圍產(chǎn)期藥理學(xué)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

圍產(chǎn)期藥理學(xué)一、概述1.概念：圍產(chǎn)期藥理學(xué)是藥理的一門分枝學(xué)科，主要研究圍產(chǎn)期間藥物與胎兒或新生兒之間相互作用及其作用規(guī)律的一門學(xué)科。

藥效學(xué)、毒理學(xué)藥物

胎兒、新生兒

藥代動力學(xué)圍產(chǎn)期是指產(chǎn)前、產(chǎn)時和產(chǎn)后的一段時間，包括胎兒在母體內(nèi)生長發(fā)育列出生、新生兒階段，國際上對圍產(chǎn)期有4種規(guī)定：①從妊娠第28周（胎兒體重1000g，身長35cm）到產(chǎn)后1周②從妊娠第28周到產(chǎn)后4周③從妊娠第18周（胎兒體重500g，身長25cm）到產(chǎn)后4周④從胚胎形成到產(chǎn)后1周。二、胎盤的藥物轉(zhuǎn)運1.胎盤是將母血和胎兒血液分隔開的屏障。從妊娠第13天起，絨毛開始形成血管、子宮內(nèi)膜螺旋動脈伸入絨毛間隙，第4-5周，胎盤循環(huán)開始建立并逐漸完善，此時母體任何藥物都必須通過胎盤循環(huán)才能到達(dá)胎兒循環(huán)。藥物通過胎盤的程度，取決于藥物的理化性質(zhì)外，同用藥時胎盤的結(jié)構(gòu)和功能狀況以及藥物在孕婦體內(nèi)分布的特點有關(guān)。

2.藥物的轉(zhuǎn)運方式主要有：2.1簡單擴散：是胎盤藥物轉(zhuǎn)動的主要方式，它與藥物分子大小，解離度及脂溶性有著密切的關(guān)系，如分子量大于1000者難于通過，脂溶性高者易于透過，解離度大的物質(zhì)亦難于通過。2.2主動轉(zhuǎn)運：如K+、Na+、VB12、氨基酸等，能量阻斷劑可影響轉(zhuǎn)運。2.3特殊轉(zhuǎn)運：某些藥物在轉(zhuǎn)運前需經(jīng)胎盤代謝后才通過胎盤，如抗壞血酸，先轉(zhuǎn)化為去氫抗壞血酸通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)，繼之在胎兒體內(nèi)再還原成抗壞血酸而利用。3.影響胎盤轉(zhuǎn)運的因素

3.1胎盤循環(huán)動力學(xué)①母體循環(huán)：凡能影響子宮血流量和母血在胎盤中流量皆可影響藥物的胎盤轉(zhuǎn)運（母血胎盤流量500-600ml/min）。②胎兒循環(huán)：任何影響胎兒循環(huán)的因素，均可改變進(jìn)入胎兒組織的藥物濃度和進(jìn)出胎兒循環(huán)的藥物比率。

3.3胎盤的發(fā)育變化：胎盤發(fā)育對轉(zhuǎn)運藥物有影響，如抗生素和營養(yǎng)物。3.4胎盤外轉(zhuǎn)運途徑：皮膚、口—腎—羊水循環(huán)。3.5胎盤的藥物代謝：胎盤除轉(zhuǎn)運作用外，還有明顯代謝藥物的能力。

三、藥物與胎兒

胎兒藥動學(xué)特點胎兒處于不同的發(fā)育階段，各器官功能尚不夠完善，對藥物分布、滅活和反應(yīng)與成年人有明顯差異。1.

藥物分布：有些藥物在母體和胎兒各組織中的分布狀態(tài)基本一致，但有些藥物對母體和胎兒組織有不同選擇，如安定在胎兒妊娠12-16周時胎兒體內(nèi)較母體為高。

2.這種分布特點與下列因素有關(guān)①經(jīng)胎盤進(jìn)入臍靜脈藥物的60-80%由血液流經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，故胎兒肝內(nèi)藥物濃度較其他器官為高。②一般胎兒血漿蛋白較低、血液中游離型藥物較高，進(jìn)入到組織中藥物增多。③胎兒不同組織攝取藥物可能存在選擇性：如脂質(zhì)含量豐富的組織、腦組織等，與脂溶性大的藥物親和力高，攝取藥物量大。④其他，影響藥物在胎兒體內(nèi)分布因素。如體脂、血腦屏障等。

四、藥物的致畸作用

致畸作用包括所有干擾配子、胚胎或子宮內(nèi)的胎兒正常發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)新生兒畸形。引起畸形的因素很多，有的在胚胎時服藥，接受放射線，環(huán)境污染或中有害化學(xué)物質(zhì)，營養(yǎng)不良和某些病毒感染等。但藥物引起人類先天性畸形較其他因素所引起的為少，據(jù)估計大藥僅1-5%的先天畸形是與藥物有關(guān)。如：卵子的發(fā)育、精子的發(fā)育。1.藥物致畸發(fā)生的特點

1.1選擇性：致畸劑可干擾胚胎或胎兒的發(fā)育，對胎盤或母體器官無任何影響，因此他們是選擇性的胚胎毒或胎兒毒，嚴(yán)重時可致胚胎或者胎盤死亡、流產(chǎn)。1.2種族差異：種屬不同對某些致畸物質(zhì)的敏感性不同，這提示基因是畸胎發(fā)生的因素。1.3特異性：不同類型的致畸物質(zhì)在同一臨界期給予，可發(fā)生同樣的畸形。雖然在分子水平上來說，不同的藥物可產(chǎn)生各種各樣的生化作用或引起不同的結(jié)構(gòu)改變，但胚胎發(fā)生異常的表現(xiàn)則為數(shù)不多。因此雖為不同致畸物卻產(chǎn)生同樣的缺陷。1.4異常發(fā)育的表現(xiàn)形式：異常發(fā)育最后的結(jié)局可能是胎兒死亡、畸形、緩生長的功能紊亂。2.致畸與受孕時間的關(guān)系：藥物對胚胎影響與胎齡及胚胎組織高度選擇性反應(yīng)有關(guān)。受精卵種植前藥物對其無影響，因受精卵發(fā)育靠卵泡細(xì)胞本身的茲養(yǎng)細(xì)胞和透明帶、受孕后2周內(nèi)一般認(rèn)為胚胎對環(huán)境影響有相對的抵抗，即外因不致引起畸形。胎兒前期，對所有致畸因素包括藥物在內(nèi)，特別敏感，可導(dǎo)致形態(tài)及功能異常，稱為畸形胎兒發(fā)生的臨界期。因為此時期胎兒各器宮和系統(tǒng)正處于相繼分化和聯(lián)合階段，各系統(tǒng)尚未完成全形成，而其中最敏感的一段時間為妊娠13-56天。妊娠16周后，藥物對胎兒一般不再有致畸作用。在胎兒各器官及各系統(tǒng)形成的不同時間給藥，可造成不同的畸形；如神經(jīng)系統(tǒng)的敏感期是在受孕的第15-25天，心臟的敏感期是在妊娠的20-40天，胎肢的敏感期在妊娠的24-45天，此后敏感性則大為降低。在組織分化期（妊