流行病學教學課件：第八章 病因與病因推斷

Causeofdiseaseandcauseinference病因與病因推斷第八章Chapter8第一節(jié)病因的概念第二節(jié)疾病發(fā)生的基本條件第三節(jié)病因研究方法第四節(jié)因果推斷總結(jié)思考題何謂病因？古代：疾病對人群的危害微生物致病學說疾病的傳染現(xiàn)象與機體免疫多病因?qū)W說實驗研究與邏輯辨證現(xiàn)代病因概念概率因果觀未來危險因素導(dǎo)致疾病的機制因果觀及其發(fā)展Aristotle的四原因說←BaconF決定論←Hume概率論因果觀第一節(jié)病因的概念科學技術(shù)的發(fā)展疾病譜的變化疾病研究發(fā)展病因研究分布研究群體預(yù)防臨床治療Koch關(guān)于傳染病的病因?qū)W說該種微生物只能發(fā)現(xiàn)于該種疾病的病人體內(nèi)，而不能發(fā)現(xiàn)于其他疾病的病人或健康人體內(nèi)該病原體能從患者體內(nèi)獲得純培養(yǎng)純培養(yǎng)的微生物接種易感動物能引起該種疾病從被感染的動物體內(nèi)又能分離出該病原體定性定量病因概念的發(fā)展1早期傳染病流行（contagion）---環(huán)境衛(wèi)生Hippocrates的著作“Airs，waters，places,Sydenham等人關(guān)于疾病的“瘴氣學說(miamatheory)”

細菌發(fā)現(xiàn)及細菌學興起-----病原體意大利人G.Fracastoro(1478—1553)最早提出：特異的疾病與特異的“傳染物”有關(guān)，其同行G．Carclano于1557年指出：疾病的種子是能繁殖其本身的微小動物。特異病因?qū)W說”(單病因說)每一種疾病必定是由某一種特異的致病因子(病原微生物)所引起的1880年，德國慕尼黑的vonPettenkoffor用霍亂菌作自身試驗時，親自口服了一杯新鮮的霍亂菌混懸波，但未患霍亂非傳染病Lilinenfeld的概率病因（1980年）：Baglehole（1993年）：否定單病因?qū)W說危險因素(riskfactor):使疾病發(fā)生概率即危險升高的因素保護因子(protectivefactor):表明那些能使人們疾病率下降或維持在較低水平的因子。病因概念的發(fā)展2病因強度及病因因素間的交互作用病因強度病因強度——關(guān)聯(lián)的強度群體水平的觀察指標因不同疾病、不同時間、不同作用方式而不同病因因素間的交互作用病原微生物、遺傳、環(huán)境、機體受不同因素作用方式、強度影響Lilienfeld病因?qū)W說：

那些能使人們發(fā)病概率增加的因素，就可以認為是疾病的病因；當它們之中一個或多個不存在時，疾病頻率就下降。

MacMahon的因果關(guān)聯(lián)定義：

事件或特征類別之間的一種關(guān)聯(lián)，改變某一類別（X）的頻率或特性，就會引起另一類別（Y）的頻率或特性的改變，這樣X就是Y的原因。病因概念I(lǐng)tmaynotalwaysbepossibletodemonstratethisalteration.實驗研究角度：“指在實驗的、純粹的條件下，可引發(fā)疾病病理過程的特定因素，有化學的、物理的、生物的、精神心理的以及遺傳等數(shù)類”，這些引起疾病發(fā)生的諸因素的綜合就是病因。

情況X是必要條件X是充分條件發(fā)病機制情況和舉例

Ⅰ

X導(dǎo)致Y此情況很少見，觸電(X)電擊傷(Y)Ⅱ

XZ導(dǎo)致Y

因僅有X，條件還不夠充分，必須配合其他條件

X—傷寒桿菌

Z—對傷寒無免疫

Y—傷寒

Ⅲ

X導(dǎo)致Y此情況較少見

Z也可導(dǎo)致YX-長久日曬

(如果Z也是Y-中暑和類中暑充分條件)Z-高溫作用

Ⅳ

X+Z導(dǎo)致Y因僅有X不足以致病

W+Z導(dǎo)致Y導(dǎo)致生??；X不是必要的

X—高血壓

Z—血管硬化

W—老年(或其它)Y—腦血管病

表中的Z和W表示其它的自變量-病因因子。充分病因與必要病因二、病因模型生態(tài)學模型疾病因素模型病因網(wǎng)模型用簡潔的概念關(guān)系圖來表達因果關(guān)系。概念輪狀模型最適合于有生物學病原引起的種種疾病。即人的機體的內(nèi)在因素與外環(huán)境因素的協(xié)同作用，致使疾病發(fā)生和流行

agent-host-environmentmodelorepidemiologictriangle宿主致病因素環(huán)境生態(tài)學模型各部分相對大小可隨不同疾病而變化宿主生物環(huán)境理化環(huán)境遺傳內(nèi)核社會環(huán)境輪狀模型社會經(jīng)濟因素生物學因素環(huán)境因素心理、行為因素衛(wèi)生保健因素醫(yī)學生物學因素（致病機制）遠因近因疾病疾病因素模型病

因

網(wǎng)

絡(luò)

模

型冠狀動脈心臟病病因網(wǎng)示意圖mausner因果連接方式單因單果單因多果多因單果多因多果因因相連成一果因果相連成一果A1A2A3A1A2A3A3A2A1Susceptibleindividualsufferer病因：A1、A2、A3病因?qū)C體的作用方式

第二節(jié)疾病發(fā)生的基本條件直接形成或分析建立病因假設(shè)檢驗病因假設(shè)病因推斷－證實123第三節(jié)病因研究方法一、建立病因假設(shè)的途徑MILL’Scannon求同法求異法同異并用法共變法類推法由描述性研究提供直接形成：(Hypothesis-deductionmethod)患病暴露a患病非暴露b不患病暴露c不患病不暴露da/bc/dMethodofdifference

推理公式：有關(guān)因子發(fā)病情況

A、B、CaB、Ca不出現(xiàn)

A與a可能有因果聯(lián)系MILL’ScannonMethodofagreement

推理公式：有關(guān)因子發(fā)病情況

A、B、CaA、D、EaA、F、GaA與a可能有因果聯(lián)系Methodofconcomitantvariation

推理公式：有關(guān)因子發(fā)病情況

A1、B、Ca1A2、B、Ca2A3、B、Ca3A與a可能有因果聯(lián)系jointmethodofagreementanddifferece求同部分差異部分求同與差異兩部分比較a是A的影響因素methodofexclusion

推理公式：有關(guān)因子發(fā)病情況

A、B、Ca、b、cBbCcA與a可能有因果聯(lián)系MethodofanalogyMethodofresidues暴露：Exposure

研究對象曾經(jīng)接觸過某種研究因素或具備某種特征或經(jīng)歷過某種事件，這些因素和特征即為暴露因素。關(guān)聯(lián)：Association

統(tǒng)計學的相關(guān)，可作“因素與疾病可能相關(guān)或因素可能是疾病的危險因素、病因”的結(jié)論。二、檢驗假設(shè)非肺癌不吸煙（d）肺癌不吸煙（c）非肺癌吸煙（b）肺癌吸煙（a）肺癌非肺癌病例對照研究（評價疾病并探求既往的暴露）比較a/（a+b）與c/（c+d）橫斷面研究（評價疾病和暴露）比較（a+c）/（a+b+c+d）隊列研究評價暴露并隨訪疾病的發(fā)生暴露非暴露比較a/（a+c）與b/（b+d）比較的結(jié)果差異有統(tǒng)計學學意義聯(lián)系三、驗證假設(shè)動物實驗人群試驗第四節(jié)因果推斷因果聯(lián)系：需要排除虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系，再進行病因推斷虛假聯(lián)系：由研究過程中的偏倚，或錯誤的方法、判斷造成間接聯(lián)系：由混雜因素的影響造成聯(lián)系BAC可能是病因、偏倚和機遇三者或之一、之二造成。因果推斷排除虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系判斷因果聯(lián)系因果判斷標準虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系的產(chǎn)生

病因研究中的偏倚及其控制ErrorBias在研究設(shè)計到研究執(zhí)行的各個環(huán)節(jié)中出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差及解釋結(jié)果的片面性，使研究結(jié)果系統(tǒng)地偏離真實值。在流行病學研究中，樣本人群所測得得某變量系統(tǒng)地偏離了目標人群中的真實值，使得研究結(jié)果或推論的結(jié)果與真實情況之間出現(xiàn)偏差，這是由系統(tǒng)誤差造成的。分類：選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚Informationbias

（observationbias，interviewbias）資料收集過程中，測量暴露或結(jié)局的方法缺陷、技術(shù)錯誤造成。發(fā)生在已經(jīng)確定研究對象之后。分類偏倚(misclassification)有差異錯誤分類偏倚無差異錯誤分類偏倚回憶偏倚疑診偏倚暴露懷疑偏倚（exposuresuspicionbias）報告偏倚（reportingbias）研究對象主觀報告偏倚，試驗效果與敏感問題的回答。檢出偏倚（detectionbias）誘導(dǎo)偏倚（inducementbias）混雜偏倚（confoundingbias）概念：流行病學研究中，由于一個或多個潛在的混雜因素（confoundingfactor，extraneousfactor）的影響，掩蓋或夸大了研究因素與疾病之間的聯(lián)系。來源：研究設(shè)計階段未能對混雜因素加以控制和在資料分析時未能進行正確校正所造成?；祀s因素及其特征：混雜因素必須是所研究疾病的獨立危險因素，如果不能分辨，則所得研究結(jié)果可能不是研究因素造成的?；祀s因素必須與所研究的暴露因素存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)混雜因素不應(yīng)是暴露因素與研究疾病因果鏈中的一個環(huán)節(jié)或中間變量選擇性偏倚由于選擇研究對象方法上的錯誤或缺點使研究結(jié)果系統(tǒng)地偏離真實值Berkson’sbiasNeymanbias檢出信號偏倚無應(yīng)答偏倚樣本不能代表總體或比較樣本不同質(zhì)病因推斷過程E與D之間偶然聯(lián)系（隨機誤差）單純前后關(guān)系,無病因關(guān)系的其他聯(lián)系證據(jù)1有因果關(guān)聯(lián)病因推斷(八個標準)假關(guān)聯(lián)間接關(guān)聯(lián)混雜偏倚信息關(guān)聯(lián)選擇偏倚EDC2有統(tǒng)計學聯(lián)系3病因推斷的標準Henle-Kochpostulate1882：在相應(yīng)疾病患者中總能檢出到該病原體（必要病因）在其他疾病患者中不能檢出該病原體（特異病因）能從相應(yīng)疾病患者中分離到該病原體，傳過幾代的培養(yǎng)物能引起實驗動物患相同疾病能從患該病動物中分離到相同病原體Koch補充說：即使某傳染病不能傳給動物，但只要病原體有規(guī)律和排他性存在（原理1、2），就能證實因果聯(lián)系。美國“吸煙與健康報告”委員會5條標準

（20世紀60年代）關(guān)聯(lián)的時間順序關(guān)聯(lián)的強度關(guān)聯(lián)的特異性關(guān)聯(lián)的一致性或可重復(fù)性關(guān)聯(lián)的連貫性或合理性病因判斷的常用標準

standardofcausalestimationincommonuseStrengthofassociationTemporalityofassociationExperimentalevidence（Cessation(終止)effectsofexposure）Consistencyofdistributionofexposureanddisease(ecologicalcorrelation)ReplicationofassociationDose-responserelationshipSpecificityofassociationBiologicalplausibilityofassociationAnalogyofassociation判斷證據(jù)的權(quán)重大小時間關(guān)系是重要的。符合標準條數(shù)越多，說明存在病因聯(lián)系的可能性越大。關(guān)聯(lián)特異性舍棄。總結(jié)病因研究病因的思路聯(lián)系及確定病因研究的嚴謹性與科學性Howtoputcauseofdiseaseintopractice?

Whatshouldwestudynextclass?思維方式重要概念實際應(yīng)用合理論證理論體系科學性定量化實用性隨疾病譜的變化而發(fā)展Introduction:Host–microbeinteractionsClaudiaLuppMorethanacenturyago,RobertKochestablishedthatinfectiousdiseasesarecausedbymicrobes,adiscoverythatwonhimtheNobelPrizeinPhysiologyorMedicinein1905.Ataroundthesametime,IlyaMechnikov,oneofthepioneersofcellularimmunology,wasthefirsttorecognizethatmicrobesmightalsohavebeneficialeffectsonhumanhealth,whenheproposedthat'lactic-acidbacteria'canprolonglife.Sincethen,atremendousamounthasbeendiscoveredaboutencountersbetweenmicrobesandtheanimalstheycolonize—theirhosts.Host–microbeinteractionsareasdiverseastheorganismsinvolved:theycanbeaccidentalorobligatory;theycanresultintemporaryorpersistentintimateassociations;andtheycaninvolvesubtleorintensemolecularandcellularresponses.Buttheoutcomeforthehostissimple:healthordisease.Inthequesttounderstandandcombatinfectiousdiseasesand,morerecently,touncoverthebasisofnon-pathogenicmicrobialcolonization,microbeshavebeenfoundtoproduceamultitudeoffactorsthateitherconfervirulenceorpromotecolonizationbyothermeans.Theactionsofthesefactorsarecounteredbytheequallydiverseresponsesofthehostimmunesystem.ThisInsighthighlightsadvancesinthestudyofthisdynamicinterplaybetweenhostandmicrobe,focusingonhumansandbacteria.Italsoprovidesanoverviewofthecurrentunderstandingoftheecology,evolution,immunology,cellbiologyandgenomicsof