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文檔簡介
清熱類中藥抗腫瘤的作用特點(diǎn)及作用機(jī)制研究進(jìn)展
【摘要】目前,癌癥的治療以手術(shù)、放療、化療為主,但中晚期病人的療效並不理想,且諸多不良反應(yīng),而中藥的應(yīng)用,無論在抗腫瘤的作用或是提高患者的生存品質(zhì)和延長壽命方面,均發(fā)揮獨(dú)特的作用而日漸成為癌癥的治療手段之一。在抗腫瘤的中藥中,清熱藥,尤其是清熱解毒類中藥臨床應(yīng)用廣泛,在體內(nèi)外均有一定程度的直接或間接的抗癌或抑癌作用,若在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下應(yīng)用,對改善全身狀況,調(diào)節(jié)免疫功能也有良好療效。隨研究的進(jìn)一步深入,清熱解毒藥在腫瘤治療中的應(yīng)用特點(diǎn)和適應(yīng)癥日益清晰。本文結(jié)合中西醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)對癌癥的認(rèn)識、對近10年來清熱解毒類抗腫瘤中藥的臨床、實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行分析和總結(jié),闡述了清熱解毒類抗腫瘤中藥研究進(jìn)展,並討論了清熱解毒類中藥在惡性腫瘤治療中的作用特點(diǎn)和作用機(jī)制。
【Englishabstract】Atpresent,surgeries,radiotherapiesandchemotherapiesarethemajortreatmentsforneoplasm.However,theeffectivenessofthetreatmentstothemiddleandlateperiods’patientsarenotsatisfactory.Thetreatmentscanalsoleadtosomesideeffects.Foreitherfightingagainstcancerorimprovingpatients’livingquality,theuniquecharacteristicsofChinesemedicinehavemadeitoneofthesuccessfultreatmentsofcancer.AmongthevarioustypesofanticancerChinesemedicine,qingrejieduyaoarecommonlyusedinclinical.Itinhibitscancerinvivoandinvitro.IfthemedicineisusedfollowingthetheoryofChinesemedicine,ithelpsimprovetheconditionofhealthandregulatetheimmunity.Astheresearchisgoingfurther,thebenefitsoftheuseandcharacteristicsofqingrejieduyaohavebecomemoreapparent.Thispaperreviewedtheuseofqingrejieduyaoinclinicalandlaboratoryresearchinthepastdecade.Thepaperalsodiscussestheprogressoftheresearchontheeffectsandtheactionmechanismofqingrejieduyao.
【關(guān)鍵字】清熱藥清熱解毒藥抗腫瘤作用特點(diǎn)作用機(jī)制研究進(jìn)展
癌癥是多種惡性腫瘤的總稱,有實(shí)體瘤和非實(shí)體瘤之分,主要包括癌,肉瘤,惡性淋巴瘤和各種白血病等,以細(xì)胞組織發(fā)生異常增生為基本特徵。中醫(yī)認(rèn)識腫瘤已有三千年以上,殷墟甲骨文有「瘤」的記載,12世紀(jì)的《衛(wèi)濟(jì)寶書》開始使用「癌」字來描述疾病。癌癥是人類醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的第一大研究難題,近年來,已經(jīng)成為中國內(nèi)地和香港疾病死亡率的頭號殺手,西醫(yī)通過手術(shù)切除、放射和化學(xué)等治療,以消除癌細(xì)胞,縮小腫瘤為目標(biāo),但這些療法均具有局限性,如只有早期病人才能進(jìn)行手術(shù)治療,放射治療要求明確的適應(yīng)癥,而化學(xué)治療多有一定的毒副作用。中西醫(yī)結(jié)合治療有明顯的優(yōu)勢,尤其是中晚期癌癥病人,中藥治療腫瘤具有整體性和全面性的平衡優(yōu)勢:含細(xì)胞毒成分中藥能直接殺死癌細(xì)胞;扶正藥物能增強(qiáng)體質(zhì),提高機(jī)體免疫力;中藥能增加癌細(xì)胞對於化療、放療的敏感性,提高療效;中藥能減輕化療和放療的毒副反應(yīng);中藥能緩解腫瘤患者的癥狀。中醫(yī)藥治療癌癥以扶正祛邪為指導(dǎo)思想,認(rèn)為癌癥是一種本虛標(biāo)實(shí)的疾病,初期邪實(shí)為主,中晚期正氣虛為主,重整體治療,分別採用清熱解毒、活血化瘀、化痰散結(jié)、利水化濕、行氣解郁和補(bǔ)益等中藥,我們將對不同類型的中藥進(jìn)行回顧和總結(jié),首先結(jié)合中西醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)對癌癥的認(rèn)識、對近10年來清熱藥,尤其是清熱解毒類中藥及其代表性單方和複方的臨床、實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行分析和總結(jié),闡述和探討了清熱解毒類中藥在惡性腫瘤治療中的作用特點(diǎn)和作用機(jī)制。
1.火熱毒邪與腫瘤的關(guān)係
熱毒是腫瘤發(fā)生,發(fā)展的重要原因。熱毒內(nèi)蘊(yùn)可形成腫瘤,因而血遇熱則凝,津液遇火灼為痰,氣血痰濁壅阻經(jīng)絡(luò)臟腑,遂結(jié)成腫瘤[1]。
《醫(yī)宗金鑒》云「癰疽原是火毒生,經(jīng)絡(luò)阻塞氣血凝」,並謂「繭唇」(相當(dāng)於現(xiàn)代之唇癌)乃「脾胃積火」積聚而成;「失榮」(類似於惡性淋巴瘤或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌)由「憂思恚怒,氣郁血逆,與火凝結(jié)而成」。明?徐春圃《古今醫(yī)統(tǒng)》亦指出,「氣血日虧,相火漸熾,幾何不致噎膈」(食管癌)。《瘍科心得集?辨腎巖翻花絕論》認(rèn)為腎巖由「肝腎素虧,或又郁慮憂思,相火內(nèi)灼,水不涵木,肝經(jīng)血燥……陰精消涸,火邪郁結(jié)?!咕V論述了內(nèi)生火邪,毒熱結(jié)腫的機(jī)理[1]。
結(jié)合臨床,確實(shí)可見火毒與腫瘤常常並存,特別是一些中、晚期的患者,他們常伴有局部腫塊灼熱疼痛、發(fā)熱或五心煩熱,口渴尿赤,便秘或便溏洩瀉,舌苔黃膩等熱性癥候。如腸癌之便膿血;子宮頸癌之臭穢五色帶下;肝癌多伴發(fā)熱黃疸,腹癌潰破流穢,溢臭難聞。白血病吐衄發(fā)斑等。此些或?yàn)樾盁嵊俣?,或?yàn)樘禎窬脺療嶂?,或?yàn)殛幪撝疅岫?,或?yàn)槟[瘤壞死感染之毒,蘊(yùn)積於體內(nèi)或體表所致[2]。中醫(yī)認(rèn)為無論內(nèi)熱外熱,如果不能及時清除,久留體內(nèi),血遇熱形成瘀血,津液遇熱則煉成痰,熱與痰、瘀等相結(jié),內(nèi)蘊(yùn)結(jié)毒形成熱毒,熱毒阻塞於經(jīng)絡(luò)臟腑,就形成腫瘤[3]。故清熱解毒法為中醫(yī)治療腫瘤的最常用治法,目前治療腫瘤的中藥,以清熱解毒藥比例最大[4]。
2.清熱解毒類中藥抗腫瘤的作用特點(diǎn)及機(jī)制
2.1抑制腫瘤
清熱解毒法抗癌活性較強(qiáng),如下白花蛇舌草、半枝蓮、龍葵、穿心蓮、臭牡丹及青黛等均有不同程度的抑瘤作用[5]。大量研究和臨床證明,在確有殺滅腫瘤作用的中草藥中,清熱解毒藥所佔(zhàn)比例最大。其作用機(jī)制主要是通過抑制腫瘤細(xì)胞核酸及蛋白質(zhì)的合成,從而直接抑制腫的生長。魯恆心等根據(jù)目前臨床治療肝癌常用的3種治法:清熱解毒法、活血化瘀法、健脾理氣法以及混合治法,分別擬定了清熱方、活血方、健脾方及全方。經(jīng)過3次實(shí)驗(yàn),表明4種不同治法均能降低大鼠肝癌組織中ras癌基因的轉(zhuǎn)錄水平[3]。其中實(shí)驗(yàn)證明清熱解毒組抑瘤強(qiáng)度較健脾理氣組強(qiáng),而提高免疫能力的作用又較活血化瘀組強(qiáng),以清熱方的效用最為顯著[6]。
2.2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡
抗腫瘤藥物的療效不僅取決於該藥殺傷腫瘤細(xì)胞的能力,而同樣取決於該導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力[5]。正常細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下啟動自身遺傳機(jī)發(fā)生主動死亡過程,稱為凋亡(apoptosis)。當(dāng)死亡過程發(fā)生障礙,細(xì)胞將無限增殖而形成腫瘤。目前臨床頻繁使用的放、化、熱療等抗癌療法,殺傷腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)理之一就是引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。然而,放、化療對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡的同時,亦損害人體正常細(xì)胞,因此毒副作用較大。耐受細(xì)胞群的出現(xiàn),影響放、化療的療效。隨分子生物科學(xué)技術(shù)發(fā)展,研究中藥誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制已取得一定的成果,大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)中藥能進(jìn)一步提高癌腫細(xì)胞凋亡率,增腫瘤細(xì)胞對化、放療凋亡啟動作用的敏感性,從而達(dá)到腫瘤消退或逆轉(zhuǎn)的目[7][8]。
如目前可經(jīng)白花蛇舌草誘導(dǎo)凋亡的腫瘤細(xì)胞株有:人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人肺癌細(xì)胞(A549)、人紅白血病細(xì)胞株(K562)及人原髓白血病細(xì)胞(HL-60)等。白蛇舌草誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時又減少化療藥物的毒副作用、升高白細(xì)胞及提機(jī)體免疫力。提示白花蛇舌草有較好的誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡作用[9]。
2.3阻斷致癌和反突變
夏枯草、山豆根、白鮮皮等清熱解毒藥有明顯抑制小鼠胃鱗狀上皮癌前病癌變的作用。而紅藤、菝、野葡萄根、漏蘆等有阻斷細(xì)胞在致癌物質(zhì)作用下生突變。胡怡秀等從抗致突變的角度觀察了主要由傳統(tǒng)清熱解毒中藥組成的抗保健茶。發(fā)現(xiàn)該品具有明顯降低致突變物引起的小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核發(fā)生率,能直接滅活致突變物;抑制致突變物對TA98菌株的致突變作用;抑制受致突變物作用的TA98菌株的突變表達(dá),並表現(xiàn)出良好劑量反應(yīng)關(guān)係。均顯清熱解毒類中藥有抑制致癌物質(zhì)引起的促癌作用[5]。
2.4消炎抗菌排毒退熱
由於腫瘤的機(jī)械壓迫,致使臟器的管腔、血脈受壓或梗阻,造成臟器功能及氣血循環(huán)障礙,易生感染;同時晚期腫瘤組織壞死、液化、潰爛,易伴炎癥現(xiàn)代研究表明,清熱解毒法具有消炎、殺菌、排毒、退熱作用。由於炎癥或感往往是促使腫瘤惡化和發(fā)展的因素之一。清熱解毒法則能控制和消除腫瘤及其圍的炎癥和水腫。因此在腫瘤治療中突出清熱解毒法,也是阻止腫瘤惡化和發(fā)的關(guān)鍵。清熱解毒藥如白花蛇舌草、金銀花、連翹、蒲公英、黃連、大青葉等有一定的抗菌、抗病毒作用,並能對抗多種微生物毒素及其它毒素,抑制炎性出或炎性增生,從而控制或消除腫塊及其周圍的炎癥和水腫。清熱解毒藥又能制或縮小腫瘤,改善臟器腔受壓或梗阻,恢復(fù)全身或局部氣血循環(huán),從而能解癥狀。值得一提的是,臨床觀察及實(shí)驗(yàn)證明清熱解毒方藥的退熱機(jī)理異於解表藥和西藥解熱鎮(zhèn)痛藥,前者是通過解毒、拮抗內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)免疫機(jī)能而達(dá)到熱作用,非通過發(fā)汗而解熱[2][7]。
2.5調(diào)整機(jī)體免疫功能
許多清熱解毒藥能促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化,激發(fā)或增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用強(qiáng)或調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞作用,提高骨髓造血功能。國內(nèi)文獻(xiàn)報導(dǎo),單味中藥銀花、公英、大青葉、魚腥草、白花蛇舌草、紫花地丁、黃芩、黃連、虎杖等,複白虎湯、黃連解毒湯等,可促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。黃芩注射液(黃芩、柴胡、銀花、魚腥草和黃連解毒湯等,均能提高白細(xì)胞總數(shù)和增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬功能,促進(jìn)胞的免疫功能;體疫免疫方面,單味中藥銀花、魚腥草、白花蛇舌草、夏枯草等、複方如白虎湯,均能增強(qiáng)人體內(nèi)毒素、溶菌酸及補(bǔ)體水平。有利於增強(qiáng)機(jī)體的病毒或細(xì)菌外毒素能力,從而促進(jìn)大小吞噬細(xì)胞功能,抑制病原體的黏附與繁殖[5][6]。陳培豐[10]認(rèn)為白花蛇舌草能使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)顯著增生,網(wǎng)狀細(xì)胞肥大,胞漿豐富;淋巴結(jié)、肝、脾等組織中嗜銀物質(zhì)呈緻密化改變;亦能增強(qiáng)細(xì)胞的吞噬功能。絞股藍(lán)能增加正常小鼠脾臟和胸腺的重量,能增強(qiáng)小鼠腹腔噬細(xì)胞的吞噬功能,增加大鼠T細(xì)胞數(shù)量,提高小鼠特異性抗體溶血素含量,促進(jìn)NK活性,提高脾細(xì)胞白介素-2(IL-2)的生成。故清熱解毒法能廣泛地影響機(jī)體的免疫功能,具有較好的免疫促進(jìn)作用。
清熱解毒法調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體免疫免疫功能的作用歸納為以下七方面:(1)增強(qiáng)外周白細(xì)胞的吞噬能力;(2)提高血清總補(bǔ)體水平;(3)提高單核吞噬系統(tǒng)的吞噬能力;(4)促進(jìn)補(bǔ)體的形成;(5)提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力;(6)提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力;(7)提高溶菌活力[7]。通過提高機(jī)體免疫力達(dá)到間接殺傷之目的,即所謂通過「扶正固本」達(dá)到「袪邪」的目的。
2.6增敏減毒作用
中藥作為放化療的增敏減毒劑,毒副反應(yīng)少,有多靶點(diǎn)、多效性的特點(diǎn):一方面可以增強(qiáng)放化療的敏感性,有助於癌癥的治療、防止轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā);另一方面機(jī)體有整體調(diào)節(jié)作用,減輕放化療引起的毒副反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為放化療出現(xiàn)的毒反應(yīng)以熱毒內(nèi)蘊(yùn)為主,因此清熱解毒法為常用治法。臨床上運(yùn)用清熱解毒類方與放化療配合應(yīng)用每獲良效。馮所安用鼻咽靈(山豆根、麥冬、半枝連、白蛇舌草等)治療鼻咽癌放療毒副反應(yīng)226例。結(jié)果顯效25例,有效177例,無效24例,總有效率為87.38%。徐伯平等用龍瀉肝湯加減治療放、化療合併帶狀皰疹11例。顯效10例[11]。盧文娜分兩型辨治頭頸部惡性腫瘤放療副反應(yīng)411例,其中熱毒熾盛型278例,藥用金銀花、連翹、黃芩、山豆根等,總有效率77.7%[12]。郝富東等以清熱解毒藥(山豆根、菊花、麥冬、桔梗、金果欖、蒲公英、薄荷等)煎湯後製成吸入劑,治療40例放療後引起的放射性咽炎,達(dá)到療、熱療的作用,有促進(jìn)腺體分泌、減輕乾燥,消除咽部炎癥的作用。蔡平等用方苦參注射液輔助治療,可減輕放療所致的放射性食管炎、氣管炎等副作用,少放射反應(yīng),而對血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等無明顯影響[13]。提示清熱解藥有減輕放化療毒性、增強(qiáng)抗癌療效同時提高患者生存品質(zhì)的優(yōu)勢。
2.7抗惡性腫瘤的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移
王志學(xué)[14]認(rèn)為轉(zhuǎn)移是癌癥治療的主要障礙,控制轉(zhuǎn)移是決定癌癥患者預(yù)後的關(guān)鍵因素。近年國外雖在腫瘤轉(zhuǎn)移研究上取得了較大進(jìn)展,但至今尚無一種廣泛用於臨床上預(yù)防轉(zhuǎn)移的的藥物。因此,積極探討中醫(yī)藥預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移治療的思路與方法,努力開發(fā)防止轉(zhuǎn)移的中藥具有重大意義。惡性腫瘤,特別是中晚期有轉(zhuǎn)移者,常見有發(fā)熱、腫瘤增大,局部灼熱、疼痛,口渴,便秘,舌紅苔黃,脈數(shù)等癥狀,皆為毒熱內(nèi)蘊(yùn)之候,治療當(dāng)以清熱解毒為法。故清熱解毒法亦為抗轉(zhuǎn)移擴(kuò)散治療的重要方法。金喬麥提取物對B16-BL6細(xì)胞的體外抗侵襲活性和體內(nèi)轉(zhuǎn)移作用,結(jié)果顯示在金喬物提取物100mg/L時,能明顯抑制B16-BL6細(xì)胞侵襲;200mg/L時能有效抑制B16-BL6黑色素瘤細(xì)胞C57-BL6小鼠體內(nèi)自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移[15]。故清熱解毒法亦有效防止癌腫細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。
3.清熱藥抗腫瘤的藥理作用表解
清熱藥抗腫瘤的相關(guān)藥理作用表解如下(表1,「+」表示該清熱解毒藥有該藥理作用),具有抗腫瘤相關(guān)藥理作用的清熱藥中清熱解毒藥最多,而其他抗腫瘤清熱藥也多具有清熱解毒作用,如清熱燥濕藥,黃連,黃芩,黃柏,苦參等都有非常強(qiáng)的清熱解毒作用。(見附表)
4.代表性清熱解毒中藥黃連及黃連解毒湯抗腫瘤作用機(jī)制
4.1黃連
黃連,毛莨科植物黃連CoptischinensisFranch.(味連)、三角葉黃連CopticsdeltoideaC.YChengetHsiao.(雅連),或雲(yún)連CoptisteetaWall.(雲(yún)連)的乾燥根莖。黃連的作用主要與其根莖所含4%-8%生物鹼有關(guān),其中以小檗堿(Berberine)(通稱黃連素)佔(zhàn)80%,為其主要藥效成分。黃連性味苦寒,具有清熱燥濕,瀉火解毒之功效。臨床主要用於胃腸濕熱和癰腫疔毒等癥的治療。與抗腫瘤相關(guān)的藥理作用有:
4.1.1抑制腫瘤
研究顯示黃連素對腫瘤細(xì)胞的增殖分裂有明顯抑制作用:將肝細(xì)胞瘤HepG2細(xì)胞連續(xù)置於不同濃度的黃連素中,HepG2細(xì)胞的S期比例顯著減少,並顯示有劑量依賴性生長抑制關(guān)係;用黃連素處理6小時後的HL-60細(xì)胞S期細(xì)胞僅餘20%,6~48小時後則各期細(xì)胞,尤其是S期細(xì)胞數(shù)量顯著減少,顯示細(xì)胞生長週期被抑制。且50%以上細(xì)胞的DNA含量與G1期相比明顯減少[16]。
4.1.2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡
MantenaSK等發(fā)現(xiàn),給予前列腺癌細(xì)胞DU145和CNCaP小檗堿在濃度0~100umol?L-1時,在48~72h範(fàn)圍內(nèi)二者細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯增多(P<0.05或P<0.001);而對於人正常前列腺上皮細(xì)胞PWR-1E,小檗堿在相同濃度和時間範(fàn)圍內(nèi),其細(xì)胞凋亡數(shù)目雖有輕度升高,但相對DU145和CNCaP的細(xì)胞凋亡數(shù)則沒有顯著性差異(P<0.001)。因此,其研究進(jìn)一步證實(shí)小檗堿誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可能的機(jī)制有:(1)提高Bax/Bcl-2蛋白率,增強(qiáng)癌細(xì)胞對小檗堿誘導(dǎo)凋亡的敏感性;(2)破壞線粒體膜,促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放到胞質(zhì),利於Caspases啟動;(3)啟動Caspase-3,9和poly(ADP-ribose)polymerase,促使核酸裂解。
LetasiovaS等也證明,小糪堿在高細(xì)胞毒濃度(100和50ug?mL-1)下可插入DNA,導(dǎo)致DNA雙煉斷裂,抑制DNA合成,並最終導(dǎo)致EAC細(xì)胞的凋亡。在10ug.ml-1濃度下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。
4.1.3阻斷致癌和反突變
田氏以嗜銀性NOR相關(guān)蛋白(Ag-NORs)為指標(biāo),觀察單味黃連及不同中藥組方對HNE3細(xì)胞rDNA活性的抑制作用,結(jié)果表明,單味黃連(20%生藥濃度)的抑制作用最強(qiáng),黃連與黃、黨參、茯苓等藥物配伍後,對rDNA活性的抑制作用明顯減弱,並認(rèn)為其作用機(jī)理主要是阻止細(xì)胞進(jìn)入DNA複製期[16]。
環(huán)氧化-2(cyclooxygenase-2,COX-2)在結(jié)腸腫瘤中大量表達(dá),在結(jié)腸腫瘤的發(fā)生中起重要作用。某一複合物如能抑制COX-2轉(zhuǎn)錄活性,則可能具備潛在的抗結(jié)腸腫瘤形成的化學(xué)預(yù)防特性。Fukuda利用β-半乳糖報告基因系統(tǒng)檢測人類結(jié)腸腫瘤細(xì)胞COX-2轉(zhuǎn)錄活性,發(fā)現(xiàn)當(dāng)黃連素濃度大於0.31-umol/L時,可以一種濃度和時間依賴的模式有效抑制人類結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的COX-2轉(zhuǎn)錄特性。此發(fā)現(xiàn)可以進(jìn)一步解釋黃連素抗炎和抗腫瘤機(jī)制[18]。
4.1.4消炎抗菌排毒退熱
孟立軍報導(dǎo)I對181例血小板聚積率高的患者,隨機(jī)分為兩組,其中黃連索組160例,每例r黃連索0.3g,每日3次,口服:潘生丁聯(lián)合阿斯匹林21例,每例予潘生丁50mg,每日3次,口服,同時每天口服阿斯匹林0.3g。結(jié)果表明,兩組使血小板聚集率降低的程度基本相似,均為30%左右,差異無顯著性,因此可以認(rèn)為黃連索是一種理想的抗血小板聚集作用的藥物。這一特性,將會改善腫瘤的血液和供氧情況,減少乏氧細(xì)胞,增加腫瘤對放射線的殺傷敏感性[19]。
4.1.5調(diào)整機(jī)體免疫能力
Chung等認(rèn)為黃連素抗腫瘤的功能是通過啟動淋巴細(xì)胞的抑制DNA合成作用來實(shí)現(xiàn)的。黃連素對人類白血病細(xì)胞NAT活性和2-AF-DNA複合物形成的影響,證實(shí)黃連素對二者均有抑制作用。黃連素對人類白血病細(xì)胞NAT活性和2-AF-DNA複合物形成的抑制是一種濃度依賴性模式,劑量越大,抑制能力越強(qiáng)。資料顯示黃連素也可明顯降低胞液中白血病細(xì)胞和未受損白血病細(xì)胞的Km和Vmax值[19]。
4.1.6增效減毒作用
Chung等報導(dǎo)了黃連素單獨(dú)或與氬鐳射聯(lián)合處理鼠9L神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞,用黃連素單獨(dú)處理9L細(xì)胞後,其存活分?jǐn)?shù)使用菌落集成法和MTT法計算,黃連素的半數(shù)致死量(LD50)為187.5Uumol/L。在與低能量鐳射聯(lián)合使用後,LD50降低為31.2umo1/L。黃連素對DNA,RNA和蛋白質(zhì)生物合成的抑制作用可因氬鐳射而增強(qiáng);且其形態(tài)學(xué)改變有溶解、包囊形成及變性。鐳射治療可以增強(qiáng)其殺細(xì)胞作用。該研究證實(shí)黃連素聯(lián)合鐳射治療的殺癌細(xì)胞作用,增加了黃連素作為一種光敏劑的可能性[19]。
4.1.7抗轉(zhuǎn)移作用
婁金麗l等研究發(fā)現(xiàn),小檗堿在10.40ug?mL-1處理胃癌MGC-803細(xì)胞48h後,細(xì)胞免疫組化顯示:CD44v6表達(dá)量降低,與對照組有顯著性差異(P<0.01),而CD44v6的高表達(dá)與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。流式細(xì)胞術(shù)分析法顯示:CD44v6分了表達(dá)的螢光強(qiáng)度明顯降低,與對照組比較有顯著性差異P<0.05或P<0.01。研究結(jié)果提示,小檗堿可降低胃加細(xì)胞MGC-803CD44v6的表達(dá),具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用[17]。
4.2黃連解毒湯
黃連解毒湯為清熱解毒法的代表方劑,原載於《外臺秘要》,由黃連、黃柏、黃芩、梔子四味藥組成,其中黃連清心火、瀉中焦之火,黃芩清肺熱,瀉上焦火,黃柏瀉下焦火,梔子清瀉三焦之火,故諸藥相須為具有清熱、瀉火、解毒之功效,主治實(shí)熱火毒、三焦熱盛之証。現(xiàn)代報導(dǎo)適用於治療胰腺癌、乳腺癌、肝癌、大腸癌。
孫氏等[20]發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯對人肝癌Bel7402、人小細(xì)胞肺癌NCHH4462種瘤株均有顯著的抑制增殖作用,並呈量效依賴關(guān)係。周氏[21]則證實(shí)了黃連解毒湯能增強(qiáng)荷瘤小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞的殺傷活性並刺激T細(xì)胞大量分秘IL-4發(fā)揮體液免疫作用,對機(jī)體細(xì)胞免疫功能有明顯增強(qiáng)作用。李氏等[22]則發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯能有效抑制人多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞RPMI8226增生,促其凋亡,G0/G1期細(xì)胞比例增加和S期細(xì)胞比例減少。
5.小結(jié)
綜上所述,清熱解毒類中藥在惡性腫瘤臨床得到廣泛的應(yīng)用,除了主要通過其較強(qiáng)的抗癌活性,抑制其核酸及蛋白的合成,直接抑制腫瘤的生長外,對惡性腫瘤的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移也有一定的作用;清熱解毒類中藥其雖屬於「攻邪」的治法範(fàn)疇,但與單純攻邪藥不完全一樣,清熱解毒方藥能通過促進(jìn)免疫細(xì)胞,體液的免疫功能,來間接殺滅病原體,消除毒素,而且,清熱解毒類中藥抗惡性腫瘤作用特點(diǎn)和機(jī)理研究在中西醫(yī)理論溝通上和清熱藥本質(zhì)理解上有重要的意義。
腫瘤患者表現(xiàn)出來的熱性癥候往往極為複雜,應(yīng)用清熱解毒法(藥)時,須辨別熱邪所在的部位和病勢發(fā)展的不同階段,以及腫瘤患者的不同兼証,適當(dāng)掌握、辨証地選用不同的清熱解毒藥,才能獲取較滿意的效果。如程鐘齡《醫(yī)學(xué)心悟》中說「熱者寒之,是也,然有當(dāng)清不清誤人者,有不當(dāng)清而清誤人者,有當(dāng)清而清之不分內(nèi)傷外感以誤人者,有當(dāng)清而清之不量其人不量其癥以誤人者,是不可不察也?!惯@對清熱解毒藥如何辨証選擇應(yīng)用作了詳細(xì)的論述。同時,由於腫瘤成因的複雜性和臨床表現(xiàn)的多重性,應(yīng)在整體觀念和辯証論治指導(dǎo)下,結(jié)合臨床和實(shí)驗(yàn)研究成果,是與其他療法綜合運(yùn)用,發(fā)揮清熱藥的抗腫瘤作用。
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