中國(guó)急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識(shí)2019

中國(guó)急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識(shí)2019

定遠(yuǎn)縣總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李剛急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化是腦梗死自然病程的一部分，也是溶栓等療法的主要不良反應(yīng)，不僅與腦梗死預(yù)后不良相關(guān)，也是多種改善血流療法使用不足的重要原因有必要科學(xué)認(rèn)識(shí)出血轉(zhuǎn)化的定義、分型、危險(xiǎn)因素、診斷和處理原則中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)及其腦血管病學(xué)組組織寫(xiě)作組，通過(guò)查詢和評(píng)價(jià)現(xiàn)有研究證據(jù)、參考國(guó)際共識(shí)和指南、結(jié)合國(guó)情反復(fù)討論，提出了相關(guān)的共識(shí)性意見(jiàn)，希望對(duì)出血轉(zhuǎn)化的正確認(rèn)識(shí)、臨床處理和進(jìn)一步研究提供指導(dǎo)和參考急性腦梗死后出血（出血轉(zhuǎn)化）是急性腦梗死自然病程的一部分也是改善血流療法（溶栓、抗凝、抗血小板、介入等）的常見(jiàn)并發(fā)癥其不僅與腦梗死預(yù)后不良相關(guān)，也是上述有效療法明顯使用不足的重要原因

美國(guó)的相關(guān)共識(shí)[2]只針對(duì)溶栓后癥狀性出血轉(zhuǎn)化的處理提出了相應(yīng)推薦未涉及靜脈溶栓以外的其他原因出血轉(zhuǎn)化、自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化及無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化等更多臨床熱點(diǎn)問(wèn)題當(dāng)前國(guó)內(nèi)醫(yī)生、患者及其家屬都對(duì)出血轉(zhuǎn)化問(wèn)題更加恐懼和擔(dān)憂亞洲人繼發(fā)性/治療性出血（包括華法林、溶栓及血管內(nèi)治療等）和腦出血的發(fā)生率都顯著高于西方人群我國(guó)醫(yī)患關(guān)系緊張，使問(wèn)題更加突出對(duì)腦梗死出血轉(zhuǎn)化后何時(shí)重啟抗栓治療（抗凝和抗血小板藥物），國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)腦梗死后出血轉(zhuǎn)，自然史和結(jié)局、自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化以及癥狀性/無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化等概念有科學(xué)的認(rèn)識(shí)和恰當(dāng)?shù)奶幚怼Ｖ腥A醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)及其腦血管病學(xué)組組織寫(xiě)作組，通過(guò)查詢和評(píng)價(jià)現(xiàn)有研究證據(jù)、參考國(guó)際相關(guān)共識(shí)和指南內(nèi)容、結(jié)合國(guó)情和國(guó)內(nèi)需求反復(fù)討論，提出了診斷和處理的共識(shí)性意見(jiàn)希望對(duì)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的正確認(rèn)識(shí)、臨床處理和進(jìn)一步研究提供參考出血轉(zhuǎn)化是指急性腦梗死后缺血區(qū)血管重新恢復(fù)血流灌注導(dǎo)致的出血，包括：自然發(fā)生的出血（自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化）采取干預(yù)措施后（包括溶栓、取栓和抗凝等）的出血（繼發(fā)性/治療性出血轉(zhuǎn)化）出血的部位既可在梗死灶內(nèi)，也可在梗死灶遠(yuǎn)隔部目前多數(shù)研究采用的定義為：腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血，而再次頭顱CT/MRI檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血，或根據(jù)首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死

出血轉(zhuǎn)化的定義和分類分型既往觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率在各研究間差異很大（0~85%），其原因主要為不同研究間的研究設(shè)計(jì)、研究對(duì)象及采用的出血轉(zhuǎn)化定義和影像學(xué)檢查手段（CT/MRI）和檢查時(shí)間等不同其中較一致的是溶栓后癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為2%~7%。規(guī)范出血轉(zhuǎn)化的定義和分類分型將有利于臨床研究和臨床實(shí)踐的比較和交流

出血轉(zhuǎn)化的定義和分類分型1．自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化：目前不同研究對(duì)自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的定義尚不統(tǒng)一，有多種描述，包括：（1）未使用任何治療（包括抗血小板、抗凝和溶栓治療等）發(fā)生的出血（2）未使用溶栓和（或）血管內(nèi)治療發(fā)生的出血（3）未使用溶栓和抗凝藥物發(fā)生的出血（4）未使用包括溶栓、血管內(nèi)治療、抗栓（抗凝和抗血小板）等有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療方法而發(fā)生的出血一、根據(jù)治療情況分類[92．繼發(fā)性（或治療性）出血轉(zhuǎn)化：腦梗死后使用了包括溶栓、血管內(nèi)治療、抗栓等有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療方法后，在梗死區(qū)內(nèi)或遠(yuǎn)隔部位的出血一、根據(jù)治療情況分類[9基于有無(wú)神經(jīng)功能缺損加重可分為癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）和無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血西方國(guó)家更加關(guān)注癥狀性出血轉(zhuǎn)化，關(guān)于無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化研究較少但近年有研究提示一些無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化也可致不良預(yù)后，尤其對(duì)患者遠(yuǎn)期的認(rèn)知和神經(jīng)功能方面的損害，或可轉(zhuǎn)化為癥狀性出血轉(zhuǎn)化當(dāng)前研究提示與預(yù)后不良相關(guān)的主要是sICH，但其定義尚未統(tǒng)一（表1）。其中使用較多的為NINDS、ECASSⅡ和SITS-MOST研究的定義

二、根據(jù)有無(wú)臨床癥狀加重分類1．毛細(xì)血管型（非血腫型）：梗死灶內(nèi)水腫的腦組織擠壓破壞毛細(xì)血管，新生的毛細(xì)血管與軟腦膜血管和周圍皮質(zhì)血管互相溝通時(shí)，出現(xiàn)血液外漏多位于皮層周邊部，出血灶呈多灶性、分散性瘀點(diǎn)，或融合成瘀斑

三、根據(jù)病理特點(diǎn)分類2．小動(dòng)脈型（血腫型）：遠(yuǎn)端血管缺血缺氧、血管壁受損、血管再通或血管破裂、血液再灌注引起出血其出血量較大，顱內(nèi)高壓癥狀明顯多發(fā)生于基底節(jié)附近，出血灶近梗死中心部，呈單個(gè)或多個(gè)血腫

三、根據(jù)病理特點(diǎn)分類[29,30,31]目前關(guān)于出血轉(zhuǎn)化影像特點(diǎn)分型主要包括NINDS分型、歐洲急性卒中協(xié)作研究（ECASS）分型以及Heidelberg分型。NINDS和ECASS分型主要在于區(qū)分出血性梗死和腦實(shí)質(zhì)血腫，未考慮梗死區(qū)遠(yuǎn)隔部位出血和發(fā)生在蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜下和腦室出血等情況，Heidelberg分型對(duì)此進(jìn)行了補(bǔ)充目前臨床研究使用較為廣泛的影像學(xué)分型為ECASS分型方法，見(jiàn)圖1。四、根據(jù)影像特點(diǎn)（部位和形態(tài)）分型圖1

ECASS分型方法。HI：出血性腦梗死；PH：腦實(shí)質(zhì)出血（1）出血轉(zhuǎn)化定義為腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血，再次頭顱CT/MRI檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血，或根據(jù)首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死（2）根據(jù)出血前是否采用了增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療方法（包括溶栓、血管內(nèi)治療、抗栓等），分為自發(fā)性或繼發(fā)性（治療性）出血轉(zhuǎn)化（3）可采用NIHSS評(píng)分增加≥4分或表1中其他標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義臨床癥狀加重（癥狀性出血轉(zhuǎn)化），更加客觀和實(shí)用的癥狀性出血轉(zhuǎn)化定義有待進(jìn)一步研究。（4）影像學(xué)分型可采用ECASS分型或Heidelberg分型方法推薦意見(jiàn)：（1）現(xiàn)有研究報(bào)告的出血性轉(zhuǎn)化總體發(fā)生率差異大（0~85%）：自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為7%~29%溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為10%~48%，其中癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為2%~7%血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為46.0%~49.5%，其中癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為2%~16%使用阿司匹林或肝素的患者出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為8%~22%，其中癥狀性出血轉(zhuǎn)化占2%~9%（2）中國(guó)人群出血轉(zhuǎn)化的大樣本臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)較少，有待更多研究推薦意見(jiàn)：關(guān)于出血轉(zhuǎn)化發(fā)生機(jī)制，目前認(rèn)為主要有：梗死后缺血損傷再灌注損傷凝血功能紊亂血腦屏障破壞其它也有學(xué)者根據(jù)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生時(shí)間不同提出早期出血轉(zhuǎn)化和晚期出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制不盡相同當(dāng)前對(duì)出血轉(zhuǎn)化病理生理機(jī)制研究較多，但其細(xì)致的確切機(jī)制仍不清楚，有待進(jìn)一步研究探明文中僅對(duì)目前較公認(rèn)的4種機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)

出血轉(zhuǎn)化的病理生理機(jī)制1．缺血損傷：腦梗死后缺血使內(nèi)皮細(xì)胞損傷和基底膜降解，導(dǎo)致神經(jīng)血管單元功能和結(jié)構(gòu)破壞，血液內(nèi)的成分（包括血細(xì)胞）逐漸滲出，從而導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化

出血轉(zhuǎn)化的病理生理機(jī)制2．再灌注損傷：腦血管被栓塞，栓子碎裂、溶解或因遠(yuǎn)端血管麻痹后擴(kuò)張使栓子隨血流移向血管遠(yuǎn)端，在血壓的作用下破裂出血而形成出血轉(zhuǎn)化另外，側(cè)支循環(huán)開(kāi)放、毛細(xì)血管破裂也可發(fā)生出血或滲出，引起梗死周圍點(diǎn)狀和片狀出血

出血轉(zhuǎn)化的病理生理機(jī)制3．凝血功能紊亂：溶栓、抗凝、抗血小板等藥物的使用，可致凝血因子功能異?；蜓“鍦p少而增加出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)其中研究較多的為rt-PA溶栓后凝血功能紊亂相關(guān)機(jī)制。腦梗死后應(yīng)用rt-PA可促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，溶解缺血部分血栓，恢復(fù)血流再灌注，改善患者預(yù)后，也因降低纖維蛋白原，導(dǎo)致凝血功能紊亂，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和部分凝血酶時(shí)間，最終致溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生

出血轉(zhuǎn)化的病理生理機(jī)制4．血腦屏障破壞：腦梗死后氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)和血管反應(yīng)的激活釋放一系列炎性因子、氧自由基和細(xì)胞因子破壞血腦屏障致出血轉(zhuǎn)化發(fā)生缺血后細(xì)胞外基質(zhì)蛋白溶解酶（主要為基質(zhì)金屬蛋白酶）的激活可降解細(xì)胞外基質(zhì)（包括膠原蛋白、層黏蛋白），破壞內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接，導(dǎo)致血腦屏障破壞，最終致出血轉(zhuǎn)化發(fā)生

出血轉(zhuǎn)化的病理生理機(jī)制出血轉(zhuǎn)化機(jī)制主要與梗死后缺血損傷、再灌注損傷、凝血功能紊亂和血腦屏障破壞等相關(guān)但其明確的機(jī)制尚不完全清楚，需要深入研究推薦意見(jiàn)：早期識(shí)別出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素：有助于實(shí)施再灌注抗栓治療前更好地選擇獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)的患者使治療獲益最大化風(fēng)險(xiǎn)最小化有利于更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療

出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素及其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（量表）1．臨床因素：研究發(fā)現(xiàn)除溶栓、取栓及抗凝等引起出血的治療因素外，卒中嚴(yán)重程度和梗死面積大小與出血轉(zhuǎn)化最為相關(guān)，而其中卒中嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）對(duì)出血轉(zhuǎn)化有較好和穩(wěn)定的預(yù)測(cè)作用入院NIHSS評(píng)分≤4分，其溶栓后致死性癥狀性出血轉(zhuǎn)化為0.9%；入院NIHSS評(píng)分≥22分，其致死性癥狀性出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)可增至6.8%。年齡、卒中的嚴(yán)重程度、入院高血糖、高血壓、充血性心力衰竭、腎功能障礙、糖尿病、缺血性心臟疾病、心房顫動(dòng)、既往使用抗血小板藥物等均與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而近期吸煙史顯示相反的關(guān)系?？鼓?、抗血小板和溶栓藥物的使用，血小板減少以及凝血因子功能異常均可增加出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率當(dāng)血腦屏障破壞后，凝血功能異?？赡茉黾映鲅D(zhuǎn)化的發(fā)生，也可導(dǎo)致小的瘀點(diǎn)樣出血變?yōu)榇蟮难[一、危險(xiǎn)因素2．血生化標(biāo)志物：研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、細(xì)胞纖維結(jié)合蛋白（cellularfibronectin）、纖維蛋白原、S100B、血清鐵蛋白、活化的C反應(yīng)蛋白、凝血酶活化的纖溶抑制劑和纖溶酶原激活物抑制劑-1等可能與腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生相關(guān)近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)低游離T3水平與急性腦梗死患者靜脈溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化以及出院時(shí)不良的神經(jīng)功能結(jié)局獨(dú)立相關(guān)；另外肝功能、高敏肌鈣蛋白、堿性磷酸酶、腎小球?yàn)V過(guò)率等生物學(xué)指標(biāo)可能與出血轉(zhuǎn)化發(fā)生相關(guān)。其中MMP-9的研究證據(jù)相對(duì)更多

一、危險(xiǎn)因素3．遺傳因素：研究發(fā)現(xiàn)α2巨球蛋白、凝血因子Ⅻ和ⅩⅢ基因以及白細(xì)胞相關(guān)6種基因（amphiregulin、C3HC4、SMAD4、INPP5D、MCFD2和VEGFI）與出血轉(zhuǎn)化發(fā)生可能相關(guān)

一、危險(xiǎn)因素4．神經(jīng)影像：CT和MRI（DWI）顯示的梗死面積或梗死體積、CT的早期梗死征和致密動(dòng)脈征、白質(zhì)疏松、側(cè)支循環(huán)[、高密度急性損傷標(biāo)志物等與出血轉(zhuǎn)化發(fā)生可能相關(guān)。其中MRI腦白質(zhì)疏松和微出血等與溶栓后腦出血相關(guān)性研究較多。一、危險(xiǎn)因素盡管已發(fā)現(xiàn)較多可能與出血轉(zhuǎn)化相關(guān)的因素，但單個(gè)因素對(duì)于腦梗死出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值有限。長(zhǎng)期以來(lái)，識(shí)別腦梗死后出血轉(zhuǎn)化高危個(gè)體主要根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)建立綜合的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（量表）可能較單個(gè)危險(xiǎn)因素，及非定量的臨床經(jīng)驗(yàn)?zāi)芴岣哳A(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性雖然近年腦血管病領(lǐng)域有多種半定量的預(yù)測(cè)模型（量表）發(fā)表，但能兼顧簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確并得到公認(rèn)的預(yù)測(cè)模型仍在探索之中二、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（量表）目前發(fā)表的急性期預(yù)測(cè)模型主要針對(duì)溶栓后出血轉(zhuǎn)化。盡管研究報(bào)告提示一些量表能夠預(yù)測(cè)溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有助于臨床工作中與患者和家屬溝通病情，但由于其精準(zhǔn)性有限，且一些出血風(fēng)險(xiǎn)高者獲益的可能性也增加，故預(yù)測(cè)模型尚未被指南推薦臨床工作中尚不能根據(jù)現(xiàn)有量表來(lái)決定rt-PA溶栓的使用與否，但有專家認(rèn)為決策困難時(shí)可以適當(dāng)參考并進(jìn)行綜合考慮更精準(zhǔn)簡(jiǎn)便的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型有待進(jìn)一步研究。

二、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（量表）推薦意見(jiàn)：（1）除溶栓、取栓及抗凝等引起出血的治療因素外，卒中嚴(yán)重程度（NIHSS評(píng)分）和影像顯示的大面積腦梗死是當(dāng)前較為公認(rèn)的出血轉(zhuǎn)化相關(guān)危險(xiǎn)因素（2）更加簡(jiǎn)便、快捷且精準(zhǔn)的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（量表）有待進(jìn)一步研究二、出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（量表）目前出血轉(zhuǎn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血，再次頭顱CT/MRI檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血，或根據(jù)首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性梗死。因缺乏研究數(shù)據(jù)，該標(biāo)準(zhǔn)未明確規(guī)定第二次影像檢查的時(shí)間為及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，早給予干預(yù)，最終改善患者的臨床結(jié)局，有必要對(duì)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的時(shí)間進(jìn)行研究?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中出血轉(zhuǎn)化主要發(fā)生于24h內(nèi)，而臨床研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的時(shí)間不定，且差異較大，從數(shù)小時(shí)、2周內(nèi)到1個(gè)月內(nèi)均有報(bào)道出血轉(zhuǎn)化的診斷和檢測(cè)目前的觀察性研究安排影像復(fù)查的時(shí)間從發(fā)病后36h至1個(gè)月不等。與治療性出血轉(zhuǎn)化研究相比，自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化研究監(jiān)測(cè)的時(shí)間更長(zhǎng)一項(xiàng)小樣本前瞻性研究納入65例未溶栓的腦梗死患者，采用頭顱CT觀察出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)10%的出血轉(zhuǎn)化發(fā)生于24h內(nèi)，39%發(fā)生在第一周，而54%發(fā)生在第二周意大利學(xué)者對(duì)未溶栓的急性腦梗死患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化的平均診斷時(shí)間為發(fā)病第3天。另一項(xiàng)針對(duì)自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了影像復(fù)查時(shí)間應(yīng)在發(fā)病1~2周之內(nèi)我國(guó)一項(xiàng)基于407例急性腦梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，22%的自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生在發(fā)病3d內(nèi)，40%發(fā)生在發(fā)病4~7d內(nèi)，22%發(fā)生在發(fā)病8~14d內(nèi)，另外16%發(fā)生在發(fā)病15~30d。另一項(xiàng)基于12415例患者的研究觀察了發(fā)病14d內(nèi)的自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生情況，其中90%以上的出血轉(zhuǎn)化發(fā)生在發(fā)病7d內(nèi)

一、自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生時(shí)間一些急性腦梗死研究調(diào)查了溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生時(shí)間，但因觀察時(shí)間窗不同，結(jié)論缺乏可比性。NINDS、DEFUSE、SITS-MOST和SITS-ISTR研究認(rèn)為溶栓后出血轉(zhuǎn)化多發(fā)生在溶栓后36h內(nèi)，而ECASSⅡ試驗(yàn)認(rèn)為溶栓后7d以內(nèi)的出血轉(zhuǎn)化更有臨床意義芬蘭一項(xiàng)研究結(jié)果顯示88%的出血轉(zhuǎn)化發(fā)生在溶栓后24h內(nèi)。NINDS試驗(yàn)中所有致死性癥狀性出血轉(zhuǎn)化均發(fā)生在溶栓24h之內(nèi)，80%發(fā)生在前12h內(nèi)。雖然溶栓7d以后仍可能發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，但絕大多數(shù)癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生在36h內(nèi)，36h后出現(xiàn)的出血轉(zhuǎn)化通常不被認(rèn)為與溶栓導(dǎo)致的凝血紊亂相關(guān)，且可能混淆治療與出血之間的關(guān)系?；仡櫺匝芯匡@示溶栓開(kāi)始到發(fā)生癥狀性出血轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間是5~10h因此，臨床工作者可考慮對(duì)出血轉(zhuǎn)化的高?；颊哐娱L(zhǎng)每30分鐘1次的神經(jīng)功能和生命體征監(jiān)測(cè)至溶栓后12h，這也許有助于溶栓后出血轉(zhuǎn)化的早期診斷，但需大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)這一臨床策略的成本效益比二、溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生時(shí)間

出血轉(zhuǎn)化的檢測(cè)主要依靠頭部影像學(xué)檢查。CT和MRI對(duì)于發(fā)現(xiàn)PH型出血轉(zhuǎn)化具有同樣的敏感度，但對(duì)于HI型出血轉(zhuǎn)化，MRI的梯度回波序列和磁敏感加權(quán)成像比CT更敏感有研究報(bào)道只以MRI梯度回波序列作為判斷出血的"金標(biāo)準(zhǔn)"時(shí)，伴有HI2型出血轉(zhuǎn)化的大面積梗死引起的占位效應(yīng)可能會(huì)被誤判為PH型出血轉(zhuǎn)化。隨著3TMRI系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，PH型出血轉(zhuǎn)化的假陽(yáng)性率可能會(huì)增加，結(jié)合FLAIR、DWI和梯度回波序列的多模態(tài)影像手段更適合于HI型出血轉(zhuǎn)化的研究。癥狀性出血轉(zhuǎn)化的檢測(cè)通常是患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化時(shí)，急診復(fù)查頭部影像發(fā)現(xiàn)出血而診斷。但神經(jīng)功能惡化到何種程度才需要進(jìn)行影像復(fù)查尚不明確在NINDS試驗(yàn)和一些觀察性研究中，只要病情加重即開(kāi)始復(fù)查影像，此復(fù)查標(biāo)準(zhǔn)可能潛在增加與臨床病情無(wú)關(guān)的出血檢測(cè)率。另有研究在NIHSS評(píng)分增加≥4分時(shí)復(fù)查三、癥狀性出血轉(zhuǎn)化的檢測(cè)相比HI型出血轉(zhuǎn)化，NIHSS評(píng)分增加≥4分可能與PH型出血更相關(guān)。但此標(biāo)準(zhǔn)的局限在于多數(shù)出血發(fā)生在缺血區(qū)域內(nèi)部，出血早期可能并未發(fā)生明顯的神經(jīng)功能惡化，后期由于占位效應(yīng)或顱內(nèi)高壓才出現(xiàn)新癥狀。例如近年來(lái)一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示溶栓后3h內(nèi)發(fā)現(xiàn)的癥狀性出血轉(zhuǎn)化患者較3h后診斷的患者的NIHSS評(píng)分更低。此外，NIHSS評(píng)分還存在"天花板效應(yīng)"，即在較高的NIHSS評(píng)分范圍內(nèi)，新的神經(jīng)功能缺損并不會(huì)明顯改變分?jǐn)?shù)。因此，對(duì)于重癥腦梗塞患者可考慮更積極地安排急診影像學(xué)復(fù)查，有助于出血轉(zhuǎn)化的早期診斷和治療三、癥狀性出血轉(zhuǎn)化的檢測(cè)出血轉(zhuǎn)化診斷流程應(yīng)包括以下幾個(gè)步驟：第一步，是否為出血轉(zhuǎn)化？采用前述診斷標(biāo)準(zhǔn)第二步，是否為癥狀性出血轉(zhuǎn)化？根據(jù)NIHSS評(píng)分或其他公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者臨床癥狀是否加重，考慮是否為癥狀性出血轉(zhuǎn)化第三步，出血轉(zhuǎn)化影像分型：可采用ECASS分型或Heidelberg分型，見(jiàn)前推薦。第四步，出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的原因（自發(fā)性或繼發(fā)性出血轉(zhuǎn)化）：結(jié)合患者病史、用藥情況、出血轉(zhuǎn)化發(fā)生時(shí)間和影像學(xué)檢查等確定。診斷流程見(jiàn)圖2四、出血轉(zhuǎn)化的診斷流程（1）根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和流程進(jìn)行出血轉(zhuǎn)化診斷。（2）多數(shù)自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生在發(fā)病7~14d內(nèi)，準(zhǔn)確時(shí)間有待研究；溶栓后出血轉(zhuǎn)化一般發(fā)生在溶栓后36h內(nèi)，可結(jié)合病史、臨床癥狀和可行性等因素個(gè)體化選擇影像檢查時(shí)間。對(duì)于出血轉(zhuǎn)化高風(fēng)險(xiǎn)的患者，有條件時(shí)可考慮將每30分鐘1次的神經(jīng)功能和生命體征監(jiān)測(cè)延長(zhǎng)至溶栓后12h。（3）對(duì)于重癥腦梗死患者（如NIHSS評(píng)分≥12分）可更積極地安排影像學(xué)復(fù)查。推薦意見(jiàn)：無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化和自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化沒(méi)有引起研究人員的足夠重視，因此研究相對(duì)很少近期研究發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化也可導(dǎo)致患者的不良預(yù)后，尤其可能影響患者遠(yuǎn)期的認(rèn)知功能和神經(jīng)功能，或轉(zhuǎn)化為癥狀性出血轉(zhuǎn)化。一些研究探討了無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化與患者3個(gè)月改良Rankin量表評(píng)分的關(guān)系，但結(jié)果不一致國(guó)內(nèi)一項(xiàng)基于1789例患者的研究結(jié)果顯示，與未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的患者相比，伴有無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化的患者3個(gè)月預(yù)后較差。但另一項(xiàng)基于NINDS試驗(yàn)和ATLANTIS試驗(yàn)患者資料的研究未發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化對(duì)90d結(jié)局的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化相比，關(guān)于癥狀性出血轉(zhuǎn)化的研究較多，結(jié)果較為一致，其與患者的不良結(jié)局（殘疾和死亡）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)對(duì)IST-3研究數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，僅8%的溶栓后發(fā)生sICH的患者在6個(gè)月時(shí)能生活自理。

自然史與結(jié)局目前關(guān)于不同影像亞型的出血轉(zhuǎn)化與臨床結(jié)局關(guān)系的研究中，結(jié)論較為一致的是PH2型對(duì)結(jié)局的作用，而HI型和PH1型與臨床結(jié)局的關(guān)系尚不明ECASSⅠ試驗(yàn)結(jié)果提示PH2型出血轉(zhuǎn)化與早期神經(jīng)癥狀加重和3個(gè)月死亡相關(guān)，得到后續(xù)ECASSⅡ試驗(yàn)證實(shí)，并發(fā)現(xiàn)PH2型患者病死率接近50%；PH1型與早期神經(jīng)癥狀加重有關(guān)，但不影響患者的長(zhǎng)期預(yù)后；而HI型與患者的不良預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性自然史與結(jié)局研究認(rèn)為影響腦梗死患者的結(jié)局因素包括入院時(shí)病情嚴(yán)重程度、年齡、起病-治療時(shí)間、入院血糖、梗死面積、治療措施等臨床和影像因素由于缺血事件與出血轉(zhuǎn)化同時(shí)存在，因此難以區(qū)分造成患者不良結(jié)局是缺血本身（自然轉(zhuǎn)歸）導(dǎo)致還是出血導(dǎo)致的，未來(lái)需要對(duì)此進(jìn)一步研究

推薦意見(jiàn)：（1）癥狀性出血轉(zhuǎn)化及PH2型與不良結(jié)局（殘疾和死亡）相關(guān)，其中PH2型的患者病死率可高達(dá)50%（2）關(guān)于無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化、自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化以及其他影像亞型的出血轉(zhuǎn)化（如HI型和PH1型）研究較少，其與患者臨床結(jié)局的關(guān)系尚不明確，有待進(jìn)一步研究

推薦意見(jiàn)：目前對(duì)出血轉(zhuǎn)化尚缺乏明確有效的特殊治療措施，無(wú)法判斷是否任何一種糾正出血的手段均可用于出血轉(zhuǎn)化出血轉(zhuǎn)化一般處理原則與自發(fā)性腦出血的治療類似，包括必要時(shí)行循環(huán)和呼吸支持、血壓管理、監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能惡化情況、預(yù)防血腫擴(kuò)大、治療顱內(nèi)高壓等對(duì)癥治療以及處理出血引起的其他并發(fā)癥包括癲癇發(fā)作等，具體細(xì)則可參考《中國(guó)腦出血診治指南》同時(shí)應(yīng)注意尋找導(dǎo)致出血的可調(diào)節(jié)原因并進(jìn)行處理，例如血壓的控制、凝血功能檢查及合并用藥情況等。出血轉(zhuǎn)化的處理癥狀性出血轉(zhuǎn)化首先應(yīng)停用抗栓或溶栓等致出血藥物同時(shí)遵循腦出血一般處理原則必要時(shí)可考慮使用逆轉(zhuǎn)凝血功能紊亂的藥物治療

一、癥狀性出血轉(zhuǎn)化的處理1．溶栓后癥狀性出血轉(zhuǎn)化：對(duì)溶栓后24h內(nèi)癥狀性出血轉(zhuǎn)化的管理包括停用rt-PA，急診行頭顱CT掃描，檢測(cè)全血細(xì)胞、凝血酶原時(shí)間（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）、活化部分凝血活酶時(shí)間和纖維蛋白原水平，并交叉配比必要時(shí)可考慮輔助使用冷沉淀，纖維蛋白原，抗纖維蛋白溶解劑（凝血酸或ε-氨基己酸）等逆轉(zhuǎn)凝血功能紊亂治療給予糾正凝血障礙藥物的指征一直是臨床工作中的難點(diǎn)和重點(diǎn)。現(xiàn)有研究結(jié)果提示溶栓24h內(nèi)發(fā)生的或伴有低纖維蛋白原血癥的癥狀性出血轉(zhuǎn)化患者可能是給予逆轉(zhuǎn)凝血功能紊亂藥物的指征關(guān)于給予何種糾正凝血障礙的藥物，可參照表3（一）藥物治療可參照《中國(guó)腦出血診治指南》中關(guān)于口服抗凝藥物相關(guān)腦出血和2018版中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南的推薦，停用抗栓（抗凝和抗血小板）等致出血藥物對(duì)抗血小板相關(guān)癥狀性出血轉(zhuǎn)化，必要時(shí)可靜脈輸注血小板。值得注意的是，靜脈輸注血小板可能對(duì)阿司匹林引起的出血更有效，而對(duì)氯吡格雷效果不明顯，其原因?yàn)閮煞N藥物發(fā)揮藥效的機(jī)制不同。對(duì)華法林相關(guān)癥狀性出血轉(zhuǎn)化，必要時(shí)可根據(jù)條件靜脈應(yīng)用維生素K、新鮮冰凍血漿和凝血酶原復(fù)合物對(duì)新型口服抗凝藥物（達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班）相關(guān)出血，應(yīng)評(píng)估是否存在可調(diào)節(jié)的危險(xiǎn)因素，如適應(yīng)證掌握是否恰當(dāng)、劑量、血壓處理、同時(shí)合并其他藥物，如抗血小板藥物等特殊處理可考慮靜脈輸注血小板、冰凍血漿、凝血酸，必要時(shí)可根據(jù)條件應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物、達(dá)比加群特異性拮抗劑（idarucizumab）以及阿哌沙班、利伐沙班特異性拮抗劑2．抗栓（抗凝或抗血小板）相關(guān)癥狀性出血轉(zhuǎn)化：外科手術(shù)治療通常不作為癥狀性出血轉(zhuǎn)化的常規(guī)治療手段，因?yàn)槿芩ㄏ嚓P(guān)凝血障礙常伴有較高的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，且目前缺乏證據(jù)指導(dǎo)手術(shù)干預(yù)的時(shí)間和術(shù)式的選擇外科治療的主要目的在于解除占位效應(yīng)和惡性腦水腫等引起的機(jī)械壓迫，具體術(shù)式可參考腦出血指南。手術(shù)治療前，應(yīng)糾正患者的凝血障礙，同時(shí)充分評(píng)估有凝血障礙時(shí)出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，外科治療（如血腫清除或去骨瓣減壓）有降低癥狀性出血轉(zhuǎn)化患者病死率的趨勢(shì)（P<0.10），其作用類似于伴有惡性腦水腫的大面積腦梗死患者通過(guò)手術(shù)預(yù)防腦疝的發(fā)生從而降低病死率，但患者仍會(huì)遺留嚴(yán)重的殘疾在臨床實(shí)踐中，應(yīng)小心權(quán)衡外科手段快速減壓與醫(yī)源性損傷之間的利與弊

（二）外科手術(shù)治療

當(dāng)前在國(guó)際上，與癥狀性出血轉(zhuǎn)化相比，無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化通常不被充分重視，現(xiàn)有腦梗死指南對(duì)無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化者尚無(wú)特殊治療建議目前只有一項(xiàng)研究報(bào)道了溶栓后無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化的凝血因子治療，但此研究?jī)H涉及了PH2型出血。盡管無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化處理的證據(jù)有限，對(duì)于溶栓24h內(nèi)發(fā)生的無(wú)癥狀的血腫型出血轉(zhuǎn)化（PH型），特別是有凝血障礙的患者可以考慮予以糾正凝血障礙的藥物治療。理論上，同時(shí)進(jìn)行溶栓和機(jī)械取栓的無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化患者更容易發(fā)生血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，特別是因血管成功再通或操作過(guò)程中血管損傷所導(dǎo)致的出血未來(lái)的研究需進(jìn)一步探討何種無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化可能進(jìn)展為癥狀性出血轉(zhuǎn)化，發(fā)生的比例多大，發(fā)生時(shí)間間隔多長(zhǎng)等二、無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化的處理

（1）出血轉(zhuǎn)化的一般處理原則與自發(fā)性腦出血的治療類似，包括：必要時(shí)行循環(huán)和呼吸支持、血壓管理、監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能惡化情況、預(yù)防血腫擴(kuò)大、治療顱內(nèi)高壓以及處理出血引起的其他并發(fā)癥包括癲癇發(fā)作等對(duì)癥處理。同時(shí)應(yīng)注意尋找導(dǎo)致出血的可調(diào)節(jié)原因并進(jìn)行