神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤現(xiàn)在是1頁\一共有38頁\編輯于星期日基本情況1907年德國病理學(xué)家Oberndorfer首次提出了類癌（carcinoid）這一術(shù)語。目前稱為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrineneoplasms,NENs）長期以來臨床醫(yī)師對NENs的認(rèn)識不足，在過去的30年里，患者的生存率沒有獲得明顯改善。近年來發(fā)病率有迅速上升趨勢。現(xiàn)在是2頁\一共有38頁\編輯于星期日發(fā)病率為30年前的500%現(xiàn)在是3頁\一共有38頁\編輯于星期日不同部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病情況美國1973-2003n=35618中國臺灣1996-2008n=2187現(xiàn)在是4頁\一共有38頁\編輯于星期日分化程度是獨(dú)立預(yù)后因素高分化中分化低分化現(xiàn)在是5頁\一共有38頁\編輯于星期日侵犯范圍是獨(dú)立預(yù)后因素高、中分化低分化現(xiàn)在是6頁\一共有38頁\編輯于星期日神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級NENs-neuroendocrineneoplasmsNETs-neuroendocrinetumors中高分化NEC-neuroendocrinecarcinoma低分化現(xiàn)在是7頁\一共有38頁\編輯于星期日現(xiàn)在是8頁\一共有38頁\編輯于星期日神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分級高增殖活性NETs：組織學(xué)上分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，而Ki-67指數(shù)高（20-50%）的病例（中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識（2013））現(xiàn)在是9頁\一共有38頁\編輯于星期日支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

BronchopulmonaryNeuroendocrineTumor,BP-NET

現(xiàn)在是10頁\一共有38頁\編輯于星期日BP-NET的分類典型類癌（TC，低級別，G1）：占肺腫瘤1-2%不典型類癌（AC，中級別，G2）：占肺腫瘤0.1-0.2%神經(jīng)內(nèi)分泌癌（高級別，G3）大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，占肺腫瘤2-3%小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，占肺腫瘤15-20%現(xiàn)在是11頁\一共有38頁\編輯于星期日BP-NET的分類LungCancer,2010,69(1):13-18現(xiàn)在是12頁\一共有38頁\編輯于星期日BP-NET的治療現(xiàn)在是13頁\一共有38頁\編輯于星期日肺類癌的治療現(xiàn)在是14頁\一共有38頁\編輯于星期日肺類癌的治療現(xiàn)在是15頁\一共有38頁\編輯于星期日肺類癌治療示意圖現(xiàn)在是16頁\一共有38頁\編輯于星期日晚期肺類癌的化療疾病進(jìn)展迅速或生長抑素類似物治療進(jìn)展者可考慮化療1、大多數(shù)為小樣本、回顧性研究；2、藥物：卡培他濱、替莫唑胺、順鉑、卡鉑、依托泊苷、鏈唑霉素、阿霉素等。ORR不超過20-30%現(xiàn)在是17頁\一共有38頁\編輯于星期日晚期肺類癌的靶向治療生長抑素類似物抗腫瘤血管生成貝伐單抗舒尼替尼索拉菲尼沙利度胺mTOR抑制劑依維莫司IGF抑制劑現(xiàn)在是18頁\一共有38頁\編輯于星期日晚期肺類癌的靶向治療生長抑素類似物進(jìn)展期肺類癌約30%有激素引起的相關(guān)癥狀，類癌綜合征表現(xiàn)為腹瀉和面部潮紅，生長激素類似物(SSAs)是治療類癌綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)藥物。有效率癥狀控制70-90%生化指標(biāo)控制35-75%腫瘤客觀緩解率~5%種類奧曲肽、長效奧曲肽、蘭瑞肽及帕瑞肽至疾病或癥狀進(jìn)展或不能耐受現(xiàn)在是19頁\一共有38頁\編輯于星期日晚期肺類癌的靶向治療RADIANT-4研究高分化晚期進(jìn)展性非功能性肺或胃腸道NET患者使用依維莫司獲得了具有統(tǒng)計學(xué)意義的PFS延長疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低52%中位PFS：11.0個月VS3.9個月現(xiàn)在是20頁\一共有38頁\編輯于星期日晚期肺類癌的靶向治療NCT00056693研究評估了舒尼替尼對于類癌的作用，ORR為2.4%，疾病穩(wěn)定率可達(dá)83%，TTP10.2月，1年疾病控制率可達(dá)83.4%?，F(xiàn)在是21頁\一共有38頁\編輯于星期日晚期肺類癌的內(nèi)科治療現(xiàn)在是22頁\一共有38頁\編輯于星期日該病人是否需要術(shù)后輔助化療？現(xiàn)在是23頁\一共有38頁\編輯于星期日該病人是否需要術(shù)后輔助化療？現(xiàn)在是24頁\一共有38頁\編輯于星期日ⅠB期肺癌的術(shù)后輔助化療ANITA研究、CALGB9633研究及LACE薈萃分析認(rèn)為：輔助化療并不適合所有的ⅠB期患者，腫瘤直徑＞4cm的患者可從術(shù)后輔助化療中獲益。NCCN指南推薦具有高危因素的ⅠB期患者術(shù)后行輔助化療。（低分化癌、脈管侵犯、楔切、直徑≥4cm、臟層胸膜侵犯、淋巴結(jié)取樣少）現(xiàn)在是25頁\一共有38頁\編輯于星期日胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

（PancreaticNeuroendocrineTumor,pNET）現(xiàn)在是26頁\一共有38頁\編輯于星期日pNET的病理診斷2010年WHO消化系統(tǒng)NENs分類未納入腫瘤分期相關(guān)的資料，而是更強(qiáng)調(diào)腫瘤的分級。臨床上，根據(jù)腫瘤的不同類別（NET或NEC），治療方案也不盡相同。由此可見，分級對于消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有更重要的意義。分級比分期更重要現(xiàn)在是27頁\一共有38頁\編輯于星期日pNET的外科治療Cancer.2009Feb15;115(4):741-51.doi:10.1002/cncr.24065手術(shù)是唯一具有治愈可能的治療手段，接受根治性手術(shù)的患者具有良好的預(yù)后。對于存在局部進(jìn)展或廣泛轉(zhuǎn)移的患者，減瘤手術(shù)也可以使患者生存質(zhì)量與生存時間得到提高。直徑＜2cm的類癌、功能性胰島細(xì)胞瘤無需淋巴結(jié)清掃，其余建議行淋巴結(jié)清掃?，F(xiàn)在是28頁\一共有38頁\編輯于星期日pNET的化療術(shù)后輔助化療作用不明確現(xiàn)在是29頁\一共有38頁\編輯于星期日pNET的化療分級不同對于化療的反應(yīng)不同對于低分化且快速增殖的pNET，化療可以作為一線治療方案。以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的化療方案具有良好效果，但因毒副作用大限制了其在臨床的應(yīng)用?？诜婺虬房勺鳛樘娲桨?。分化較好的pNET患者臨床癥狀少，通常選擇生長抑素類似物作為一線治療，而化療獲益有限，僅作為二線治療應(yīng)用。NEnglJMed,1992,326(8):519-523.Cancer,2011,117(2):268-275.現(xiàn)在是30頁\一共有38頁\編輯于星期日pNET的化療鏈脲霉素聯(lián)合5-FU和/或表阿霉素治療G1/G2pNET的證據(jù)最為充分替莫唑胺循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分，但臨床效果較好pNEC的化療NORDICNEC研究：EP/EC的ORR為31%，PFS4個月，OS11個月。Ki-67＜55%的患者對鉑類為基礎(chǔ)的化療ORR顯著低于Ki-67＞55%的患者，但OS顯著延長。建議Ki-67＞55%首選EP/EC，Ki-67＜55%的NEC一線考慮替莫唑胺為主方案。目前無標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等方案可選擇。pNET的化療現(xiàn)在是31頁\一共有38頁\編輯于星期日pNET的靶向治療靶向藥物開啟pNET治療新時代靶點(diǎn)主要為：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞，如胰島素樣生長因子1受體（IGF1-R）、生長抑素受體（SSR）；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤血管生成涉及的內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，如血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）?，F(xiàn)在是32頁\一共有38頁\編輯于星期日pNET的靶向治療舒尼替尼A6181111研究隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究納入171例疾病進(jìn)展不超過12個月、未經(jīng)根治性治療的高分化晚期pNEN患者，分別給予舒尼替尼口服（37.5mg/d）或安慰劑治療。舒尼替尼組mPFS顯著延長（11.4個月VS5.5個月，HR=0.418）。亞組分析顯示，舒尼替尼對所有患者均有效。OS存在獲益趨勢（33.0個月VS26.7個月，HR=0.71）。FDA和SFDA已批準(zhǔn)舒尼替尼治療不可切除或轉(zhuǎn)移性、分化良好的pNET現(xiàn)在是33頁\一共有38頁\編輯于星期日pNET的靶向治療依維莫司RADIANT-3研究Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)(RADIANT-3)的410例晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNETs)患者中證明具有抗癌作用。mPFS：15.47個月VS4.29個月，進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低72%FDA批準(zhǔn)依維莫司用于晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療現(xiàn)在是34頁\一共有38頁\編輯于星期日pNET的靶向治療靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用療效無疊加帕瑞肽聯(lián)合依維莫司與單獨(dú)依維莫司在晚期pNET療效對比研究（COOPERATE-2）：陰性結(jié)果。——ENETS2015依維莫司聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗在晚期pNET中的研究（CALGB80701；隨機(jī)對照Ⅱ期研究）：陰性結(jié)果。