川崎病的診治現(xiàn)狀

川崎病的診治現(xiàn)狀第1頁(yè)/共34頁(yè)內(nèi)容提要川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全性KD的診斷川崎病的鑒別診斷川崎病的治療IVIG無(wú)反應(yīng)型KD及其處理川崎病的遠(yuǎn)期隨訪第2頁(yè)/共34頁(yè)川崎病◆急性、發(fā)熱性、出疹性疾病◆多見(jiàn)于6~18個(gè)月嬰幼兒◆全身性血管炎，主要累及中、小動(dòng)脈，常累及冠狀動(dòng)脈第3頁(yè)/共34頁(yè)主要癥狀其他癥狀①發(fā)熱持續(xù)5d以上，抗生素治療無(wú)效①心臟損害，發(fā)生心肌炎、心包炎和心內(nèi)膜炎的癥狀②雙眼結(jié)膜充血，無(wú)滲出物②關(guān)節(jié)疼痛或腫脹③口唇鮮紅、皸裂，口唇黏膜彌散性充血，楊梅舌③腹痛、輕度黃疸④軀干部多形紅斑，但無(wú)水皰及結(jié)痂④無(wú)菌性腦脊髓膜炎⑤急性期手足硬腫、掌跖紅斑，恢復(fù)期指(趾)端脫皮⑤會(huì)陰部、肛周皮膚潮紅和脫屑⑥急性非化膿性頸淋巴結(jié)腫大，其直徑≥1.5cm⑥卡介苗接種部位紅斑或結(jié)痂臨床表現(xiàn)第4頁(yè)/共34頁(yè)第5頁(yè)/共34頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查

無(wú)特異性，但有助于KD的診斷(AmericanAcademyofPediatrics，AmericanHeartAssociation

)①發(fā)病7d后PLT顯著增多(≥450×109/L)；②急性期WBC增多(≥15×109/L)，以粒細(xì)胞為主；③CRP顯著增高(≥30mg/L)；④ESR顯著增快[≥40mm/(1h)]；⑤不明原因的貧血；⑥低白蛋白血癥(白蛋白≤30g/L)；⑦血清ALT和AST升高；⑧無(wú)菌性膿尿，尿WBC每高倍視野≥10個(gè)。第6頁(yè)/共34頁(yè)超聲心動(dòng)圖正常冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑：~2歲，<2.5mm~5歲，<3.0mm>5歲，<4.0mm大于上述標(biāo)準(zhǔn)，或一段血管內(nèi)徑超過(guò)鄰近血管內(nèi)徑1.5倍，或冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑之比>0.3即提示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。內(nèi)徑大于8mm為巨大動(dòng)脈瘤。冠狀動(dòng)脈造影（CAG）為診斷冠脈病變的最精確方法第7頁(yè)/共34頁(yè)冠狀動(dòng)脈瘤（CAA）分類：小動(dòng)脈瘤或擴(kuò)張（CAD）：局部冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，內(nèi)徑≤4mm。中等動(dòng)脈瘤：冠狀動(dòng)脈管腔內(nèi)徑＞4mm且≤8mrn，≥5歲兒童冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑為正常的1.5~4.0倍。巨大冠狀動(dòng)脈瘤：冠狀動(dòng)脈管腔內(nèi)徑＞8mm。≥5歲兒童冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑大于正常的4倍。第8頁(yè)/共34頁(yè)KD并冠狀動(dòng)脈損害的高危因素：Harada（原田）評(píng)分法：（1）年齡＜l歲；（2）男性；（3）白細(xì)胞≥12×109/L；（4）血漿Alb＜35g/L；（5）血細(xì)胞壓積≤0.35；（6）CRP≥40mg/L；（7）PLT＜3.50×109/L。發(fā)病7d以內(nèi)計(jì)分，每項(xiàng)為1分，積分4分以上者為高危人群。

--HaradaK.ActaPediatrJpn,1991,33(6):805-810.第9頁(yè)/共34頁(yè)Kobayashi（小林）評(píng)分法：（1）血鈉≤133mmol/L（2分）；（2）AST≥100IU/L（2分）；（3）外周血中性粒細(xì)胞分類≥0.80（2分）；（4）IVIG開(kāi)始治療時(shí)間在病程4d內(nèi)（2分）；（5）CRP≥100mg/L（1分）；（6）PLT≤300×109/L（1分）；（7）年齡≤1歲（1分）。積分在7分以上者為高危人群。

--KobayashiT,etal.Circulation,2006,113(22):2606-2612.第10頁(yè)/共34頁(yè)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張常見(jiàn)原因：（1）動(dòng)脈粥樣硬化；（2）川崎?。唬?）多發(fā)性大動(dòng)脈炎；（4）先天性冠狀動(dòng)脈疾?。唬?）結(jié)締組織病(SLE，馬方綜合征)；（6）繼發(fā)于嚴(yán)重發(fā)紺先心病；（7）少見(jiàn)原因包括晚期梅毒,特發(fā)性或醫(yī)源性創(chuàng)傷或夾層等。（8）特發(fā)性CAD：除外上述病因。

--AntoniadisaAP,etal.IntJCardiol,2008,130:e335~e343.第11頁(yè)/共34頁(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)1、具有5項(xiàng)主要癥狀，其中①為必備條件，除外其他疾病，即可確診。2、若患兒不明原因發(fā)熱超過(guò)5d，伴3項(xiàng)其他主要癥狀，并經(jīng)二維超聲心動(dòng)圖確診存在CAD或CAA，除外其他疾病，亦可確診。

第12頁(yè)/共34頁(yè)不完全（不典型）KD1、具有發(fā)熱≥5d，僅有其它2項(xiàng)（或3項(xiàng)）臨床特征，超聲心動(dòng)圖顯示冠狀動(dòng)脈瘤，除外其他疾病。2、僅有其它4項(xiàng)臨床特征，但可見(jiàn)冠狀動(dòng)脈壁輝度增強(qiáng)，除外其他疾病。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、管壁回聲增強(qiáng)、管腔不規(guī)則等冠狀動(dòng)脈病變表現(xiàn)，或出現(xiàn)左心室收縮功能降低、二尖瓣返流及心包積液等有助于不完全KD的診斷。

--FreemanAF,etal.ProgPediatrCardiol,2004,19:123-128.第13頁(yè)/共34頁(yè)KD復(fù)發(fā)發(fā)生率3%

診斷：標(biāo)準(zhǔn)相同

CAA發(fā)生率略高第14頁(yè)/共34頁(yè)鑒別診斷★疾病相同點(diǎn)不同點(diǎn)出疹性病毒感染（風(fēng)、麻、傳單）發(fā)熱，皮疹無(wú)四肢末端表現(xiàn)，外周血WBC正?；蜉p度異常，以淋巴細(xì)胞為主猩紅熱發(fā)熱，皮疹，楊梅舌，外周血白細(xì)胞總數(shù)增高、中性粒細(xì)胞為主流行病學(xué)接觸史，皮疹早，口周蒼白圈，無(wú)典型四肢末端表現(xiàn)、頸部淋巴結(jié)腫大、冠脈改變膿毒癥發(fā)熱，皮疹，外周血白細(xì)胞總數(shù)增高、中性粒細(xì)胞為主膿毒癥感染中毒癥狀重，無(wú)典型四肢末端表現(xiàn)，無(wú)冠脈改變，血培養(yǎng)陽(yáng)性，抗生素有效滲出性多形紅斑發(fā)熱，皮疹嬰兒少見(jiàn)，皮疹有皰疹、結(jié)痂，眼、唇膿性分泌物及假膜形成

幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高熱持續(xù)不退、抗生素?zé)o效、皮疹、關(guān)節(jié)腫脹、外周血WBC增高、中性粒細(xì)胞為主、ESR和CRP均明顯增高病程長(zhǎng)、皮疹隨發(fā)熱時(shí)隱時(shí)現(xiàn)、全身淺表淋巴結(jié)腫大、無(wú)楊梅舌、口唇皸裂、無(wú)四肢末端表現(xiàn)，超聲心動(dòng)圖檢查無(wú)冠狀動(dòng)脈損傷的典型表現(xiàn)，血清RF陽(yáng)性第15頁(yè)/共34頁(yè)對(duì)于診斷困難、高度懷疑的病例，應(yīng)積極做心臟超聲，超聲檢查的時(shí)間在病后7日內(nèi)，8~14日，至少2~3次，以防冠脈損傷漏診?？紤]到冠狀動(dòng)脈損害所引起的嚴(yán)重預(yù)后，稍有過(guò)度的診斷是安全的。但在確定治療前，應(yīng)除外一些疾病。不能除外KD時(shí)，應(yīng)按KD治療。

--Sonobe（圓部）T,eta1.PediatrInt,2007,49(4):421-426.第16頁(yè)/共34頁(yè)急性期亞急性期恢復(fù)期后遺癥期IVIG2g/kg（10~12h輸入）---ASA30~50mg/kg.d，分2~3次3~5mg/kg.d，1次3~5mg/kg.d，（6～8周）3~5mg/kg.d雙嘧達(dá)莫-3~5mg/kg.d3~5mg/kg.d-氯吡格雷1~1.5mg/kg.d/11~1.5mg/kg.d華法林0.1mg/kg.d始，INR2.0~2.50.1mg/kg.d始，INR2.0~2.50.1mg/kg.d始，INR2.0~2.5溶栓治療++介入治療+手術(shù)治療+治療第17頁(yè)/共34頁(yè)IVIG

作用機(jī)制：①免疫負(fù)反饋調(diào)節(jié)（CD8+↑，活化CD4+↓），減少IgG合成；②反饋抑制多種自身抗體產(chǎn)生；③封閉免疫活性細(xì)胞壁上的Fc受體，抑制其活化，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生；④封閉血小板表面的Fc受體，阻止血小板黏附、聚集、預(yù)防血栓形成；⑤封閉血管內(nèi)皮細(xì)胞的Fc受體，抑制血管的免疫性損傷；⑥通過(guò)某種特異性抗體作用于外源性抗原。

第18頁(yè)/共34頁(yè)IVIG

方案：①400mg/kg.d，連用5d（已不用）；②1g/kg.d，連用2d；③單劑2g/kg，10~12h輸入。Meta分析顯示，IVIG治療存在劑量反應(yīng)效應(yīng)，2g/kg單次應(yīng)用效果最佳。

--Terai（寺井）M,eta1.JPediatr,1997,131(6):888-893.最好時(shí)機(jī)為發(fā)病5~7d，在10d內(nèi)使用均有效。有些KD患兒確診時(shí)發(fā)病已超過(guò)10天，但未超過(guò)14天，無(wú)論患兒是否發(fā)熱，只要患兒仍有全身炎癥表現(xiàn)，如球結(jié)膜充血或化驗(yàn)指標(biāo)CRP升高、ESR增快，仍應(yīng)采用大劑量IVIG治療。不良反應(yīng)：心功能不全、過(guò)敏反應(yīng)、休克、無(wú)菌性腦膜炎等。

第19頁(yè)/共34頁(yè)IVIG無(wú)反應(yīng)KD

1.在發(fā)病10天內(nèi)接受IVIG2g/kg輸注（一次或分次）后48小時(shí)，患兒體溫仍高于38℃；2.給藥后2~7天（甚至2周）再次發(fā)熱，符合至少一項(xiàng)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)者。發(fā)生率約10%。其特點(diǎn)為WBC、N%、ESR較高，冠脈病變發(fā)生率高。

--NewburgerJW,etal.Pediatrics,2004,114(6):1708-1733.--FreemanAF,etal.PediatrInfectDisJ,2004，23(5):463-464.第20頁(yè)/共34頁(yè)Fukunishi（福西）等提出：CRP＞100mg/L、LDH＞590IU/L及Hb＜100g/L，可以預(yù)測(cè)ⅣIG無(wú)反應(yīng)性。

--FukunishiM,etal.JPediatr,2000,137:172-176.IVIG無(wú)反應(yīng)的高危因素：血鈉≤133mmol/L，首次IVIG治療時(shí)熱程＜5天，年齡≤12月，PLT≤30.0×109/L，AST≥100IU/L，中性粒細(xì)胞百分比≥80%，CRP≥10mg/dl（三高四低）。

--KobayashiT,etal.Circulation,2006,112:2606-2612.第21頁(yè)/共34頁(yè)IVIG無(wú)反應(yīng)KD治療

尚無(wú)統(tǒng)一的方案，目前以下幾種方法可以考慮應(yīng)用：①再用1次IVIG(2g/kg)；②應(yīng)用皮質(zhì)激素：MPSL30mg/kg.d，連續(xù)3天或地塞米松0.3mg/kg.d連續(xù)3天；③應(yīng)用血漿置換療法；④蛋白酶抑制劑(烏司他丁)：5000u/kg/次，緩慢靜脈注射，3-6次/天，連用1~3天；⑤免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺)；⑥抗細(xì)胞因子療法：TNFa抗體(Infliximab，英昔單抗)及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑(Abciximab，阿昔單抗)。

--SundelRP,etal.JPediatr,2003,142:611-616.--JibikiT,etal.

JPediatr,2004,163:229-233.第22頁(yè)/共34頁(yè)2003年日本小兒循環(huán)學(xué)會(huì)診療指南：IVIG無(wú)反應(yīng)型KD的治療首選IVIG追加療法，劑量lg/kg或2g/kg。若IVIG追加治療無(wú)效，建議加用甲潑尼龍、尿激酶、烏司他丁或血漿置換。

--日本小児循環(huán)器學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)委員會(huì)．日本小児循環(huán)器學(xué)會(huì)雑誌，2004，20(1)：54-62.第23頁(yè)/共34頁(yè)ASA作用機(jī)制：抑制血小板COX，阻斷TXA2的產(chǎn)生，抑制血小板凝集及血栓形成。方案：①美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)：急性期大劑量口服80~100mg/kg.d，持續(xù)服藥至第14天，以后給予3~5mg/kg.d。②日本：急性期中等劑量(30~50mg/kg.d，分2~3次服用)，退熱48~72h，即改為小劑量(3~5mg/kg.d)，1次服用。③中國(guó)：急性期30~50mg/kg.d，體溫正常3d后，減量為10~30mg/kg.d，再用2周，根據(jù)血沉、C反應(yīng)蛋白(CRP)等恢復(fù)情況，減為3~5mg/(kg.d)。④教科書：兒科學(xué)第7版：每日30～50mg/kg，分2～3次服用，熱退后3天逐漸減量，約2周左右減至3～5mg/kg.d。⑤實(shí)用兒科學(xué)（第7版）：急性期30~100mg/kg.d，熱退后減至3~5mg/kg.d。停藥指征：血沉、血小板恢復(fù)正常，如無(wú)冠狀動(dòng)脈異常，一般在發(fā)病后6～8周停藥；對(duì)有CAL患兒須持續(xù)用藥，直到CAL消失。第24頁(yè)/共34頁(yè)糖皮質(zhì)激素（GCs）

使用仍存爭(zhēng)議。作用機(jī)制：①作用于細(xì)胞膜糖皮質(zhì)激素受體，具有穩(wěn)膜及阻斷受體活化作用；②抑制多種細(xì)胞因子及COX2，阻斷炎癥；③影響前炎癥因子NFκB活性，減少致炎性細(xì)胞因子(TNF-a、IL-6、IL-8)和誘發(fā)抗炎性細(xì)胞因子IL-10的釋放而減輕炎癥反應(yīng)。方案：①靜脈滴注甲潑尼龍30mg/kg.d連續(xù)用3d，退熱后改為2mg/kg.d口服，2周內(nèi)逐漸減量至停用；②2mg/kg.d靜點(diǎn)共5~7天，退熱后改為2mg/kg.d口服，2周內(nèi)逐漸減量至停用；③口服潑尼松1~2mg/kg.d，退熱后逐漸減量，用藥4~6周。第25頁(yè)/共34頁(yè)適用于：1、IVIG無(wú)反應(yīng)型KD；2、嚴(yán)重并發(fā)癥：心臟炎伴心功能不全、噬血綜合征、指趾壞疽不足：破壞成纖維細(xì)胞，影響冠脈病變的修復(fù)；增加血小板聚集，促進(jìn)血栓形成；不能降低CAL及心血管不良事件的發(fā)生率。GCs治療可加重血液高凝狀態(tài)，必須與阿司匹林合用。大劑量GCs沖擊治療時(shí)，建議使用肝素抗凝并行超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)和血壓檢測(cè)。如果已有冠脈瘤存在，建議使用小劑量甲潑尼龍靜注或口服潑尼松治療第26頁(yè)/共34頁(yè)其他藥物治療

氯吡格雷（clopidogrel）：選擇性地抑制ADP與血小板ADP受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，抑制血小板聚集。1mg/kg.d/1。雙嘧達(dá)莫（dipyridamole）：作用于血小板的A2受體，活化腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)cAMP增多，抑制TXA2形成。3～5mg/kg.d/3。低分子肝素鈣：60IU/kg，皮下注射7天。華法林：

0.1mg/kg.d開(kāi)始，維持INR2.0~2.5。

第27頁(yè)/共34頁(yè)介入治療KD合并冠狀動(dòng)脈狹窄介入治療的指征：①有缺血性表現(xiàn)但是心臟負(fù)荷試驗(yàn)顯示有可逆性缺血的患兒。②心臟負(fù)荷試驗(yàn)無(wú)缺血性表現(xiàn)但是左冠狀動(dòng)脈前降支≥75%管腔狹窄者。③出現(xiàn)心肌缺血癥狀的患兒。④雖然臨床無(wú)心肌缺血性癥狀，但是心臟負(fù)荷試驗(yàn)有缺血表現(xiàn)者。⑤嚴(yán)重左室功能不全者。禁忌證：①有多支多處血管病變或者狹長(zhǎng)的冠狀動(dòng)脈節(jié)段性狹窄。②開(kāi)口處血管損傷的患者。

--AkagiT.PediatrCardiol,2005,26(2):206-212.--黃萍,等.川崎病冠狀動(dòng)脈病變介入療法的研究現(xiàn)狀.中華兒科雜志,2002,40(11):675-677.第28頁(yè)/共34頁(yè)外科手術(shù)治療

巨大CAA并血栓形成，CAA破裂或長(zhǎng)期心肌缺血者，可行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（CABG）。第29頁(yè)/共34頁(yè)預(yù)后及隨訪

預(yù)后：KD為自限性疾病，病程6~8周，有心血管癥狀時(shí)可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。發(fā)病1個(gè)月后還有心臟損害稱為后遺癥。冠狀動(dòng)脈損害是引起猝死的主要原因，成年后冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。隨訪：發(fā)病2個(gè)月內(nèi)，每2周隨訪1次，包括超聲心動(dòng)圖及血小板檢查等；病程2~6個(gè)月，每1~2個(gè)月1次；病程6個(gè)月~1年，每3個(gè)月1次。1年后根據(jù)情況進(jìn)行隨訪。有冠狀動(dòng)脈病變者長(zhǎng)期隨訪。第30頁(yè)/共34頁(yè)冠狀動(dòng)脈病變重癥度分級(jí)：I級(jí)：冠狀動(dòng)脈無(wú)改變，包括急性期未發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈改變；Ⅱ級(jí)：急性期一過(guò)性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，即出現(xiàn)輕微冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，但于病程30天內(nèi)冠狀動(dòng)脈恢復(fù)正常；Ⅲ級(jí)：冠狀動(dòng)脈消退(regression)，指冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張持續(xù)＞30天，但在發(fā)病1年內(nèi)冠狀動(dòng)脈恢復(fù)正常。且不屬于V級(jí)；Ⅳ級(jí)：殘存冠狀動(dòng)脈瘤，指定期冠狀動(dòng)脈造影檢查1年以上。單側(cè)或兩側(cè)遺留冠狀動(dòng)脈瘤。且不屬于V級(jí)；V級(jí)：冠狀動(dòng)脈狹窄，冠狀動(dòng)脈造影檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄；a．無(wú)缺血改變．指各項(xiàng)檢查未發(fā)現(xiàn)缺血改變；b．有缺血改變，指冠狀動(dòng)脈造影等各項(xiàng)檢查發(fā)現(xiàn)存在缺血病灶。參考條件：如果并中度以上瓣膜損害、心力衰竭、重度心律失常，則在上述重癥度分級(jí)上附加一級(jí)別的重癥度。

--HaradaK.ActaPediatrJpn,1991,33(6):805-810.

第31頁(yè)/共34頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)藥物治療活動(dòng)隨訪檢查血管造影I級(jí)(病程8周仍無(wú)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤