表觀遺傳學(xué)和表型

表觀遺傳學(xué)和表型第一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日討論內(nèi)容基因和環(huán)境在人類疾病中的相互作用表觀遺傳學(xué)對(duì)表型的影響2第二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日一、基因和環(huán)境相互作用研究基因和環(huán)境的相互作用目的：描述遺傳和環(huán)境因子是怎樣聯(lián)合影響人類疾病的發(fā)展?？梢杂靡恍┠Ｐ兔枋龌颉h(huán)境的相互作用，這些模型考慮了環(huán)境暴露修飾遺傳影響的多種方式。研究設(shè)計(jì)的選擇、樣本大小和基因分型技術(shù)都影響基因—環(huán)境相互作用的分析和解釋3第三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日研究基因—環(huán)境相互作用的原因獲得對(duì)可歸因種群風(fēng)險(xiǎn)的更好的評(píng)估；通過(guò)在遺傳易感個(gè)體中測(cè)試環(huán)境因子，加強(qiáng)環(huán)境因子和疾病的關(guān)聯(lián)；用集中在與疾病相關(guān)的生物路徑，與生物路徑相關(guān)的環(huán)境因子的易感基因信息，有助于解剖人類疾病機(jī)制；用生物路徑的信息設(shè)計(jì)新的預(yù)防和治療策略；4第四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日描述基因—環(huán)境相互作用遺傳傾向可以從家族史、表型或DNA序列的直接分析推得；環(huán)境因子可以在流行病學(xué)研究中用自我報(bào)告的信息被測(cè)量。但很多遺傳傾向的研究得到很少的關(guān)于環(huán)境和生活方式的信息；相似，不相關(guān)個(gè)體的流行病學(xué)研究獲得很少的直接評(píng)估遺傳變異的DNA信息。因此要整合二者的數(shù)據(jù)進(jìn)行相互作用的研究。5第五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日1、定性模型最簡(jiǎn)單的是二分基因型（基因變異攜帶者和非攜帶者）和二分暴露（暴露和非暴露），這四種可能的組合以2X4表的形式表現(xiàn)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可以表現(xiàn)在圖上6第六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日在這種簡(jiǎn)單情況下，有幾個(gè)描述不同疾病的遺傳易感和環(huán)境暴露的相互作用的不同模式7第七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)于環(huán)境暴露和遺傳都可以分為多類這種“多比較”問(wèn)題在關(guān)聯(lián)研究中測(cè)試SNPs相對(duì)比較普遍，但是，對(duì)于基因—環(huán)境相互作用，我們面對(duì)的“比較”問(wèn)題是涉及多個(gè)基因、多種暴露和多種相互作用的模型。另外，用統(tǒng)計(jì)的方法控制假陽(yáng)性比例，基因—環(huán)境相互作用在兩個(gè)或更多研究中的重復(fù)性將很重要。8第八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日2、統(tǒng)計(jì)模型除了上述的一些描述相互作用的定性模型外，還有一些評(píng)估相互作用統(tǒng)計(jì)顯著性的方法。對(duì)于二分環(huán)境和基因型的最簡(jiǎn)單的情況，涉及了檢驗(yàn)聯(lián)合環(huán)境暴露后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比單獨(dú)環(huán)境或基因時(shí)，是變大還是變??？另一個(gè)常用的檢驗(yàn)是比例差而不是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，基因和環(huán)境的聯(lián)合影響與期望的不同，這個(gè)期望是指，單獨(dú)環(huán)境和基因情況下的比例相加。9第九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日3、生物可靠性在一個(gè)大數(shù)目基因型和很多環(huán)境暴露的數(shù)據(jù)集中篩選可能的基因—環(huán)境相互作用大大增加了在傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)顯著性水平發(fā)現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究對(duì)檢測(cè)中等的相互作用力量不足，因此需要一個(gè)較小的p-value來(lái)抵消這個(gè)問(wèn)題，這就將導(dǎo)致真陽(yáng)性相互作用作為顯著性的一個(gè)較低的概率。10第十頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日雖然對(duì)影響基因調(diào)控的變異的科學(xué)還在起步階段，但對(duì)改變基因功能的基因變異的限制分析很有吸引力。定義一個(gè)合理的先驗(yàn)有很大的主觀性，一個(gè)人的合理候選可能是另一個(gè)人的低概率假設(shè)11第十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)基因—環(huán)境相互作用的研究設(shè)計(jì)基于家系的研究：多代間的家譜分析提供了對(duì)一個(gè)假設(shè)的初步評(píng)估，這個(gè)假設(shè)是指一個(gè)變異的外顯率隨時(shí)間改變，這就暗示：生活方式和環(huán)境的改變影響基因外顯率。局限性：這種性質(zhì)的評(píng)估只能用于相對(duì)的高滲透基因突變，也就是說(shuō)，引起清楚地家族聚集性的足夠高的外顯率的基因變異。整合環(huán)境數(shù)據(jù)到家譜中，或其他的基于家系的研究（同胞對(duì)設(shè)計(jì)或病例—父母設(shè)計(jì)）允許對(duì)特殊的基因—環(huán)境相互作用的直接確定。12第十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日在無(wú)關(guān)個(gè)體中的關(guān)聯(lián)研究1、追溯“病例—對(duì)照”研究

環(huán)境和生活方式的數(shù)據(jù)以及用于DNA和生物標(biāo)志物研究的樣本都是從病例組中疾病的診斷后獲得的。2、預(yù)期研究

環(huán)境和生活方式數(shù)據(jù)從研究的最開(kāi)始獲得，用于DNA和生物標(biāo)志物研究的樣本也是從研究開(kāi)始的時(shí)候獲得。13第十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日追溯研究追溯研究主要限制因素是，會(huì)存在一些偏差。比如：選擇偏差和回憶偏差。選擇偏差體現(xiàn)在：種族的不同，會(huì)導(dǎo)致假的相互作用關(guān)系（種族分層：在一個(gè)種群中不同的等位基因頻率的多子群的存在性。在采樣子群中不同等位基因頻率與每個(gè)子群中的疾病獨(dú)立，并且他們導(dǎo)致連鎖不平衡或疾病相關(guān)的錯(cuò)誤結(jié)論）。通過(guò)基因分型非原因基因變異評(píng)估病例和對(duì)照組的種群子結(jié)構(gòu)的方法被提出，可以用來(lái)改正這種現(xiàn)象14第十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日回憶偏差：是指在詢問(wèn)或調(diào)查某種過(guò)去經(jīng)歷的事件或暴露史時(shí)，因回憶缺乏準(zhǔn)確性和完整性而產(chǎn)生的系統(tǒng)偏差。但，對(duì)環(huán)境因子的有偏差的主要影響的存在并不意味著基因和環(huán)境相互作用的有偏估計(jì)。15第十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日預(yù)期設(shè)計(jì)在預(yù)期研究中，可以將選擇和回憶偏差最小化。DNA樣本和暴露信息是從對(duì)人群的很多年的追蹤中得到的。因?yàn)橐鸩±M的種群被定義，所以這種研究可以最小化選擇偏差；因?yàn)殛P(guān)于暴露的信息時(shí)在診斷之前被收集的，所以可以消除回憶偏差。但是，這只有一個(gè)最開(kāi)始的評(píng)估，而沒(méi)有涉及到后續(xù)的測(cè)量，一個(gè)暴露的單個(gè)的測(cè)量可能不能很好的反映暴露隨時(shí)間變化的模式。16第十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日預(yù)期研究的基本問(wèn)題是，病例組的充足的樣本大小僅僅是對(duì)于跟蹤種群的一般的疾病可以獲得，所以對(duì)于稀有疾病，追溯研究是唯一的選擇。一個(gè)典型的陣列研究經(jīng)過(guò)很多年僅僅能收集到一個(gè)疾病中等發(fā)生率的幾百個(gè)病例，并且因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究都是對(duì)中年人進(jìn)行跟蹤，因此疾病具有相對(duì)早發(fā)性，這將有代表性不足的缺點(diǎn)。17第十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日18第十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日一些應(yīng)用1、評(píng)估復(fù)雜混合物推理

復(fù)雜混合物中的哪些引起疾病，比如：空氣污染、飲食或吸煙等。如果環(huán)境因子對(duì)一個(gè)或多個(gè)特殊基因變異的影響不一樣，則通過(guò)基因的功能分離復(fù)雜混合物中的原因元素。

某些研究已證明，紅色肉的攝入與結(jié)腸瘤在NAT2載體等位基因有強(qiáng)相關(guān)19第十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日2、化學(xué)預(yù)防的遺傳藥理學(xué)（個(gè)性化預(yù)防）

藥理學(xué)是基因和環(huán)境相互作用的一個(gè)特殊的研究領(lǐng)域，其中，環(huán)境暴露（藥物）通常被很好的測(cè)量。有助于識(shí)別具有不良藥物反應(yīng)或治療失敗的個(gè)體。3、傳染疾病更好的理解導(dǎo)致疾病的環(huán)境原因是傳染病的因子，假設(shè)是相應(yīng)傳染疾病的唯一決定性因子20第二十頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日二、表觀遺傳學(xué)對(duì)表型的影響Gartner研究發(fā)現(xiàn)除了環(huán)境和基因型對(duì)表型產(chǎn)生影響以外，還有另一個(gè)元素對(duì)表型有影響，這就是表觀遺傳學(xué)觀點(diǎn)。表觀遺傳學(xué)：在基因組中除了DNA和RNA序列以外，還有許多調(diào)控基因的信息，它們雖然本身不改變基因的序列，但是可以通過(guò)基因修飾，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、DNA和其它分子的相互作用，而影響和調(diào)節(jié)遺傳的基因的功能和特性，并且通過(guò)細(xì)胞分裂和增殖周期影響遺傳。21第二十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日主要包括：X染色體劑量補(bǔ)償（X染色體失活）、DNA甲基化、組蛋白密碼、基因組印記、表觀基因組學(xué)和人類表觀基因組計(jì)劃等。表觀遺傳學(xué)的研究將有助于我們回答這樣一些問(wèn)題：1、什么機(jī)制導(dǎo)致同一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的等位基因（DNA序列完成相同）發(fā)生了功能上的差異2、這種差異機(jī)制是如何建立又是如何在連續(xù)的細(xì)胞傳代中維持下去的？3、從一個(gè)單個(gè)受精卵發(fā)展成人體中200多種不同類型細(xì)胞過(guò)程中DNA的序列也是不變的，這一過(guò)程被認(rèn)為主要受“表觀遺傳密碼”的調(diào)控，這一密碼是什么？22第二十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日1、環(huán)境表觀基因組學(xué)收集了早期的環(huán)境影響通過(guò)表觀基因組的修飾關(guān)聯(lián)到疾病表型的根據(jù)。首先討論了對(duì)環(huán)境敏感的已知的或肯那個(gè)的表觀遺傳標(biāo)記，主要集中在亞穩(wěn)外延等位基因（metastableepialleles），是指在實(shí)驗(yàn)室對(duì)鼠的研究識(shí)別的一組基因，因?yàn)樵诶鲜笾械难芯繉?duì)產(chǎn)前環(huán)境影響產(chǎn)后表型提供了一個(gè)強(qiáng)有力的根據(jù)。23第二十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日討論了支持環(huán)境誘導(dǎo)表觀遺傳改變的多代間的遺傳的根據(jù)。如何在動(dòng)物研究的模型中確定環(huán)境表觀遺傳學(xué)在人類疾病的重要性。24第二十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日環(huán)境的表觀遺傳目標(biāo)由于表觀遺傳標(biāo)記的環(huán)境干擾，有三個(gè)基因組目標(biāo)可能對(duì)基因表達(dá)有易感性：一些看家基因的啟動(dòng)子區(qū)域、與亞穩(wěn)外延等位基因鄰近的轉(zhuǎn)座子元件和印記基因的調(diào)控元件。DNA甲基化和組蛋白修飾在癌癥的抑癌基因和致癌基因的啟動(dòng)子區(qū)域被顯著改變。下面主要集中討論印記基因和有亞穩(wěn)外延等位基因的基因。25第二十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日有亞穩(wěn)外延等位基因的基因亞穩(wěn)外延等位基因定義為可以以一個(gè)可變、可逆的方式被表觀修飾的位點(diǎn)，使得遺傳上相同細(xì)胞出現(xiàn)表型分布。當(dāng)前，僅有很少的這種基因被識(shí)別，包括老鼠的、和。對(duì)于刺鼠的等位基因是描述最好的一個(gè)。在這種情況下，等位基因的表達(dá)與轉(zhuǎn)座子的表觀狀態(tài)有關(guān)，大多數(shù)的轉(zhuǎn)座子元件是沉默的，但是轉(zhuǎn)座子元件的子集的表觀遺傳狀態(tài)是亞穩(wěn)的，并且以一個(gè)隨機(jī)地方式從低甲基化到高甲基化變化。這種可變的表觀遺傳狀態(tài)影響鄰居基因的表達(dá)26第二十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日27第二十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日母體飲食也影響后代的表皮顏色。母親在懷孕期間的飲食對(duì)后代的影響被直接關(guān)聯(lián)到表觀基因組的DNA甲基化改變。印記基因大多數(shù)的常染色體基因在父母等位基因中都表達(dá)，但接近1%的常染色體基因被印記。28第二十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日基于印記缺陷引起某些疾病表型和甲基化標(biāo)記的可能易感性的知識(shí)，我們認(rèn)為印記位點(diǎn)是引起疾病的、環(huán)境的表觀遺傳異常目標(biāo)。對(duì)于為什么印記進(jìn)化的最廣泛的爭(zhēng)論是父母沖突假說(shuō)，印記不是物種適應(yīng)的有利的適應(yīng)，而是兩性之間遺傳戰(zhàn)斗的有害結(jié)果。這個(gè)理論預(yù)測(cè)，增加后代從母親那兒提取的資源的印記基因?qū)⑹悄赶党聊?，相反，是母系表達(dá)。29第二十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日盡管基因組印記基因隨著胎盤(pán)的發(fā)展和胎生的出現(xiàn)第一次在哺乳動(dòng)物中進(jìn)化，但印記基因形成過(guò)程是動(dòng)態(tài)的，在演化過(guò)程中允許同時(shí)確立和缺失。一些疾病被關(guān)聯(lián)到特殊的印記區(qū)域和基因。30第三十頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日表觀遺傳學(xué)和跨代效應(yīng)種系傳輸對(duì)于環(huán)境在表觀基因組上的影響的跨代遺傳被認(rèn)為是表型改變的原因的可能的機(jī)制，這種改變至少保持到F3代。在人類和動(dòng)物中的研究都表明在F0代母親的初期的暴露將產(chǎn)生F2代的表型。31第三十一頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日行為傳輸通過(guò)對(duì)小鼠的研究證明代與代之間的培養(yǎng)行為不是通過(guò)種系遺傳，而是行為傳輸，在產(chǎn)后一周的母親的行為會(huì)對(duì)后代產(chǎn)生直接的影響近來(lái)研究表明，這種母系影響涉及NGFIA（神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)蛋白A）的DNA甲基化和組蛋白修飾32第三十二頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日環(huán)境表觀遺傳學(xué)的關(guān)鍵問(wèn)題當(dāng)解除環(huán)境因子對(duì)疾病的控制時(shí)，哪些人類基因能增強(qiáng)疾病易感性？哪些環(huán)境因子有害的改變表觀基因組學(xué)，并且以什么劑量改變？表觀基因?qū)W在生殖、發(fā)育和疾病病原上的作用？營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可不可以減少化學(xué)和物理因子對(duì)表觀基因組的有害影響？33第三十三頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日表觀遺傳標(biāo)記可不可以被識(shí)別，以用于早期疾病的檢測(cè)？對(duì)于全基因組的表觀基因組學(xué)的快速精確評(píng)估的檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步。表觀遺傳學(xué)可不可以作為重要的調(diào)控機(jī)制整合到系統(tǒng)生物學(xué)中？34第三十四頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日2、表型可塑性和人類疾病的表觀遺傳學(xué)表觀遺傳疾病的統(tǒng)一主題是在表型可塑性上的缺陷。什么是表觀遺傳疾??？在表觀基因組上的缺陷導(dǎo)致的疾病，包括DNA甲基化的局部或全局的稠密度以及組蛋白的不正確的修飾；染色質(zhì)修飾蛋白的功能或分布的改變引起的疾??；疾病中高階環(huán)結(jié)構(gòu)的破壞。35第三十五頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日36第三十六頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日綜述了單基因疾病、癌癥和常見(jiàn)復(fù)雜疾病的表觀遺傳學(xué)。對(duì)于疾病表觀遺傳學(xué)的一般的理論是表型可塑性的破壞，也就是細(xì)胞對(duì)于可塑性內(nèi)在或外在的環(huán)境訊號(hào)做出反應(yīng)而改變他們行為的能力。37第三十七頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日單基因表觀遺傳疾病單基因表觀遺傳疾病分為兩類：涉及被表觀調(diào)控的基因，如印記基因；作為整體影響表觀基因組學(xué)，如DNA甲基化修飾符。第一類的一個(gè)例子是臍膨出綜合癥，在患者中，每個(gè)印記子域的微缺失已經(jīng)證實(shí)這些序列的調(diào)控作用，因?yàn)橛羞@些缺失的個(gè)體顯示了正常印記基因印記基因調(diào)控的丟失。并且關(guān)聯(lián)研究了兩個(gè)綜合癥的印記基因。38第三十八頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日第二類單基因表觀遺傳疾病是涉及調(diào)控表觀基因組機(jī)制的編碼元件的基因，這些基因的變異導(dǎo)致發(fā)育疾病。例如，Rett綜合癥涉及了MeCP2基因的變異，他是編碼結(jié)合甲基化DNA序列的蛋白。這種疾病表型，在產(chǎn)前和嬰兒發(fā)育早期是正常的，后來(lái)的發(fā)育可能會(huì)導(dǎo)致疾病。39第三十九頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日癌癥中的DNA甲基化癌癥涉及全局和基因特異的低甲基化和高甲基化。第一個(gè)在腫瘤中描述的表觀遺傳改變是基因的低甲基化，很多生長(zhǎng)促進(jìn)基因在腫瘤中是有活性的。最近研究表明，PAX2導(dǎo)致細(xì)胞增生，是腫瘤特異基因，因?yàn)镻AX2啟動(dòng)子在腫瘤中低甲基化。相反，腫瘤抑制基因沉默被關(guān)聯(lián)到啟動(dòng)子高甲基化，最早描述的是RB。近來(lái)，高通量方法被用來(lái)識(shí)別其他候選基因。但在癌癥中的DNA甲基化缺失的研究忽略了在CpG島組織特異甲基化標(biāo)記的低甲基化。低甲基化和高甲基化都導(dǎo)致癌癥中基因的活化和沉默。40第四十頁(yè)，共四十四頁(yè)，2022年，8月28日癌癥中印記的缺失第一個(gè)說(shuō)明基因組印記在癌癥中的分子根據(jù)是印記的缺失（LOI），引起IGF2的正常沉默拷貝的異常的活化，導(dǎo)致IGF2在腎母細(xì)胞瘤中的雙等位基因表達(dá)。癌癥不僅涉及印記增長(zhǎng)基因的正常沉默等位基因的異?；罨?，還涉及印記腫瘤抑制基因的表達(dá)的異常沉默。IGF2的LOI在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤中均被發(fā)現(xiàn)。其他的基因的LOI包括ARHI在乳腺癌，DLK1/GTL2在一種交感神經(jīng)的腫瘤、