天普洛安ICU臨床應(yīng)用科室會(huì)議

天普洛安ICU臨床應(yīng)用科室會(huì)議第1頁/共37頁國家重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)首批通過國家GMP認(rèn)證廣東省蛋白質(zhì)藥物工程中心世界最主要尿蛋白質(zhì)生物制藥企業(yè)廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司：第2頁/共37頁天普洛安成分名：尿胰蛋白酶抑制劑（urinarytrypsininhibitor）商品名：天普洛安通用名：烏司他丁英文名：Ulinastatin(Bikunin,Urinastatin,Miraclid)縮寫：UTI規(guī)格：2.5萬U/瓶，5萬U/瓶，10萬U/瓶制劑：凍干粉針保存：室溫下保存三年第3頁/共37頁1909年Beuer和Reich首先報(bào)道人體尿液中存在胰蛋白酶抑制劑。隨后發(fā)現(xiàn)當(dāng)人體受到感染、休克、手術(shù)等刺激時(shí)，尿液中烏司他丁的濃度升高；隨著機(jī)體的恢復(fù)，尿液中烏司他丁的濃度又恢復(fù)正常。提示：烏司他丁是內(nèi)源性炎癥敏感標(biāo)志物。1985年首先在日本上市。廣東天普公司在1993年研制成功烏司他丁原料藥并出口。1999年8月首先在國內(nèi)推出烏司他丁制劑（天普洛安），填補(bǔ)了國內(nèi)空白。研發(fā)背景第4頁/共37頁烏司他丁的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Kunitz型結(jié)構(gòu)域硫酸軟骨素糖鏈烏司他丁分子結(jié)構(gòu)示意圖第5頁/共37頁烏司他丁的人體來源與存在形式

烏司他丁在血液中的前體是間α胰蛋白酶抑制劑（ITI）

烏司他丁前體高濃度存在于血液中（濃度為0.15-0.5mg/ml血漿）。該前體對(duì)很多蛋白酶敏感，如被激活的嗜中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶和組織蛋白酶G。在出現(xiàn)炎癥反應(yīng)等疾病狀態(tài)時(shí)，嗜中性粒細(xì)胞蛋白酶水解ITI釋放烏司他丁。烏司他丁被釋放出來后，很快經(jīng)過腎臟排出體外。MizushimaS,NiiA,KatoK,UemuraA.(1998)BiolPharmBull.21,167-9.Jessen,T.E,Odum,L.,Johnsen,A.H.(1994)BiolChemHoppeSeyler.375,521-526.Mizon,C.,Balduyck,M.,Albani,D.,Michalski,C.,Burnouf,T.,andMizon,J.(1996)J.Immunol.Methods190,61-70.Pratt,C.W.,Swaim,M.W.,Pizzo,S.V.(1989)J.Leukoc.Biol.45,1-9.基礎(chǔ)知識(shí)第6頁/共37頁在病理?xiàng)l件下，烏司他丁由中性粒細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶水解ITI生成，調(diào)節(jié)并局限炎癥反應(yīng)，幫助炎癥組織修復(fù)。在機(jī)體受到嚴(yán)重打擊的情況下，機(jī)體炎癥失去控制，愈演愈烈，最終發(fā)展成為全身性炎癥反應(yīng)綜合征SIRS。此時(shí)血漿中烏司他丁的儲(chǔ)備被大量消耗。在機(jī)體受到嚴(yán)重打擊時(shí)，適量回補(bǔ)烏司他丁，有助于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡，減輕炎癥反應(yīng)的爆發(fā)，保護(hù)器官組織。烏司他丁在炎癥反應(yīng)中的生理意義第7頁/共37頁炎癥等疾病狀態(tài)趨化因子中性粒細(xì)胞血液血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞組織水解酶123正常炎癥反應(yīng)炎癥過度抑炎平衡烏司他丁前體：ITI（間-α胰蛋白酶抑制劑）烏司他?。篣TI第8頁/共37頁藥理作用抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放改善微循環(huán)、改善組織灌注烏司他丁膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑水解酶抑制劑基礎(chǔ)知識(shí)第9頁/共37頁廣譜性烏司他丁能夠抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等酶活性。烏司他丁分子中存在多種酶的結(jié)合位點(diǎn)。烏司他丁能通過多種方式來抑制酶的活性。高效性低分子量的烏司他丁仍具有類似烏司他丁的酶抑制效果。天普洛安藥理作用（1）抑制多種水解酶活性第10頁/共37頁在體外實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)，烏司他丁對(duì)鼠肝臟和腎臟皮質(zhì)細(xì)胞中分離得到的溶酶體表現(xiàn)出明顯的膜穩(wěn)定作用，從而獲得了烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜活性的直接證據(jù)。在烏司他丁作用于嗜中性粒細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能減少粒細(xì)胞內(nèi)彈性蛋白酶的活力，并減少彈性蛋白酶的分泌，對(duì)粒細(xì)胞膜也有穩(wěn)定作用。Oda,T.,Miyawaki,T.,Sameshima,T.,Miyao,J.(1984)Masui.33,137-142.Nakakuki,M.,Yamasaki,F.,Shinkawa,T.,Kudo,M.,Watanabe,M.,Mizota,M.(1996)Can.J.Physiol.Pharmacol.74,104-111.IshigamiM,EguchiM,YabukiS.(1991)Nephron.58,300-305.UmekiS,TsukiyamaK,OkimotoN,SoejimaR.(1989)AmJMedSci.298,221-226.Nakatani,K.,Takeshita,S.,Tsujimoto,H.,Kawamura,Y.,Sekine,I.(2001)J.Leukoc.Biol.69,241-247.穩(wěn)定溶酶體膜，穩(wěn)定白細(xì)胞膜天普洛安?藥理作用（2）穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)，抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放第11頁/共37頁天普洛安?藥理作用（3）改善微循環(huán)，改善組織灌注抑制心肌抑制因子等內(nèi)源性休克因子的產(chǎn)生。抑制血栓素、血管內(nèi)皮素的升高，維持內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡。減少炎性因子、氧自由基等對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，減輕再灌注損傷。應(yīng)用藥理(日).1986.31(3):663~675中華麻醉學(xué)雜志.2004。24(4):301~302

第12頁/共37頁天普洛安?抑制水解酶

抑制多種蛋白、糖、脂類水解酶抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放改善微循環(huán)、改善組織灌注穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)MODSSIRS急性循環(huán)障礙嚴(yán)重感染急性肺損傷嚴(yán)重創(chuàng)傷大型手術(shù)急性胰腺炎嚴(yán)重?zé)齻?3頁/共37頁烏司他丁的安全性

無免疫原性無明顯副作用(烏司他丁在日本的臨床試驗(yàn)及上市后的副作用調(diào)查報(bào)告，8,710例病例中，有74例（0.8%）發(fā)生副作用，這些副作用可能與烏司他丁的使用有關(guān)，但不能確定。)

配伍禁忌少經(jīng)過60℃10小時(shí)加熱滅活病毒處理人體耐受性試驗(yàn)證實(shí)單次給藥120萬U/d及多次給藥90萬U/d為安全劑量。第14頁/共37頁烏司他丁的藥代動(dòng)力學(xué)1：半衰期40分鐘

30萬單位的凍干制劑用10ml生理鹽水溶解，3分鐘內(nèi)靜脈推注，180分鐘內(nèi)血中烏司他丁的濃度基本上呈直線下降，消失半衰期約為40分鐘。2：主要通過腎臟代謝

給藥后在腎與肝迅速積累，5分鐘達(dá)到峰值，分別為給藥劑量的25%和14%，以后迅速下降，給藥1小時(shí)后，僅剩1/7，消化器官（胃、小腸、結(jié)腸、胰、膽囊）給藥15分鐘-1小時(shí)達(dá)到高峰，給藥2小時(shí)在腸胃的分布約為給藥劑量的12%。藥物主要通過腎臟排出，給藥后12小時(shí)，通過尿和糞便排泄分別為73%和2.3%，72小時(shí)達(dá)到83%和4.1%。在30分鐘時(shí)，尿中主要以原形排泄，4小時(shí)時(shí)尿中幾乎全部為降解產(chǎn)物。3：不與血漿蛋白結(jié)合第15頁/共37頁天普洛安（烏司他?。?duì)遭受炎癥打擊的機(jī)體能夠提供保護(hù)的證據(jù)是什么？假如機(jī)體沒有烏司他丁會(huì)是怎樣的？第16頁/共37頁這是一項(xiàng)用烏司他丁天然缺失（-/-）與正常表達(dá)兩種基因型小鼠所進(jìn)行的對(duì)比性研究。分別在這兩種基因型的小鼠腹腔內(nèi)注射內(nèi)毒素以誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)。然后對(duì)比這兩種動(dòng)物血液學(xué)和組織學(xué)的變化。KEN-ICHIROINOUE，etal:ProtectiveRoleofUrinaryTrypsinInhibitorinAcuteLungInjuryInducedbyLipopolysaccharide,ExpBiolMed230:281–287,2005Ken-IchiroInoue,etal:UrinaryTrypsinInhibitorProtectsagainstSystemicInflammationInducedbyLipopolysaccharide,MolPharmacol67:673–680,2005機(jī)體內(nèi)缺失烏司他丁會(huì)……?基礎(chǔ)知識(shí)第17頁/共37頁血液學(xué)數(shù)據(jù)顯示：與正?；蛐偷膭?dòng)物相比，烏司他丁缺陷動(dòng)物的凝血時(shí)間明顯縮短、纖維蛋白原明顯升高、白細(xì)胞明顯降低。*P0.05versusvehicle-treatedmice.**P0.01versusvehicle-treatedmice.#P0.05versusLPS-treatedWTmice.##P0.01versusLPS-treatedWTmice.UTI缺陷鼠-注射內(nèi)毒素UTI缺陷鼠-注射緩沖液自然野生鼠-注射緩沖液自然野生鼠-注射內(nèi)毒素基礎(chǔ)知識(shí)第18頁/共37頁肺腎肝*P＜

0.05versusvehicle-treatedmice**P＜

0.01versusvehicle-treatedmice#P＜

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0.01versusLPS-treatedWTmice

野生野生-SIRS缺陷缺陷-SIRS在烏司他丁缺陷動(dòng)物，大量白細(xì)胞聚集在各器官

野生野生-SIRS缺陷缺陷-SIRS

野生野生-SIRS缺陷缺陷-SIRS基礎(chǔ)知識(shí)第19頁/共37頁與正常動(dòng)物相比，先天缺陷烏司他丁的機(jī)體在遭受致炎因素攻擊時(shí)會(huì)出現(xiàn)包括肺臟在內(nèi)的全身更嚴(yán)重的器官損害

因此，烏司他丁可以保護(hù)機(jī)體免受炎性損害。結(jié)論基礎(chǔ)知識(shí)第20頁/共37頁UTI在危重癥中的應(yīng)用休克（失血性、中毒性、感染性）嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷、腦外傷、腦部手術(shù)肺損傷（包括ARDS、SARS）膿毒癥、敗血癥中毒（有機(jī)磷、毒鼠強(qiáng)、H2S中毒、三光氣、蛇毒）急性動(dòng)脈栓塞大中型手術(shù)后高危病人體外循環(huán)急性重癥胰腺炎燒傷ICU第21頁/共37頁天普洛安臨床應(yīng)用簡(jiǎn)介（ICU）烏司他丁治療創(chuàng)傷后多器官功能障礙綜合征療效評(píng)價(jià).中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2003.12(9):628-629UTI在急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）模型中的肺保護(hù)作用

EffectofUlinastatin,ahumanurinarytrypsininhibitor,ontheoleicacid-inducedacutelunginjuryinratsviatheinhibitionofactivatedLeukocytes.Int.J.CareInjured(2005)36,

烏司他丁、α1胸腺肽聯(lián)合治療嚴(yán)重膿毒癥.中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（7）ICU第22頁/共37頁烏司他丁治療創(chuàng)傷后多器官功能障礙綜合征療效評(píng)價(jià)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院對(duì)象：63例收治的MODS患者，隨機(jī)分為烏司他丁治療組(n=30)和對(duì)照組(n=33)方法：采用組間對(duì)照方法。對(duì)照組治療原則：原發(fā)病治療基礎(chǔ)上給予各器官支持和對(duì)癥治療。治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用天普洛安。中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2003.12(9):628-629ICU第23頁/共37頁天普洛安可以抑制促炎細(xì)胞因子水平的升高治療組和對(duì)照組治療后血液中TNF-、IL-1、IL-6參數(shù)變化(x±s)

注：表與對(duì)照組相比＃P<0.05,*P<0.01

烏司他丁治療創(chuàng)傷后多器官功能障礙綜合征療效評(píng)價(jià).中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2003.12(9):628-629治療天數(shù)TNF-（pg/ml）IL-1（pg/ml）IL-6（pg/ml）治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組對(duì)照組第1天69.62±22.3571.7±22.8514.90±4.6214.76±4.2331.17±5.3831.03±3.54第4天127.19±30.46159.83±33.99*27.45±6.3626.41±4.55*65.90±4.8178.49±15.01*第7天78.95±17.8095.28±18.06*14.53±2.9619.58±2.37*36.01±10.5357.01±7.97*ICU第24頁/共37頁天普洛安治療可以降低病死率，縮短住院時(shí)間

兩組成活率與病死率比較

治療組30例，成活21例，成活率70.0%

對(duì)照組33例，成活20例，成活率為60.6％。

兩組患者住ICU時(shí)間比較

住ICU時(shí)間，治療組為12.04±3.47d

對(duì)照組為19.83±3.36d

兩組比較差異非常顯著(P<0.01)。烏司他丁治療創(chuàng)傷后多器官功能障礙綜合征療效評(píng)價(jià).中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2003.12(9):628-629ICU第25頁/共37頁UTI在急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）模型中的肺保護(hù)作用

日本Oita大學(xué)麻醉科研究人員采用向大鼠靜脈注射油酸的方法制作ARDS模型，在此基礎(chǔ)上對(duì)照研究了烏司他丁對(duì)急性肺損傷的保護(hù)作用。

Injury,2005,36:387-394.KojiItoetal.

ICU第26頁/共37頁肺部中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)

中性粒細(xì)胞數(shù)量Sham（假手術(shù)對(duì)照組）0.25±0.16OA（油酸致ARDS組）1.47±0.29*OA+UTI（烏司他丁組）0.83±0.19yDataareexpressedasmeanS.D.Thenumberofneutrophilsperfieldwascountedinlungsamplesobtained4hafterOAadministration.*P<0.01vs.sham.yP<0.05vs.OA.烏司他丁能夠明顯減少肺組織中的白細(xì)胞浸潤中性粒細(xì)胞的激活、積聚浸潤和釋放炎性介質(zhì)是急性肺損傷的重要原因之一。ICU第27頁/共37頁油酸注射后4小時(shí)各組大鼠肺組織的病理學(xué)改變

(a)假手術(shù)組(b)油酸+生理鹽水組(c)油酸+烏司他丁組

假手術(shù)組肺組織未見明顯病理改變油酸+生理鹽水組肺組織中可見明顯的間質(zhì)水腫和中性粒細(xì)胞浸潤應(yīng)用烏司他丁則可明顯減輕油酸所誘導(dǎo)的肺組織病理學(xué)改變ICU第28頁/共37頁

烏司他丁可以通過抑制白細(xì)胞浸潤，有效保護(hù)肺功能，減輕油酸誘導(dǎo)的急性肺損傷。結(jié)論EffectofUlinastatin,ahumanurinary

trypsininhibitor,ontheoleicacid-inducedacutelunginjuryinratsviatheinhibitionof

activatedLeukocytes.Int.J.CareInjured(2005)36,387—394ICU第29頁/共37頁烏司他丁、α1胸腺肽聯(lián)合治療嚴(yán)重膿毒癥對(duì)象與方法：多中心（21家三甲醫(yī)院）、前瞻、隨機(jī)、對(duì)照研究。第一階段：91例，對(duì)照組47例，治療組44例。治療方案：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，天普洛安10萬U，tid，α1胸腺肽1.6mg/d，連續(xù)7天。第二階段：342例，對(duì)照組167例，治療組175例。治療方案：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，天普洛安20萬U，tid，α1胸腺肽3.2mg/d，連續(xù)7天。林洪遠(yuǎn)等，中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（7）：451-457膿毒癥免疫調(diào)理治療臨床協(xié)作組北京市科技計(jì)劃重大項(xiàng)目(京科技發(fā)[2002]641號(hào))ICU第30頁/共37頁項(xiàng)目第一階段第二階段對(duì)照組治療組對(duì)照組治療組28天病死率（%）56.82%53.19%38.3%25.1%*90天病死率（%）98.23%84.09%52.1%37.1%*28天APACHEII下降（%）30.90±43.9738.26±39.5823.1±40.829.6±47.3*28天Marshall下降（%）36.48±43.9530.98±62.0332.3±46.937.5±65.5*烏司他丁、α1胸腺肽聯(lián)合治療嚴(yán)重膿毒癥中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（7）：451-457多中心（21家三甲醫(yī)院）、前瞻、隨機(jī)、對(duì)照研究ICU第31頁/共37頁

本研究治療方案能夠明顯改善嚴(yán)重膿毒癥患者28天和