖患者存在胰島素抵抗：胰島素能直接對(duì)抗腎上腺素引起的入球小動(dòng)脈收縮，胰島素抵抗能擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，引起“三高”。異位脂質(zhì)積累、腎竇脂肪沉積增加以上這些效應(yīng)導(dǎo)致腎臟發(fā)生特定的病理變化，最終造成腎小球肥大及局灶性或節(jié)段性腎小球硬化。第二十七頁(yè)，共43頁(yè)。D’AgatiVD，ect.NatureReview(Nephrology),2016.75脂肪因子在ORG發(fā)病過(guò)程中的作用第二十八頁(yè)，共43頁(yè)。ORG的診斷主要依據(jù)如下：肥胖體型：目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。腎臟損害的臨床表現(xiàn)：腎小球性蛋白尿腎臟病理提示腎小球肥大，伴/不伴局灶節(jié)段性腎小球硬化第二十九頁(yè)，共43頁(yè)。肥胖的標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)BMI水平)BMI:體重指數(shù)體重/身高2

（kg/m2）第三十頁(yè)，共43頁(yè)。體重指數(shù)(BMI)：易于計(jì)算，但是很難估算脂肪量的分布。腰圍(WC)：

WHO建議男性腰圍超過(guò)94cm，女性超過(guò)80cm為肥胖癥。

2002年中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組建議：中國(guó)成人，男性腰圍等于或超過(guò)85cm，女性腰圍等于或超過(guò)80cm為腹部脂肪蓄積的界限。

腰臀比(WHR):能更準(zhǔn)確的評(píng)估內(nèi)臟脂肪。已證明WHR對(duì)于CKD中肥胖的正確分類(lèi)優(yōu)于BMI.男性WHR>0.9，女性WHR>0.8可診為肥胖。第三十一頁(yè)，共43頁(yè)。ORG的治療顯著降低蛋白尿有助于保護(hù)腎功能、延緩腎功能減退阻斷RAAS活性和降低體重是最主要的治療ORG的措施降低體重包括控制飲食、藥物和手術(shù)減肥(bariatricsurgery)控制血壓、糾正代謝紊亂第三十二頁(yè)，共43頁(yè)。RAAS阻斷劑使用ACEI或者ARB治療蛋白尿的肥胖患者，或者腎活檢確診的ORG患者，可使尿蛋白下降30–80%第三十三頁(yè)，共43頁(yè)。Mallamaci,F.JASN.2011，22,1122REIN研究：雷米普利降低ESRD的發(fā)生率分別為42%,45%,86%BMI<25kg/m2BMI25~30kg/m2BMI>30kg/m2第三十四頁(yè)，共43頁(yè)。Mallamaci,F.JASN.2011，22,1122REIN研究：雷米普利降低尿蛋白的作用第三十五頁(yè)，共43頁(yè)?？刂企w重

減肥非外科性的干預(yù)：低熱量飲食，或者服用藥物減肥(如奧利司他，orlistat)飲食控制減肥：體重下降后尿蛋白可顯著減少。體重下降越多，尿蛋白下降越明顯。

RCT研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)5月的低熱量飲食。體重下降4%，尿蛋白下降達(dá)30%。如果體重下降達(dá)>6–10%，則尿蛋白較基礎(chǔ)值下降可達(dá)>60–70%

第三十六頁(yè)，共43頁(yè)。Morales,E.Am.J.KidneyDis.2003，41,319體重下降，ORG患者尿蛋白水平顯著下降第三十七頁(yè)，共43頁(yè)。Morales,E.Am.J.KidneyDis.2003，41,319尿蛋白水平與體重下降之間的相關(guān)性第三十八頁(yè)，共43頁(yè)。減肥手術(shù)治療肥胖

手術(shù)治療肥胖有利于ORG治療，手術(shù)治療的方法包括胃繞道、可調(diào)節(jié)胃束帶、部分胃切除手術(shù)通常需要手術(shù)治療的患者其肥胖更嚴(yán)重(通常BMI達(dá)44–53kg/m2)，體重下降也更明顯,BMI下降達(dá)11–21kg/m2.個(gè)案報(bào)道，存在大量蛋白尿的ORG患者，術(shù)后尿蛋白顯著下降需要注意的是：手術(shù)治療肥胖也可能存在嚴(yán)重的腎臟并發(fā)癥，如腎結(jié)石、草酸鹽腎病，甚至并發(fā)AKI第三十九頁(yè)，共43頁(yè)。糾正胰島素抵抗：減肥及運(yùn)動(dòng)本身可改善C肽水平，增高患者的胰島素敏感性。針對(duì)這些C肽水平增高的慢性腎臟病患者是否需要更積極的藥物治療IR目前尚無(wú)定論鑒于這類(lèi)藥物的副作用少，若無(wú)反指征，可以使用：二甲雙胍、羅格列酮，近來(lái)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的胰島素增敏劑噻唑烷二酮是逆轉(zhuǎn)IR狀態(tài)的較好藥物，同時(shí)還具有腎臟保護(hù)作用。第四十頁(yè)，共43頁(yè)。其他：控制高血壓高脂血癥高尿酸血癥第四十一頁(yè)，共43頁(yè)。預(yù)后即使未給予積極干預(yù)，病情通常比較穩(wěn)定，臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的蛋白尿10~33%的患者可發(fā)展成進(jìn)展性腎功能不全或ESRD疾病進(jìn)展至ESRD的危險(xiǎn)因素包括：年齡、起病時(shí)的血肌酐或蛋白尿水平、隨訪(fǎng)過(guò)程中的尿蛋白、