血液病學(xué)課件：骨髓增殖性腫瘤

骨髓增殖性腫瘤血液病紅細(xì)胞系統(tǒng)白細(xì)胞系統(tǒng)止血/血栓骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)骨髓增殖性腫瘤(Myeloproliferativeneoplasms,MPN)

骨髓增生異常/骨髓增殖腫瘤(Myelodysplastic/myeloproliferativeneoplasms，MDS/MPN)MDSMDS/MPNMPNCMMLaCMLJMMLUCML(BCR/ABL+)PVET(JAK2/V617F)PMFCNLCELMastocytosisURARCUDRNRTRASRCMDRAEB-1RAEB-25q-UMPN定義克隆性造血干細(xì)胞疾患一系或多系髓系細(xì)胞（包括粒單核系細(xì)胞，紅系細(xì)胞，巨核細(xì)胞和肥大細(xì)胞）異常增殖起病隱襲，疾病初期骨髓過度增生且為有效造血病程緩慢逐步進(jìn)展，最后進(jìn)入終末期，由于骨髓纖維化和無效造血而致骨髓衰竭，或轉(zhuǎn)化為急性原始細(xì)胞期MPn共同特征病變發(fā)生在多能造血干細(xì)胞；各病以骨髓某系細(xì)胞惡性增殖為主，同時均有不同程度累及其他造血細(xì)胞的表現(xiàn)；各病之間可共同存在或相互轉(zhuǎn)化，最終進(jìn)展為骨髓衰竭或轉(zhuǎn)為急性白血病細(xì)胞增生還可發(fā)生于肝脾淋巴結(jié)等髓外組織。8共同的臨床特點(diǎn)一種或多種血細(xì)胞質(zhì)或量的異常；脾腫大；出血傾向；血栓形成；髓外化生。(Chronicmyelocyticleukemia,CML)慢性髓系白血病

April5,1925–December17,201319992009具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白19869q3422q11CML流行病學(xué)概況年發(fā)病率在0.36/10萬發(fā)病中位年齡67歲男多于女，女性似乎比男性有生存優(yōu)勢無地域和種族差異CML占所有成人白血病15%；占所有兒童白血病5%CML的臨床表現(xiàn)~40%患者無癥狀常見癥狀乏力體重減輕厭食腹脹常見體征觸診脾腫大CML的實(shí)驗(yàn)室檢查血象：白細(xì)胞數(shù)明顯增高。血涂片中性粒細(xì)胞顯著增多，可見各階段粒細(xì)胞，以中性中、晚幼及桿狀核粒細(xì)胞增多為主；嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多。骨髓象：骨髓有核細(xì)胞增生明顯至極度活躍，以粒細(xì)胞為主。其中中性中、晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多。原粒細(xì)胞不超過10%，嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多。NAP：活性明顯減低或呈陰性反應(yīng)。PBBM染色體核型分析fluorescentinsituhybridization(FISH)BCR/ABLFusion

geneexon12-16exon17-20exon1-2p210BCR-ABL,見于絕大部分CML及50%以上成人Ph染色體陽性的ALL。p190BCR-ABL,常見于50%Ph染色體陽性的成人ALL和80%Ph染色體陽性的兒童ALL。p230BCR-ABL,whichisassociatedwithrarecasesofPh-positiveCML.診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：各階段粒細(xì)胞增高，以中晚幼粒為主，嗜堿性粒細(xì)胞增高骨髓：各階段粒細(xì)胞增高，以中晚幼粒為主，嗜堿性粒細(xì)胞增高細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：Ph+分子水平檢測：bcr/abl+排除其他骨髓增殖性腫瘤慢性期(CP)沒有達(dá)到診斷AP或BC的標(biāo)準(zhǔn)加速期(AP)有以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上即可診斷▲外周血或骨髓中原始細(xì)胞10～19%▲外周血嗜堿粒細(xì)胞≥20%▲與治療無關(guān)的持續(xù)性血小板減少（＜100×109/L或治療無效的持續(xù)性血小板增多（＞1000×109/L）▲進(jìn)行性脾腫大和白細(xì)胞增多，治療無效▲克隆演化的細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)（即出現(xiàn)CML慢性期初診時沒有的額外遺傳學(xué)異?！善纱氐木藓思?xì)胞增殖，伴有顯著的網(wǎng)硬蛋白增多或膠原纖維化，和/或明顯的粒細(xì)胞發(fā)育異常等應(yīng)考慮提示CML加速期，這些表現(xiàn)尚未經(jīng)過大系列臨床研究分析，因而尚未明確它們是否為CML加速期的獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn)，但它們常與上列的一項(xiàng)或一項(xiàng)以上特征同時出現(xiàn)。急變期Blastcrisis，BC有以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上即可診斷●外周血或骨髓中原始細(xì)胞≥20%●髓外原始細(xì)胞增殖●骨髓活組織切片中原始細(xì)胞成片或聚集成簇

CML疾病分期中位持續(xù)3-4年6-9月3-6個月Socal預(yù)后積分鑒別診斷：類白血病反應(yīng)：常見原因（感染、中毒、大出血、急性溶血、休克、外傷等）

-去除病因，類白血病反應(yīng)消失

-無胸骨壓痛，脾不大或輕度大

-通常無貧血及血小板減少

-白細(xì)胞增多型類白：WBC<100X109/L，-白細(xì)胞增高以成熟桿狀核/分葉核細(xì)胞為主，中幼粒細(xì)

胞不高，原粒少見；

-胞質(zhì)中有明顯的中毒顆粒和空泡

-N-ALP活性增高

-無Ph染色體其他MPN首選一線治療癥狀體征：脾大情況血常規(guī)生化檢查HLA配型骨髓評價原始細(xì)胞比例嗜堿細(xì)胞比例細(xì)胞遺傳學(xué)分析分子遺傳學(xué)分析Ph(-)且BCR/ABL-Ph(+)或BCR/ABL+排除CML診斷伊馬替尼400mgQD

成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP診斷與初始治療排除CML診斷考慮治療方案：1.TKI2.干細(xì)胞移植3.臨床試驗(yàn)4.干擾素為主的方案定期訪視TKI改變了CML患者的命和運(yùn)診斷后的時間（年）生存率（所有疾病分期Ph+CML）02648101618202212140.00.20.10.50.60.70.80.91.00.30.41995-2008，IFN-或SCTc1986-2003，IFN-1983-1994，馬利蘭1983-1994，羥基脲1997-2008，IFN-或SCT

+2線伊馬替尼b2002-2008，伊馬替尼a可用最佳療法

5-年OS伊馬替尼a

93%IFN-

或

SCT+

2線伊馬替尼b

71%IFN-

或

SCTc 63%IFN- 53%羥基脲

46%馬利蘭

38%197020001990198019602010AdaptedfromR.Hehlmann,GermanCMLStudyGroup.35可達(dá)到的最佳反應(yīng)完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）腫瘤減少aa與基線水平相比較?！?%≈2-log≤10%≈1-log≤0.1%IS

≈3-log≤0.01%IS

≈4-log≤0.0032%IS

≈4.5-log≤0.0001%IS

≈5-logCMR4及更深程度反應(yīng)＞MMR19702000199019802010腫瘤負(fù)荷1960TKI也改變了CML的治療目標(biāo)白消安IFN伊馬替尼尼洛替尼BaccaraniM,etal.JClinOncol.2009;27(35):6041-51.CMR：完全分子學(xué)反應(yīng)，對連續(xù)兩次收集到的高質(zhì)量的血液樣本進(jìn)行實(shí)時定量或巢式PCR檢測（靈敏度10-4），檢測不到BCR-ABLmRNA轉(zhuǎn)錄本；IFN，干擾素；IS，國際量表。42CML的歷程：治療成功的定義不斷演變治療時間Baccaranietal.,JClinOncol.2009;27(35):6041-51.CMRMMRCCyRCHRCML

診斷CCyR，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)；CHR，完全血液學(xué)反應(yīng)；CMR，完全分子學(xué)反應(yīng)；HR，血液學(xué)反應(yīng)；MMR，主要分子學(xué)反應(yīng)。OSPFS&EFS治愈&中斷治療不足真性紅細(xì)胞增多癥

Polycythemiavera,PV4344概述PV是一種克隆性紅細(xì)胞異常增殖為主的慢性骨髓增生性疾病。起病隱襲，進(jìn)展緩慢，晚期可發(fā)生各種轉(zhuǎn)化。年發(fā)病率為0.4-1.6/10萬人。50-60歲多發(fā)。45臨床表現(xiàn)(1)神經(jīng)癥狀：占71.4％。頭痛最常見。與血粘度升高、血小板增多及腔隙性腦梗塞有關(guān)。多血質(zhì)表現(xiàn)：占60%。皮膚紅紫，結(jié)膜充血。呈現(xiàn)“酒醉”面容。出血：占40%。皮膚粘膜出血。與血管內(nèi)膜損傷、組織缺氧、血小板及凝血因子異常有關(guān)。46肝脾腫大：PV的重要體征之一。血栓形成和栓塞：占25%，其中腦血栓形成最多見。高尿酸血癥、痛風(fēng)及尿路或膽道尿酸性結(jié)石：少數(shù)臨床表現(xiàn)(2)47臨床分期紅細(xì)胞和Hb增多期：數(shù)年；骨髓纖維化期：診斷后5-15年發(fā)生；貧血期：2－3年內(nèi)死亡。481、血象：血液呈紫色，且粘稠。①Hb：170-240g/L；

RBC:(6-10)×1012/L；

Hct≥54%（男），≥50%（女）②WBC：↑（10－30）×1012/L，粒系核左移，NAP積分升高；③Plt：↑，但功能異常。實(shí)驗(yàn)室檢查492、骨髓象：三系造血細(xì)胞均顯著增生，以紅系增生為主；鐵染色顯示骨髓細(xì)胞內(nèi)外鐵均減少。503.紅細(xì)胞容量：明顯升高。確診PV的重要指標(biāo)。PV患者男性≥36ml/kg,女性≥32ml/kg4.血液生化：血清VitB12升高，血尿酸、乳酸脫氫酶升高；葉酸、鐵蛋白常減少；5.血?dú)夥治觯貉躏柡投日＃?.體外培養(yǎng)：自發(fā)性紅系集落(CFU-E)形成；AnnuRevMed.2009,60:233–45Blood.2008,112:2190-98MolecularMechanismsinPh-MPN組蛋白H3磷酸化，表觀遺傳學(xué)調(diào)控

JAK2介導(dǎo)以下多種細(xì)胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)或調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖：紅細(xì)胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)白介素3(IL-3)生長因子(GH)JAK2基因突變54診斷紅細(xì)胞持續(xù)增多；多血質(zhì)表現(xiàn)；脾大；排除繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥。Diagnosis-PV200820143majororfirst2major+minorLeukemia(2014)28,1407–1356鑒別診斷相對性紅細(xì)胞增多癥因血漿容量減少，血液濃縮所致，如嚴(yán)重腹瀉、大量出汗、大面積燒傷等2.繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥出現(xiàn)于慢性缺氧狀態(tài)，如高山居住，COPD；各種腫瘤等。PV鑒別診斷-原發(fā)性家族性先天性紅細(xì)胞增多癥（PFCP）PFCP患者多有明確的家族史，15%患者存在EPOR基因8號外顯子突變。臨床表現(xiàn)各異，大多數(shù)患者無臨床癥狀，部分可并發(fā)嚴(yán)重的出血及血栓，血紅蛋白氧解離曲線無異常，脾臟無腫大，無轉(zhuǎn)白血病風(fēng)險。PV鑒別診斷-繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)性先天性紅細(xì)胞增多癥-血紅蛋白與氧氣親和力增高引起的紅細(xì)胞增多癥A高親氧血紅蛋白?。撼Ｈ旧w顯性遺傳；血紅蛋白氧親和力增高--局部組織缺氧--刺激EPO--紅細(xì)胞增多（P50低于2OmmHg時提示該診斷）。B高鐵血紅蛋白血癥：患者多自幼出現(xiàn)紫紺與呼吸困難，紅細(xì)胞溶解液NADH一細(xì)胞色素b5還原酶(NADH—Cytb5R)活性增高。C雙磷酸甘油酸變位酶的缺乏（2,3-DPGdeficiency):繼發(fā)性獲得性紅細(xì)胞增多癥A低氧狀態(tài)：血氧飽和度低于92%。如慢性肺疾病，長期高原居住，CO中毒，吸煙，睡眠呼吸暫停綜合征，右向左分流的心肺血管疾病等。B腎局部缺氧：多發(fā)性腎囊腫、。腎動脈狹窄、腎積水或腎移植后。C非低氧狀態(tài)：惡性或非惡性腫瘤如成血管細(xì)胞瘤，子宮平滑肌瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤，腎細(xì)胞癌，肝細(xì)胞癌，甲狀旁腺癌，腦膜瘤-病理性EPO↑

指標(biāo)PV繼發(fā)性相對性病因不明組織缺氧和異常EPO增加血液濃縮，見于脫水、燒傷等脾腫大有無無白細(xì)胞增多有無無血小板增多有無無血小板功能異常有無無紅細(xì)胞容積↑↑正常動脈血氧飽和度正?！M正常正常血清維生素B12↑正常正常中性粒細(xì)胞ALP↑正常正常骨髓三系↑僅紅系↑正常

EPO水平↓/正?！Ｗ园l(fā)CFU-E生長有無無三種紅細(xì)胞增多癥的鑒別60治療治療目的抑制骨髓造血功能，使血容量及紅細(xì)胞容量盡快接近正常，減少并發(fā)癥，延長生存期。61靜脈放血每隔2-3天放血200-400ml，直至hct正常。對老年及有心血管疾患者，放血要謹(jǐn)慎，一次不宜超過200-300ml，間隔期可稍延長。紅細(xì)胞單采術(shù)采用血細(xì)胞分離機(jī)進(jìn)行。適用于伴有WBC或Plt減少或妊娠患者。治療方法62化學(xué)治療羥基脲1.5-2g/d，血象正常后0.5-1.0g/d維持。烷化劑有效率80-85%，常用的有：白消安、環(huán)磷酰胺、馬法侖高三尖杉酯堿2-4mg/dVD連用7-14d干擾素α

300-500萬u/次，每周3次，療程至少6-12個月64原發(fā)性血小板增多癥primarythrombocythemia，PT65概述PT是一種少見的病因不明的以巨核細(xì)胞系過度增生為主的骨髓增生性疾病。亦稱為特發(fā)性、出血性或真性血小板增多癥。為多能干細(xì)胞克隆性疾病。66臨床表現(xiàn)

出血

血栓和栓塞

脾大：中度腫大

67實(shí)