老年人他汀類(lèi)藥物的安全性

老年人他汀類(lèi)藥物的安全性第一頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日前言大量證據(jù)表明,血脂異常是心肌梗死、腦卒中等致殘、致死性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)因素。有效控制血脂能帶來(lái)巨大獲益,但很多關(guān)于調(diào)脂藥物的大型隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中,老年人往往被排除在外。臨床試驗(yàn)的證據(jù)不足、對(duì)調(diào)脂治療獲益的懷疑,對(duì)副作用的擔(dān)憂等因素,都導(dǎo)致了調(diào)脂藥物在老年人中應(yīng)用不充分。第二頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日第三頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日1老年人血脂異常的特點(diǎn)

流行病學(xué)研究表明,20歲以后,總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)水平隨年齡增加而升高,歐美國(guó)家報(bào)道女性于60歲左右達(dá)峰,男性于50歲左右達(dá)峰,國(guó)人達(dá)峰年齡較歐美國(guó)家推遲10年左右,以后TC和LDLC隨年齡增加逐漸降低;在增齡過(guò)程中,高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)水平相對(duì)穩(wěn)定;男性LDLC增加速度比女性快,在50～60歲之后,由于絕經(jīng)后激素水平改變,女性LDLC水平明顯上升并高于男性。與歐美國(guó)家相比,我國(guó)老年人TC、LDLC和甘油三酯(TG)水平低于西方人群,以輕中度增高為主。第四頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日2老年人藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)變化

增齡會(huì)引起藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的改變,但由于在藥物療效放大的同時(shí)存在吸收速度減慢、吸收時(shí)間延長(zhǎng),生物利用度幾乎沒(méi)有變化;藥代動(dòng)力學(xué)依賴于機(jī)體構(gòu)成、白蛋白濃度、肝臟代謝和藥物消除,這些因素都可能隨著年齡而改變。老年人這些因素的變化可能引起血藥濃度增加,從而增加副作用風(fēng)險(xiǎn)。老年人由于增齡或合并其他疾病導(dǎo)致腎功能減退時(shí)更易出現(xiàn)副作用。因此推薦在老年人中盡量應(yīng)用小劑量調(diào)脂藥物使血脂達(dá)標(biāo)。此外,老年人另一個(gè)重要問(wèn)題是同時(shí)應(yīng)用多種藥物。據(jù)估計(jì),兩種藥物合用的患者中有5.6％會(huì)出現(xiàn)相互作用,5種藥物合用時(shí)有50％出現(xiàn)相互作用,而8種藥物合用則100％出現(xiàn)相互作用。在實(shí)踐中避免藥物相互作用是不可能的,但是應(yīng)該通過(guò)考慮藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)盡量減少相互作用帶來(lái)的不良影響。第五頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日3調(diào)脂藥物對(duì)不同器官系統(tǒng)的影響

3.1肝臟3.2肌肉3.3腎臟3.4神經(jīng)系統(tǒng)

3.4.1周?chē)窠?jīng)病變

3.4.2卒中

3.4.3癡呆與阿爾茨海默病

3.4.4腫瘤第六頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日3.1肝臟肝功能異常是他汀類(lèi)調(diào)脂藥物使用中最常見(jiàn)的不良反應(yīng),很多藥物及大部分脂溶性他汀(洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀)均經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450(CYP450)的同工酶CYP3A4代謝,因此最常見(jiàn)的藥物相互作用及他汀的肝毒性可能與共同代謝途徑有關(guān)。而水溶性他汀(普伐他汀或瑞舒伐他汀)不經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝,因此肝臟副作用相對(duì)較少。普伐他汀獨(dú)立于P450酶系統(tǒng)代謝,洛伐他汀通過(guò)P450酶系統(tǒng)的另一種同工酶CYP2D9代謝,因此藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)較低。在他汀類(lèi)藥物應(yīng)用過(guò)程中,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高大于3倍正常上限的發(fā)生率約0.5％～2.0％,多發(fā)生在開(kāi)始用藥后的3個(gè)月內(nèi),呈劑量依賴性。老年人使用常規(guī)劑量的他汀類(lèi)藥物治療時(shí),較少發(fā)生肝功能異常;在使用大劑量他汀類(lèi)藥物時(shí),肝功能異常的發(fā)生率明顯增高。在默克全球不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)(WAES)中,至1999年3月,已有17例急性肝衰竭和232例急性肝損傷,可能與使用洛伐他汀有關(guān),據(jù)估計(jì)洛伐他汀發(fā)生肝衰竭的概率為百萬(wàn)分之二。另有研究推測(cè),他汀相關(guān)肝衰竭的發(fā)生率約為每百萬(wàn)人年分之一。他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致急性肝功能衰竭的機(jī)制至今不明。有研究報(bào)道,他汀類(lèi)藥物能引起遺傳易感個(gè)體發(fā)生自身免疫性肝損傷,但這種病例非常罕見(jiàn)。至今僅有需要肝移植患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致肝衰竭的報(bào)道,但無(wú)因他汀類(lèi)藥物相關(guān)肝衰竭直接導(dǎo)致死亡的病例?，F(xiàn)有的各種他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)表明,任何他汀類(lèi)藥物都有導(dǎo)致肝衰竭的危險(xiǎn)性,但這種概率均很低。第七頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日3.2肌肉

他汀類(lèi)藥物引起肌病的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力、跛行,嚴(yán)重者可導(dǎo)致橫紋肌溶解。臨床研究中,接受他汀類(lèi)藥物治療患者肌肉癥狀的發(fā)生率是1.5％～3.0％,老年人使用他汀類(lèi)藥物治療后出現(xiàn)肌肉癥狀的發(fā)生率是0.8％～13.2％。據(jù)報(bào)道,在服用他汀類(lèi)藥物的人群中,血清肌酸激酶(CK)>3倍正常值上限的發(fā)生率為3％～5％。肌痛是指肌肉疼痛或無(wú)力,不伴CK升高,Hamilton-craig等報(bào)告其發(fā)生率為0.1％～0.2％,通常發(fā)生在用藥后8～52周。Newman等報(bào)告在不同的他汀類(lèi)藥物治療中,肌痛的發(fā)生率為1.9％～2.0％,與藥物劑量無(wú)關(guān)。肌炎是指有肌痛等癥狀伴CK升高,常超過(guò)正常上限10倍以上,發(fā)生率為0.1％～0.5％。若出現(xiàn)肌炎后繼續(xù)用藥,則可能進(jìn)展為肌溶解。肌溶解是指有肌肉癥狀伴CK明顯升高(高于正常上限10倍以上)和肌酐升高,甚至急性腎衰竭,是他汀類(lèi)藥物的最嚴(yán)重并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì),每百萬(wàn)處方中引起致死性肌溶癥為0.15,多發(fā)生在病情復(fù)雜或服多種藥物的患者。約1/3的RML患者發(fā)生ARF,其中有5％～30％患者死亡。單用他汀類(lèi)、貝特類(lèi)和煙酸類(lèi)藥物時(shí)肌病發(fā)生率一般均低于0.2％,聯(lián)用時(shí)發(fā)生率明顯升高。洛伐他汀與吉非羅齊聯(lián)用,肌病發(fā)生率達(dá)3％～5％,與煙酸聯(lián)用時(shí)達(dá)2％。在洛伐他汀與吉非貝齊聯(lián)用對(duì)照臨床試驗(yàn)近600例中,CK升高超過(guò)正常值上限3倍以上而無(wú)肌肉癥狀的比例為1％,因肌肉不適退出治療者占1％,且均不嚴(yán)重,未發(fā)現(xiàn)肌溶解或肌紅蛋白尿。

第八頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日老年人,尤其是瘦小的女性患者,肝腎功能異常、多系統(tǒng)疾病并存、多種藥物合用、圍手術(shù)期患者容易發(fā)生他汀類(lèi)藥物相關(guān)的肌病。在老年人中他汀和吉非羅齊聯(lián)合治療會(huì)增加肌病副作用,如果需要與貝特類(lèi)聯(lián)合使用,可首選非諾貝特,因?yàn)榉侵Z貝特與他汀類(lèi)藥物的分解代謝無(wú)相互作用,因此后者與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合調(diào)脂在老年人更為安全。而依折麥布和其他膽酸螯合劑與他汀類(lèi)藥物聯(lián)合時(shí)均不增加肌病的風(fēng)險(xiǎn)。在包含上萬(wàn)人的一系列藥物臨床試驗(yàn),如4S、LIPID、CARE、WOSCOPS和AFSCAP/TexSCAP試驗(yàn)都分析了他汀類(lèi)藥物治療的安全性,證明他汀類(lèi)藥物在包括老年人的患者群中耐受性良好。在HPS研究中,辛伐他汀治療一年時(shí)發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)為0.01％。TNT研究分析了老年人應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的安全性。高劑量阿托伐他汀與低劑量相比副作用的發(fā)生率為8.3％比5.2％。高劑量和低劑量阿托伐他汀組由于副作用退出者分別為4.4％和2.2％,80mg/d組有24例(1.3％)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高3倍以上,而10mg/d組僅有1例(0.1％),所有患者均未出現(xiàn)肌酶升高10倍。在PROSPER研究中普伐他汀耐受良好,僅有1例出現(xiàn)CK增加3倍,沒(méi)有橫紋肌溶解或肌酶升高10倍以上者。第九頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日3.3腎臟

瑞舒伐他汀與蛋白尿(多為腎小管源性)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),尤其是在使用較大劑量的情況下。這種情況通常是暫時(shí)的,且與腎功能惡化無(wú)關(guān)。但美國(guó)藥品食品醫(yī)藥管理局(FDA)批準(zhǔn)該藥最高劑量40mg/d內(nèi)是安全的。美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)他汀類(lèi)藥安全評(píng)估工作組于2006年4月發(fā)表關(guān)于他汀類(lèi)藥安全性報(bào)告中指出,在目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用的劑量范圍內(nèi)他汀類(lèi)藥不會(huì)引起腎損害,包括急性腎功能衰竭、腎功能不全、蛋白尿、血尿、腎小球損害或功能不全、慢性腎功能不全疾病。慢性腎臟病(CKD)不是他汀類(lèi)藥物的禁忌證,如果無(wú)橫紋肌溶解的證據(jù),不必中止他汀類(lèi)藥物治療。他汀類(lèi)藥物治療期間腎功能變化時(shí),不必更換他汀種類(lèi)。

第十頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日3.4神經(jīng)系統(tǒng)

3.4.1周?chē)窠?jīng)病變

美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀安全工作組指出他汀類(lèi)藥物治療患者發(fā)生外周神經(jīng)病非常罕見(jiàn)。他汀并不會(huì)引起外周神經(jīng)病,也不損害記憶或認(rèn)知功能。

3.4.2卒中

他汀類(lèi)藥物降脂是否增加卒中的發(fā)生也一度出現(xiàn)爭(zhēng)論。SPARCL研究針對(duì)有卒中/一過(guò)性腦缺血(TIA)史但無(wú)冠心病史的患者群,隨機(jī)接受阿托伐他汀80mg/d或安慰劑治療,以卒中為主要終點(diǎn)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,阿托伐他汀組主要終點(diǎn)即致死或非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低16％,對(duì)于近期發(fā)生過(guò)缺血性卒中/TIA而無(wú)冠心病史患者,阿托伐他汀80mg/d強(qiáng)化降脂可顯著降低其卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),且不增加腦出血風(fēng)險(xiǎn),獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。這是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究,為他汀類(lèi)藥物預(yù)防卒中復(fù)發(fā)提供了強(qiáng)有力證據(jù),鞏固了他汀類(lèi)藥物在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的地位第十一頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日3.4.3癡呆與阿爾茨海默病阿爾茨海默病協(xié)會(huì)血管性癡呆系統(tǒng)評(píng)價(jià)組對(duì)他汀類(lèi)藥物預(yù)防血管性及非血管性癡呆進(jìn)行了系統(tǒng)回顧性的評(píng)價(jià)。共入選了6項(xiàng)關(guān)于癡呆的研究,2項(xiàng)關(guān)于血管性癡呆(其中一項(xiàng)同時(shí)研究了癡呆及血管性癡呆)的研究和2項(xiàng)薈萃分析。涵蓋了美國(guó)和英國(guó)從14430例癡呆者篩選的1372例患者和從4924例血管性癡呆者篩選的116例患者。結(jié)果表明他汀類(lèi)藥物治療與血管性癡呆并無(wú)相關(guān)性,在大部分隊(duì)列研究和高質(zhì)量研究中,他汀并未顯示出獲益。目前,調(diào)脂治療或他汀類(lèi)藥物不作為預(yù)防或治療癡呆的推薦策略。第十二頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日4腫瘤

辛伐他汀與依折麥布治療主動(dòng)脈狹窄研究(SEAS)結(jié)果顯示,對(duì)于無(wú)癥狀的主動(dòng)脈狹窄患者,辛伐他汀聯(lián)合依折麥布不僅未能減少嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生,反而導(dǎo)致癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。聯(lián)合治療組的癌癥發(fā)生率和死亡率均高于對(duì)照組。2006年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析匯總了6項(xiàng)氟伐他汀前瞻性對(duì)照研究,氟伐他汀與安慰劑相比可以減少腫瘤的發(fā)生。2007年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析顯示,腫瘤的發(fā)生與LDLC的降低顯著相關(guān),提示LDLC明顯降低后,腫瘤的高發(fā)會(huì)部分抵消心血管事件減少的益處。同年發(fā)表的另一項(xiàng)薈萃分析分別入選了包括103573人的26項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和826854人的12項(xiàng)觀察研究。結(jié)果表明他汀類(lèi)藥物與腫瘤發(fā)生無(wú)相關(guān)性,隨訪時(shí)間和他汀類(lèi)藥物類(lèi)型(脂溶性及水溶性)與腫瘤發(fā)生之間無(wú)明顯差異。2008年Alsheikh-Ali等對(duì)他汀類(lèi)藥物與腫瘤發(fā)生的薈萃分析顯示,腫瘤發(fā)生與LDLC降低有關(guān),盡管他汀類(lèi)藥物顯著降低了LDLC,但通過(guò)回歸分析,他汀類(lèi)藥物并非腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的影響因素?？傮w來(lái)說(shuō),目前并沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)他汀類(lèi)藥物與增加腫瘤的發(fā)生有關(guān)。第十三頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日5FDA發(fā)布的聲明2012年2月28日FDA發(fā)布聲明要求他汀類(lèi)藥物更改安全性標(biāo)簽。FDA聲明：放寬他汀類(lèi)藥物對(duì)肝酶監(jiān)測(cè)的要求。已修正的標(biāo)簽刪除了對(duì)服用他汀類(lèi)藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開(kāi)始他汀類(lèi)藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測(cè)。FDA認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物所致嚴(yán)重肝損傷罕見(jiàn)，且在個(gè)體病人中無(wú)法預(yù)測(cè)。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷方面似乎無(wú)效。但作為肝炎大國(guó)，中國(guó)是否可以執(zhí)行新的標(biāo)簽有待商榷。同時(shí)ＦＤＡ指出在他汀類(lèi)說(shuō)明書(shū)中需增加有關(guān)他汀類(lèi)藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性認(rèn)知方面的副作用，如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物對(duì)心血管的益處大于這些小的風(fēng)險(xiǎn)增加第十四頁(yè)，共十六頁(yè)，2022年，8月28日6總結(jié)

血脂代謝異常的老年人是心血管事件發(fā)病和死亡的高危人群,對(duì)其進(jìn)行調(diào)脂治療能夠明顯降低心血管和死亡風(fēng)險(xiǎn),改善預(yù)后,具有重要意義。根據(jù)現(xiàn)有多個(gè)大型臨床的研究數(shù)據(jù)和結(jié)果,他汀類(lèi)藥物在老年人中應(yīng)用并無(wú)明確對(duì)肝臟、腎臟、周?chē)窠?jīng)病變、卒中等不良作用的證據(jù);當(dāng)與其他調(diào)脂藥物合用時(shí),可能增加肌病風(fēng)險(xiǎn);他汀類(lèi)藥物對(duì)改善癡呆和認(rèn)知功能無(wú)明確證據(jù),并且無(wú)充分證據(jù)表明他汀類(lèi)藥物會(huì)增加老年人的腫瘤發(fā)生?？傮w