H型高血壓與冠心病張偉

“H型”高血壓的定義H型高血壓的定義:

人體當血中同型半胱氨酸水平高于10mol/l時稱為高同型半胱氨酸血癥，這種伴隨有同型半胱氨酸水平升高的高血壓稱為H型高血壓。

——————-2008.11.14柳葉刀亞洲卒中論壇美國伊利諾伊大學流行病學教授，哈佛大學遺傳室主任徐希平教授首次根據(jù)歐美與亞太地區(qū)的心腦血管事件流行病學差異提出當前1頁，總共33頁。內容提要H型高血壓的病理學機制H型高血壓與心血管疾病的關系H型高血壓的治療當前2頁，總共33頁。H型高血壓病理學機制H型高血壓致病機制目前還尚不完全明確,可能與H型高血壓導致血管內皮功能障礙刺激血管內膜平滑肌增生,影響人體脂質代謝,影響血小板功能,增加胰島素抵抗等有關。

HCY血小板活化

凝血因子活化蛋白C活性降低蛋白C活性降低血栓調節(jié)素下調凝血活性升高EC功能損傷當前3頁，總共33頁。1.H型高血壓對血管內皮功能的影響H型高血壓病理學機制(1)Hcy可通過氧化應激反應產生活性氧物質,引起NO氧化,導致NO功能失活。Hey還可直接降低血管內皮細胞合成與釋放NO,導致血管內皮損傷,血管內皮損傷又可導致進一步導致NO合成與釋放減少,形成惡性循環(huán)。另外,Hey可降低血管內皮細胞內谷胱甘肽過氧化酶的mRNA水平,導致該酶的合成減少,并可抑制該酶的活性,最終導致血管內皮細胞抗氧化能力受損。(2)內質網應激反應：內質網應激是誘導細胞調亡的主要環(huán)節(jié),Hcy可導致血管內皮細胞的內質網應激及血管內皮細胞凋亡,Hey誘導的內質網應激可導致血管內皮細胞及主動脈平滑肌細胞中膽固醇和甘油三酯的合成。Hcy可誘導單核細胞趨化蛋白表達,加強單核細胞與血管內皮細胞的連接,還可使T淋巴細胞,中性粒細胞的化學趨化因子白介素-8的表達增加,以及其他多種血管活素,化學增活素,白細胞粘附分子和造血因子,這些因子均可導致血管內皮功能障礙。當前4頁，總共33頁。H型高血壓病理學機制高Hcy可促進平滑肌細胞內cyclinmRNA和fos癌基因過度表達,促進平滑肌細胞迅速增殖,導致血管管壁重塑,導致血管管壁增厚,血管順應性降低,血管舒張功能減弱。血管平滑肌增殖使血管重構,從而引起循環(huán)阻力增加,血壓升高,血管平滑肌細胞增殖及高血壓最終可導致血管動脈粥樣硬化形成。2.H型高血壓可促進血管平滑肌細胞增殖當前5頁，總共33頁。H型高血壓病理學機制3.H型高血壓對脂質代謝的影響作用高血脂是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，當脂蛋白(a)升高結合同型半胱氨酸同時升高時,其致動脈粥樣硬化作用危險性更高。Hcy還可使LP(a)與纖維蛋白的親和力增強,競爭性抑制纖維蛋白與纖溶酶的結合。H型高血壓時,高Hcy在細胞內通過水解過程釋放出活性氧自由基和脂質過氧化產物,氧化修飾LDL,產生大量氧化修飾型LDL,吞嗟細胞吞唾氧化修飾型LDL,變成泡沫細胞,大量膽固醇結晶在細胞內堆積,導致動脈硬化的發(fā)生。當前6頁，總共33頁。H型高血壓病理學機制4.H型高血壓與胰島素抵抗胰島素抵抗是動脈硬化的危險因素,國外文獻報道指出,Hcy水平在胰島素抵抗患者中高于胰島素水平正常者,而在具有2個或2個以上胰島素抵抗綜合征表現(xiàn)患者中,Hey水平更高。當前7頁，總共33頁。H型高血壓病理學機制5.H型高血壓對血小板功能影響高Hcy可損傷血小板NO合酶,使NO合成減少,影響花生四稀酸代謝,使血栓烷A2合成增加,前列環(huán)素生成減少;誘導粘附分子,P-選擇素等表達,抑制組織纖溶酶原激活物的形成,抑制二憐酸腺苷酶的活性,增加ADP對血小板的粘附與聚集作用,從而促進血小板粘附,聚集及血栓形成。當前8頁，總共33頁。Hcy每升高5mol/L腦卒中的風險升高59%缺血性心臟病的風險增加32%Hcy每降低3mol/L腦卒中的發(fā)病風險會降低24%缺血性心臟病的發(fā)病風險降低16%BMJ,2002;325:1202～1206中國高血壓防治指南2005版收縮壓每降低9mmHg舒張壓每降低4mmHg腦卒中降低36%冠心病降低3%

HcyVS血壓：心腦血管事件影響當前9頁，總共33頁。H型高血壓與心血管疾病的關系

Hcy具可損傷血管內皮功能,促進血小板聚集作用,刺激血管內炎癥介質的釋放,刺激血管壁平滑肌細胞增殖,導致動脈粥樣硬化產生。H型高血壓是高Hey和高血壓的疊加,二者具有協(xié)同效應,其致病作用更加復雜,H型高血壓與冠心病傳統(tǒng)危險因素如胰島素抵抗,血脂紊亂等的復雜關系,更加導致了其致冠心病的復雜性,也是我們沒有完全認清H型高血壓真面目的原因之一。當前10頁，總共33頁。高血壓→Hcy↑→內皮損傷→NO↓血管舒張功能↓動脈壁彈性蛋白水解↑血管平滑肌細胞增殖↑動脈壁硬度增大ISHMTHFRH型高血壓與心血管疾病的關系（去甲基四氫葉酸還原酶）當前11頁，總共33頁。H型高血壓與心血管疾病的關系Hcy導致血管硬化過程示意圖當前12頁，總共33頁。

H型高血壓與冠心病的關系Hcy與冠心病的關系傳統(tǒng)危險因素相比,H型高血壓與冠心病的關系一直未引起人們重視。1932年deVigeaud首次發(fā)現(xiàn)了Hcy,但他與心血管疾病的關系一直未引起人們關注,直到1976年,Wilken等首先報道了冠心病與血漿中Hcy水平的相關性此后,國內外發(fā)表了多篇關于Hcy與冠心病關系的報道,1995年BousheyCJ等的一項薈萃分析顯示,Hcy每增高5umol/L，冠心病的風險增加60%(OR=1.6,95%CI1.3-1.9),效果等同于增高0.5mmol/L總膽固醇的風險。隨后,1998年Danesh等在一項回顧性研究中報道血漿Hcy升高5umol/L,冠心病風險增加60%(OR=1.6,95%CI1.4-1.7)。2009年,Sun等對我國2009例患者隨訪12年后報道血漿Hcy>9.47umol/L的患者心腦血管疾病發(fā)生風險增加1.3倍(95%CI1.24-4.18),血漿Hcy>11.84umol/L的患者其死亡風險增加1.4倍(95%CI1.76-3.32)。在歐洲的一項最大的觀察研究中,實驗者選取了750例動脈血管性疾病患者及800例對照患者,結果顯示Hcy是心血管疾病(CVD)的獨立危險因素,Hcy水平升高超過80%者患CVD的概率是小于80%患者的2.2倍。國外一項薈萃分析顯示高Hcy患者心腦血管事件發(fā)生率增加1.26倍(95%CI1.14-1.40),高Hcy與心腦血管事件發(fā)生具有因果關系。目前,業(yè)內已經公認HHcy是冠心病的危險因素。當前13頁，總共33頁。H型高血壓與冠心病的關系JANA.2004；7；11-24Circulation,2006,113:e409—449JANA（《美國營養(yǎng)學會期刊》）雜志中的薈萃分析，研究表明：血漿HCY與腦血管事件密切相關，隨著血漿Hcy水平的升高，發(fā)生心腦血管事件的風險也隨之增加，當血漿hcy水平達到6.3umol/L時，即進入高危區(qū)，當血漿hcy水平為10umol/L時，心腦血管事件是較小于6.3的人群的2倍。為此，美國2006年的卒中預防指南明確指出：血漿Hcy大于10umol/L，即為高同型半胱氨酸血癥，需要進行臨床干預。當前14頁，總共33頁。

H型高血壓與冠心病的關系高血壓與高Hcy在心血管事件上存在協(xié)同作用H型高血壓中Hcy與高血壓在促進心血管事件中存在明顯協(xié)同作用。國內文獻報道,H型高血壓患者心血管事件發(fā)生率是非H型高血壓患者發(fā)生率的3倍,是正常人群的12-25倍。我國安徽醫(yī)科大學與北京大學一項對我國4萬人隨訪6年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)H型高血壓患者心腦血管事件的風險顯著增加至12.1倍,Graham等研究發(fā)現(xiàn)高血壓與高Hcy存在明顯協(xié)同作用,H型高血壓患者心血管事件發(fā)生率約為單純性高血壓患者的5倍,約為正常人群的25-30倍.高Hcy是心血管疾病的危險因素,并與高血壓聯(lián)合作用導致心血管疾病的風險顯著增加,在男性人群中風險增加12倍,女性增加28倍。心腦血管事件高血壓+高同型半胱氨酸血癥增加12倍當前15頁，總共33頁。美國：高血壓和高Hcy的協(xié)同作用H型高血壓增加血管性事件風險28倍當前16頁，總共33頁。中國：高血壓和高Hcy的協(xié)同作用HuoYetal.2009(paperunderreview)P<0.001P=0.001P<0.001P=0.002巢式病例對照人群：安慶地區(qū)，39165人；隨訪6.2年當前17頁，總共33頁。H型高血壓與冠心病的關系H型高血壓與冠心病的關系目前存在旳爭議目前,H型高血壓與腦卒中風險的關系已經基本確立,國內外均認為,H型高血壓是腦卒中的獨立危險因素,但在其他疾病中,H型高血壓的獨立危險因素的地位尚未確立,目前還存在爭議。在對Hcy與冠心病的關系研究中,一個薈萃分析顯示用前瞻性研究要比回顧性研究得出的Hey與冠心病的關聯(lián)性較弱,這表明Hcy與冠心病的相關強度與實驗設計有關,另一項薈萃分析顯示經過糾正心血管疾病的危險因素偏倚的影響后,Hcy降低3umol/L,冠心病發(fā)病率降低11%,但與對照組無顯著差異.近年來,國外有文章報道,降低血漿Hcy并不能降低心血管事件發(fā)生率.但近年也有相關報道持不同觀點,Park等對6371名心血管疾病患者隨訪10年后顯示:Hcy是心血管疾病的獨立危險因素,低水平血漿Hcy水平是心血管疾病的保護因素.當前18頁，總共33頁。H型高血壓與冠心病的關系H型高血壓與冠狀動脈病變嚴重程度及不穩(wěn)定斑塊的關系近年來H型高血壓與冠狀動脈病變的關系幵始受到人們的關注,國內文章報道冠心病患者,血漿Hcy水平與冠狀動脈粥樣硬化病變程度明顯相關,且與斑塊穩(wěn)定性關,Hofmami等報道,在動物實驗中證實,Hcy能加速動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展,并導致其不穩(wěn)定性，Graham服等研究報道,高Hcy可能導致動脈內皮功能障礙,并可誘發(fā)各種炎癥反應和氧化應激反應,這些因素都可導致動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定,可能與急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生有關。國內也有相關文獻報道,通過多元回歸分析顯示,H型高血壓是急性心肌梗死(AMI)的一個獨立影像因素,相對非H型高血壓患者,H型高血壓的AMI患病風險增加了,我國學者分析,H型高血壓患者中,急性冠脈綜合征的比例較非H型高血壓者高,H型高血壓是導致冠心病患者斑塊不穩(wěn)定的因素之一,高Hcy對急性冠脈綜合征的發(fā)生具有重要意義,H型高血壓對ACS的發(fā)生貢獻更大,H型高血壓與ACS的發(fā)生具有密切關系.當前19頁，總共33頁。冠動脈造影例數(shù)年齡血漿HcyP值正常1652.1±2.610.59±0.43<0.02單支病變2947.1±1.615.2±1.81=0.16雙支病變3554.7±1.617.41±2.03<0.053支病變3755.9±1.419.49±1.98<0.006劉海波、惠汝太等，中華內科雜志1999,38（12）:821Hcy水平越高，冠動脈病變的支數(shù)越多H型高血壓與冠心病的關系當前20頁，總共33頁。Hcy水平與冠心病患者生存率密切相關H型高血壓與冠心病的關系當前21頁，總共33頁。H型高血壓與心功能的關系慢性充血性心力衰竭(CHF)是大多數(shù)心臟疾病的共同終末歸宿，心肌重構在CHF的發(fā)展中起著至關重要的作用,DRosenbergd491等報道在小鼠模型中HHcy可導致左室心肌重構,引起左室收縮功能受損,Hcy通過一個過氧化物依賴的氧化機制導致內皮功能紊亂而促使慢性心功能衰竭的形成。研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平升高所造成的影響更多的是在細胞外基質,增加基質金屬蛋白酶活性,導致心肌肥大和心肌組織損傷,加劇心肌纖維化,引起心肌重構,最終造成心力衰竭和增加心衰患者的心血管事件危險。Nasir等研究報道血漿Hcy是CHF發(fā)展的獨立預測因子尸我國陳曉文等報道,血漿Hey可能在心力衰竭發(fā)展中起著重要作用。VaSan等報道Hcy對心血管結構和功能有直接影響,血漿Hcy水平與左室射血分數(shù)(LVEF)呈顯著負相關。Finch等報道,Hcy和心?；颊咝募≈貥嬘嘘P,導致心衰的發(fā)生。當前22頁，總共33頁。H型高血壓的治療調查顯示我國高血壓高血脂等發(fā)病率遠低于西方國家,但心腦血管疾病發(fā)病率及死亡比卻遠高于西方國家,這主要與我國國民基因型決定了H型高血壓在我國發(fā)病率較高有關,H型高血壓可能是中國人群特有的一種現(xiàn)象。因此,在我國,高血壓患者同時控制高血壓及高Hcy顯得異常重要。BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8血漿Hcy>10umol/L中國：H型高血壓發(fā)生率在我國，MTHFR677TT基因型的攜帶率為25%,遠高于西方國家的10%-16%的水平,TT基因型患者的血漿Hcy水平高,葉酸水平低,伴有高血壓的現(xiàn)象比較普遍。當前23頁，總共33頁。

H型高血壓的治療單一因素控制多重危險因素綜合干預降低心腦血管事件風險高質量降壓達標是關鍵多重危險綜合干預是基本策略降低心腦血管病事件是根本降壓治療的觀念轉變新指南指出，鑒于多種因素均可影響高血壓患者的心血管預后，某些因素之間還具有協(xié)同效應，我們“應強調綜合干預多種危險組分”。當前24頁，總共33頁。高血壓高HCY降壓藥？雙重因素干預——高血壓伴高Hcy防治思路H型高血壓的治療降低心腦血管事件風險當前25頁，總共33頁。H型高血壓的治療“多效固定復方制劑（polypill）有利于改善綜合干預的依從性和效果。...降壓藥+葉酸（如依那普利+葉酸）固定復方制劑?！?/p>

——《2010中國高血壓防治指南》“對伴有血漿同型半胱氨酸升高的高血壓人群，降壓同時補充葉酸……——《2010中國高血壓防治指南》多因素干預的實現(xiàn)路徑當前26頁，總共33頁。JAMA.2008May7;299(17):2027-36美國醫(yī)學會雜志2008年發(fā)表的薈萃分析指出，ACEI類降壓藥與葉酸聯(lián)用，可降低心腦血管事件達19%，獲益程度明顯高于與阿司匹林、β受體拮抗劑或降脂藥聯(lián)用。而當時的ACEI類降壓藥主要就是依那普利。CCB和ARB等尚無相關循證證據(jù)唯一證實有效的降壓+降HCY組合：ACEI+葉酸H型高血壓的治療當前27頁，總共33頁。CellBioche