GLP-1的臨床應用PPT演示課件

基于胰高血糖素樣肽1降糖藥物的

臨床應用共識1出處2前言

自從2005年國際上第一個腸促胰素類藥上市以來，此類藥物的研究和臨床應用有了飛速的發(fā)展。目前在我國已經(jīng)上市2種胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑和5種二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑.3目錄腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展作用機制藥物分類臨床應用小結4一、腸促胰素類藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展

二十世紀初期，人們發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)攝入后，從腸道分泌的某種激素可以刺激胰島素分泌從而產(chǎn)生降低血糖的作用。51929年，馮德培等率先命名該物質(zhì)為“腸抑胃素”（enterogastrone），同年，Zunz等將該物質(zhì)命名為“腸促胰素”（incretin）1969年，Unger等首先以“腸-胰島軸”來描述腸道與胰島之間的關聯(lián)。1964年Elrick等發(fā)現(xiàn)了“腸促胰素效應”。6

腸促胰素效應Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負荷

靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(分)5015血漿葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應答反應要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應答反應胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應7

腸促胰素引起的胰島素分泌能力約占全部胰島素分泌量的50％～70％腸促胰素刺激胰島素分泌的作用具有葡萄糖濃度依賴的特點，故在調(diào)節(jié)血糖的同時，引起低血糖的風險很低。NauckM，Reducedincretineffectintype2(non-insulindependent)diabetes[J]．Diabetologia，1986，29：46·52．8腸促胰素GIPGLP-11930年被發(fā)現(xiàn)的第一個腸促胰素，早期被命名為抑胃肽1973年被更名為葡萄糖依賴性胰島素釋放肽1986至1987年，Drucker和Orskov等發(fā)現(xiàn)。9胰高糖素原腸高糖素GLP-1(37個AA)GLP-2(35個AA)胰高糖素（29個AA)腸道L細胞內(nèi)酶解GLP-1(37個AA)恢復和維持小腸粘膜上皮細胞的完整性水解為生物活性的GLP-1(7-37)，酰胺化為具有活性的GLP-1(7-36)酰胺胰島α細胞酶解10GIP和GLP-1的區(qū)別111993年，Nauck等對磺脲類藥物不能有效控制的T2DM，應用GLP-1后，能夠顯著降低血糖；當血糖達到正常水平時，持續(xù)輸注GLP-1血糖仍呈穩(wěn)定狀態(tài)，進一步表明了GLP-1的葡萄糖濃度依賴性降糖的特征。研究還發(fā)現(xiàn)腸促胰素，尤其是GLP-1可對T2DM患者的代謝異常進行多方面的調(diào)控。NauckMA．.Diabetologia，1993，36:74l-744．12二、作用機制胰島β細胞I胰島

a細胞GLP-113（1）對胰腺作用GLP-1通過KATP通道釋放胰島素GLP-1通過刺激胰島素前體基因表達而合成胰島素。GLP-1通過抑制胰島α細胞釋放胰高糖素而降低血糖。GLP-1對胰腺的作用還包括保護β細胞、增加β細胞量。14（2）GLP-1的胰腺外作用作用于胃腸道，延緩胃排空、腸道蠕動、抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，減少餐后血糖波動，減輕體重。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制食欲、增加飽腹感。作用于心血管系統(tǒng)，降低收縮壓、改善心肌缺血和心肌收縮功能。作用于肝，抑制肝糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能。作用于腎，增加肥胖者的鈉排泄、減少H+分泌、降低腎小球高濾過，對腎臟可能起到保護作用。15三、藥物分類

目前有兩大類藥物：分別為GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動劑主要通過外源性補充GLP-1，以使體內(nèi)的GLP-1水平達到藥理濃度而發(fā)揮作用DPP4抑制劑通過阻止DPP-4酶降解體內(nèi)GLP-1，使得GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)有一定程度的升高而發(fā)揮作用

16（1）GLP-1受體激動劑17EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVKGEKGLP-1艾塞那肽(7-37)酰胺蛋白水解失活的位點(DPP-4)7302520715103537艾塞那肽EGFTTSDLSKGHQMEEEAVGPFIWELKNGLRSSGAPPPS7GPFIWELKLSS~與人GLP-1的同源性為53%

與GLP-1受體結合的親和力相似

抵抗DPP-4酶的降解

半衰期為2.1小時18EGFTTSDVSSAHYLEGGAARGFIWALVLGELG白蛋白GLP-1利拉魯肽與人GLP-1的同源性為97%C-16脂肪酸（棕櫚酰）

與白蛋白非共價結合

半衰期為13小時蛋白水解失活的位點(DPP-4)7

207

10

37利拉魯肽KnudsenLB,etal.JMedChem2000;43:1664–1669.EGFTTSDVSSAHYLEGQAARGFIWALVAGEL1525

30(7-37)酰胺19（2）DPP-4抑制劑20四、臨床應用(一)GLP-1受體激動劑

GLP-1受體激動劑不但具有顯著的降糖效果，還同時兼有低血糖發(fā)生率低的優(yōu)點。另外具有降低體重、收縮壓，改善血脂紊亂的作用。21(1)GLP-1受體激動劑22(2）GLP-1受體激動劑的適應證適用于成人T2DM。國內(nèi)批準的適應證：23（3）GLP-1受體激動劑的不良反應及注意事項①不良反應：主要為惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕見的不良反應包括胰腺炎、皮疹等。24②注意事項不能替代胰島素，不適用于T1DM和DKA嚴重胃腸道疾病患者、妊娠期和哺乳期婦女以及兒童禁用有少數(shù)急性胰腺炎病例報道，胰腺炎禁用在與磺脲類藥物合用時適當減少磺脲類藥物的劑量可減少低血糖風險。應當告知患者在駕駛或操作機械時采取必要措施防止發(fā)生低血糖25②注意事項不推薦用于終末期腎病或嚴重腎功能不全的（肌酐清除率<30ml/min)患者。利拉魯肽在心力衰竭患者中慎用利拉魯肽不得用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征患者(MEN2)患者血清中可出現(xiàn)抗體26(4)禁忌證GLP-1受體激動劑禁用于對該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者。27(二)DPP-4抑制劑可抑制DPP-4活性，有效減少GLP-1的失活，在生理范圍內(nèi)增加有活性的GLP-1水平，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素釋放，并降低胰高糖素水平，發(fā)揮降低HbA1c、FPG及2hPG的作用最近臨床試驗的研究結果證實了阿格列汀和沙格列汀對CVD的長期良好安全性。281、DPP-4抑制劑的臨床療效

在國內(nèi)注冊的臨床試驗結果292、DPP-4的適應證

適用于成人T2DM。國內(nèi)批準的適應證：30DataonMSDfileDPP-4抑制劑國外獲批的適應癥31DPP-4抑制劑的用法32(1)不良反應

主要有鼻咽炎，頭痛、上呼吸道感染、低血糖等。很少見的不良反應有超敏反應、血管神經(jīng)性水腫等。沙格列汀可明顯增加心力衰竭住院的風險，但不增加死亡風險。(2)注意事項不能用于T1DM、DKA、妊娠期、哺乳期婦女以及兒童。3.

DPP-4抑制劑的不良反應及注意事項33②在腎功能不全患者中的應用：34在肝功能不全患者中的應用：35④超敏反應36⑤沙格列汀及維格列汀含有乳糖，罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用。⑥維格列汀和沙格列汀在紐約心功能分級(NYHA)為I．Ⅱ級的充血性心力衰竭的患者中經(jīng)驗有限，此類患者中慎用。⑦藥物相互作用：西格列汀在與磺脲類藥物合用時低血糖風險增加，需適當減少磺脲類藥物的劑量；與酮康唑、克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑（CYP3A4/5抑制劑）等合用時，沙格列汀減半用。374、DPP-4抑制劑的禁忌證

已知對藥物或藥物中任何一成分過敏者禁用。38DPP-4抑制劑的心血管事件研究39五、小結GLP-1類降糖藥物彌補了傳統(tǒng)降糖藥物治療中的一些不足；具有葡萄糖濃度依賴性降