受體阻滯劑應(yīng)用進(jìn)展

受體阻滯劑應(yīng)用進(jìn)展第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三分類非選擇性α受體阻滯劑，代表藥酚妥拉明選擇性α受體阻滯劑喹唑啉類:哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪等尿嘧啶類:烏拉地爾第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三臨床應(yīng)用范圍充血性心力衰竭增加心肌灌注肺動(dòng)脈高壓高血壓麻醉科第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三心力衰竭的流行病學(xué)意義心衰是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)健康問題，而且發(fā)病率增長很快?？偟陌l(fā)病率0.5-2%,在西方發(fā)達(dá)國家老年人中，高達(dá)10%。Framinghan研究報(bào)告，2年死亡率，男性為37%，女性為38%。6年死亡率，男性80%，女性67%。

在Finish研究中（充血性心衰波士頓定義標(biāo)準(zhǔn)），比較5年死亡率，輕中度心衰為26%,無心衰的男性則為8%。心衰病人的存活率比許多常見的癌癥更低。充血性心力衰竭第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三英美心衰發(fā)病情況

英國美國

心力衰竭： 1%-2%0.5%-2%

估計(jì)的患病人數(shù)

(在總?cè)丝谥写嬖诓±龜?shù)) >600,000>2000,000

心力衰竭：

估計(jì)的發(fā)病率

(每年新診斷的病例數(shù))≌170,000 ≌400,000

每年的醫(yī)療費(fèi)用 約3.4億英磅約70億美元

充血性心力衰竭第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三Framinghan研究及nowegian癌癥登記充血性心力衰竭第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三不同時(shí)期對心衰機(jī)制的理解心肌重構(gòu)心臟擴(kuò)大心肌肥厚血液動(dòng)力學(xué)機(jī)制前負(fù)荷增加后負(fù)荷增加神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)充血性心力衰竭第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三加重心臟前負(fù)荷的機(jī)制由于心輸出量降低所引起的水，鈉潴留，影響腎素血管緊張素系統(tǒng)。交感神經(jīng)張力的增加以及內(nèi)皮素-I的增加。腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活導(dǎo)致醛固酮的生成增加，腎臟對于水，鈉的重吸收增加。血管收縮。充血性心力衰竭第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三加重心臟后負(fù)荷的機(jī)制血液流動(dòng)性下降主動(dòng)脈縮窄血管收縮腎素血管緊張素系統(tǒng)激活及α腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)興奮。充血性心力衰竭第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三血管收縮物質(zhì)

兒茶酚胺類 去甲腎上腺素↑↑增加收縮力

腎上腺素（↑） 增加心率

多巴胺（↑） 血管收縮

腎素-血管緊張 血漿腎素活性↑ 血管收縮

素醛固酮系統(tǒng) 血管緊張素↑↑ 血管重塑？

醛固酮↑ 水鈉潴留

抗利尿激素

抗利尿激素血管收縮

(血管加壓素)

充血性心力衰竭第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的興奮

對心臟的毒性作用增加心肌耗氧量心臟重構(gòu)微循環(huán)灌注不足充血性心力衰竭第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三烏拉地爾治療充血性心力衰竭

7年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)充血性心力衰竭第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三

顧復(fù)生（北京友誼醫(yī)院心血管內(nèi)科教授）目前可用于治療心衰的靜脈血管擴(kuò)張劑主要有硝普鈉、硝酸鹽和烏拉地爾，它們的區(qū)別主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：對血管擴(kuò)張范圍和程度不同：硝普鈉通過NO作用于平滑肌，迅速擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，它的作用最強(qiáng)，因此有時(shí)即使使用輸液泵也可能發(fā)生嚴(yán)重低血壓，另外硝普鈉不能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈；硝酸鹽可擴(kuò)張靜脈和冠狀動(dòng)脈，但對小動(dòng)脈影響較小；烏拉地爾主要擴(kuò)張動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈內(nèi)也有α受體，近來國外不斷有研究證實(shí)烏拉地爾具有冠脈的擴(kuò)張作用。充血性心力衰竭第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三.2.對肺循環(huán)的影響不同：肺內(nèi)有豐富的血管，并可產(chǎn)生許多血管活性物質(zhì)，因此治療心衰時(shí)血管擴(kuò)張劑對肺循環(huán)的影響不容忽視。國外有研究表明三種血管擴(kuò)張劑對肺血管的作用是不同的，硝普鈉和硝酸鹽可增加肺內(nèi)右向左的分流，導(dǎo)致動(dòng)脈血氧分壓下降，其中硝普鈉的影響更加明顯，而烏拉地爾則無上述不良影響，因此烏拉地爾在這方面較硝普鈉和硝酸甘油對心衰患者更加有益。3.對心率的影響不同：在三種靜脈擴(kuò)血管藥物中，硝酸甘油和硝普鈉均可加快心率，而烏拉地爾對心率的影響最小。這是因?yàn)樗x擇性地阻斷α1受體，不影響突觸后膜α2受體對心率的反饋抑制。另外，烏拉地爾在中樞興奮5羥色胺－1A受體，抑制外周交感神經(jīng)反射引起的心率加快，減少心肌耗氧量?？刂菩穆蕦π乃ブ委煒O其重要，因此烏拉地爾擴(kuò)血管時(shí)不影響心率的特點(diǎn)應(yīng)予重視。充血性心力衰竭第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三吳學(xué)思（北京安貞醫(yī)院心血管內(nèi)科教授）用血管擴(kuò)張劑治療心衰時(shí)，關(guān)鍵在于準(zhǔn)確掌握適應(yīng)證和用藥方法，用烏拉地爾注射劑治療心衰也是如此，從安貞醫(yī)院7年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)看，我們的體會(huì)是：適應(yīng)證選擇非常重要：高血壓、心肌病、冠心病引起的心衰均可使用烏拉地爾，而且療效很好，瓣膜關(guān)閉不全的心衰也可以使用，但瓣膜狹窄的患者禁忌使用。充血性心力衰竭第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三.2.用藥宜從小劑量開始：我們對于伴高血壓的心衰患者，治療劑量從100μg/min開始；而對血壓不高的心衰患者，如擴(kuò)張型心肌病的病人，開始時(shí)用50μg/min甚至更低的劑量，以后再逐漸加大劑量。在使用對血流動(dòng)力學(xué)影響較大的藥物時(shí)，要注意患者的血壓變化。在我們7年的臨床應(yīng)用中，烏拉地爾未導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件發(fā)生。3.和其它靜脈血管擴(kuò)張劑相比，烏拉地爾使用更加方便，無需避光，無耐藥性，不易引起血壓急劇下降。充血性心力衰竭第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三高潤霖（北京阜外醫(yī)院院長、心血管教授）烏拉地爾在國內(nèi)用于治療急性左心衰竭已經(jīng)積累了很多經(jīng)驗(yàn)。阜外醫(yī)院在治療觀察中認(rèn)為，烏拉地爾對急性左心衰的療效確實(shí)，而且不像其它α受體阻滯劑，如哌唑嗪那樣會(huì)發(fā)生反射性心動(dòng)過速。烏拉地爾和硝普鈉相比，各有特點(diǎn)：硝普鈉不僅可擴(kuò)張動(dòng)脈，而且可擴(kuò)張靜脈，因此硝普鈉的作用更加迅速；而烏拉地爾則可通過肝、腎雙通路排泄，當(dāng)發(fā)生臟器功能不全時(shí)兩個(gè)臟器可以互相代償，因此在治療伴有腎功能不全，特別是嚴(yán)重腎功能衰竭的病人時(shí)較硝普鈉更加安全。烏拉地爾主要用于心排血量降低、肺毛壓高（>18mmHg）的患者，烏拉地爾治療心衰時(shí)要從小劑量開始，逐漸加大治療劑量，治療中需要觀察血壓變化。充血性心力衰竭第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三α受體對冠脈的調(diào)節(jié)作用

正常情況下，α腎上腺素能血管收縮作用調(diào)節(jié)了代謝引起的冠脈擴(kuò)張，以滿足心肌供氧需要。而在缺血條件下，α受體興奮可導(dǎo)致氧自由基過剩、鈣超負(fù)荷和釋放多種內(nèi)皮因子，進(jìn)一步加重心肌缺血。Heusch識(shí)別了α腎上腺素能受體作用的多樣性，缺血時(shí)，特別是當(dāng)血管擴(kuò)張介質(zhì)儲(chǔ)備耗盡時(shí)，α腎上腺素能受體可產(chǎn)生足夠強(qiáng)的冠狀動(dòng)脈收縮作用，限制冠脈血流。增加心肌灌注第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三α受體對冠脈的調(diào)節(jié)作用

發(fā)生短暫的心肌缺血時(shí)，會(huì)發(fā)生一些復(fù)雜的情況,此時(shí)缺血雖未使心肌壞死，但可能引發(fā)持續(xù)地收縮功能損傷、局部血流減少或心肌“暈厥”。冠脈收縮，特別在血管成形術(shù)擴(kuò)大管腔后，常被認(rèn)為是一個(gè)重要原因。這種血管收縮反應(yīng)可被延長和持續(xù)超出正常恢復(fù)范圍，并部分與機(jī)械牽拉和刺激被擴(kuò)張冠脈上的機(jī)械感受器引起的α腎上腺素機(jī)制有關(guān)。冠脈內(nèi)交感阻滯劑可以拮抗冠脈收縮和減少冠脈阻力。增加心肌灌注第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三PTCA中α受體阻滯劑的作用45例PTCA術(shù)后30分鐘時(shí)，治療組和對照組均出現(xiàn)明顯的血管收縮。酚妥拉明、育亨賓、普奈洛爾、普奈洛爾＋酚妥拉溴芐胺明和，對血管收縮有不同的影響。α受體的血管收縮作用超過β受體介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用。同時(shí)阻斷α和β受體后，產(chǎn)生顯著的β介導(dǎo)的血管擴(kuò)張。串話干擾（crosstalk）現(xiàn)象。增加心肌灌注第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三急性心肌梗死時(shí)α受體的作用40名急性心梗后接受溶栓和支架置入治療的患者。用經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖測量了置入支架前、即刻和置放后15分鐘時(shí)的病人左室功能和近端冠脈血流速度?；颊叻秩M，分別接受12μg/kg酚妥拉明或600μg/kg烏拉地爾，IV；生理鹽水；預(yù)先使用β阻滯劑，術(shù)后再予烏拉地爾10mgIC治療。增加心肌灌注第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三結(jié)果置入支架后，左室功能和心血管造影測量的冠脈血流（速度和TIMI評分）均增加。對照組（鹽水組）病人的這些改善持續(xù)時(shí)間很短，15分鐘內(nèi)，無論梗死還是未梗死處心肌的收縮均減弱，TIMI評分增加（即冠脈血流減少）到術(shù)前水平。α阻滯劑組（酚妥拉明和烏拉地爾）可保持置入支架對左室功能和血流的改善作用。預(yù)先使用β阻滯劑，則減弱了上述α阻滯劑的作用。增加心肌灌注第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三。溶栓治療。溶栓成功后，微灌注狀況和左室收縮功能應(yīng)得到改善。在許多情況下的確如此。然而，也有證據(jù)（包括上述研究）表明，梗塞動(dòng)脈的開放并不等于再灌注，而心血管造影顯示的血管開放的結(jié)果可能過高地評價(jià)了溶栓的效果。增加心肌灌注第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三。以上結(jié)果顯示，α腎上腺素能的血管收縮作用介導(dǎo)彌漫性的左室收縮功能不全，并因此支持如下假設(shè)：即使通過擴(kuò)大冠脈管腔，使冠脈血流得以恢復(fù)，但一些神經(jīng)機(jī)制，尤其是α腎上腺素受體介導(dǎo)的機(jī)制，可引起左室功能不全。增加心肌灌注第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三.心肌梗塞病人再灌注治療成功后，持續(xù)性收縮功能不全的可能原因：不可逆的心肌壞死可逆性的心肌頓抑或冬眠及／或微循環(huán)灌注異常。增加心肌灌注第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三該實(shí)驗(yàn)所提示問題試驗(yàn)的可信性置入支架幾乎可使血管腔完全擴(kuò)張，避免了血管成形術(shù)后難以預(yù)測的血管反應(yīng)，排除了因?qū)嶒?yàn)性差異引起的大血管阻力的不同。僅通過消除限制血流的狹窄，并不能阻止心外膜和微血管水平α腎上腺素能張力增高而引起的持續(xù)的冠脈血流減少。α阻滯劑可消除神經(jīng)激發(fā)機(jī)制和心臟交感反射產(chǎn)生的α腎上腺素能血管收縮及其因此而導(dǎo)致的心功不全。預(yù)先使用β阻滯劑，則減弱了上述α阻滯劑的作用。解除串話干擾——神經(jīng)間網(wǎng)狀的相互作用。α阻滯劑改善心功的作用有別于其它血管擴(kuò)張劑。增加心肌灌注第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三α阻滯劑對繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的作用繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(SPH)是呼吸系統(tǒng)的常見併發(fā)癥,大約40%的慢性阻塞性肺疾患(COPD)患者出現(xiàn)此癥。SPH又是影響COPD患者生存的一個(gè)限定因素,伴有肺動(dòng)脈高壓者5年生存率僅為50%,長期肺動(dòng)脈高壓可使右心后負(fù)荷增加而導(dǎo)致右心衰。

肺動(dòng)脈高壓第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓成因慢阻肺肺動(dòng)脈高壓屬于“毛細(xì)血管前型”,幾乎都是因?yàn)榉窝茏枇?PVR)增加而引起,在導(dǎo)致PVR增加的諸因素中,肺泡乏氧最為重要。急性乏氧引起肺血管收縮,慢性乏氧引起肺血管床的結(jié)構(gòu)改變(既肺小動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化,中層平滑肌增生)。COPD患者還有各種病理改變,包括支氣管與細(xì)支氣管的炎癥,細(xì)支氣管的狹窄和擴(kuò)張,肺血管床的破壞等。肺動(dòng)脈高壓第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三COPD肺動(dòng)脈高壓的特點(diǎn)COPD肺動(dòng)脈高壓通常為輕中度,病情穩(wěn)定時(shí)的PAP往往在20~35mmHg之間,這有別于血拴拴塞引起的肺動(dòng)脈高壓和原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓,后者PAP>50mmHg,甚至在病程晚期超過80mmHgCOPD肺動(dòng)脈高壓在活動(dòng),呼吸衰竭和睡眠時(shí)可明顯加重,從而引起心臟負(fù)荷加重,誘發(fā)右心衰。COPD肺動(dòng)脈高壓氧療后,肺動(dòng)脈壓力雖可下降但卻很少降至正常。長期氧療能夠延緩肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展,另外也可延長COPD患者的生存時(shí)間。肺動(dòng)脈高壓第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三COPD肺動(dòng)脈高壓的治療肺動(dòng)脈高壓的治療主要是給氧和使用血管擴(kuò)張劑。低流量給氧雖可部份緩解乏氧引起的肺血管收縮,然而對減少COPD患者的肺動(dòng)脈高壓并非總是有效。關(guān)于血管擴(kuò)張劑治療COPD肺動(dòng)脈高壓,曾經(jīng)進(jìn)行過廣泛研究,眾多的血管擴(kuò)張劑被嘗試使用,但目前沒有一個(gè)是完全令人滿意。肺動(dòng)脈高壓第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三血管擴(kuò)張劑治療存在的問題它們擴(kuò)張肺血管的選擇性不強(qiáng),用藥后的血壓,心率易受影響；它們在不同程度破壞肺的血氧交換,引起氧分壓及氧飽和度的下降；有資料表明：“用鈣拮抗劑治療的病例較未治療者的預(yù)后更差肺動(dòng)脈高壓第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三理想肺血管擴(kuò)張劑應(yīng)當(dāng)具備的特點(diǎn)選擇性擴(kuò)張肺血管,而對體循環(huán)的血壓及心率影響較較小。擴(kuò)張肺血管的同時(shí),應(yīng)能增加心輸出量且有一定強(qiáng)度。能夠維持或改善動(dòng)脈血氧含量及其運(yùn)送，良好的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)而不損害肺的血氧交換及組織的氧運(yùn),否則影想患者的愈后。肺動(dòng)脈高壓第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三烏拉地爾治療肺動(dòng)脈高壓的依據(jù)利喜定是一種α1腎上腺能受體阻滯劑,可以對抗腎上腺素引起的血管收縮,并有五羥色胺1A受體的激動(dòng)作用,能夠減少交感輸出。它能顯著降低肺動(dòng)脈高壓和肺毛細(xì)血管楔壓，對心率無影響，并能增加心輸出量。盡管此藥最初是為抗高血壓藥而設(shè)計(jì)，但用常規(guī)劑量對正常體循環(huán)血壓的影響最小，且不會(huì)降低氧分壓及血氧飽和度，因而具備理想肺血管擴(kuò)張劑的一些特征。肺動(dòng)脈高壓第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三國外臨床資料摘要（1）在一項(xiàng)為期5天并設(shè)立安慰劑對照的研究中，12名慢阻肺疾患病例每日口服60mg烏拉地爾3次，共48小時(shí)。

治療后休息時(shí)的肺動(dòng)脈壓由29mmHg降低到24mmHg（-17%，P<0.01）;活動(dòng)時(shí)肺動(dòng)脈壓從55mmHg降到46mmHg（-16%，P<0.01）；外周血壓在休息時(shí)僅減少9%（P<0.001），活動(dòng)時(shí)減少12%（-16%，P<0.001）；心臟指數(shù)和心率在休息時(shí)無變化，但在活動(dòng)時(shí)心輸出量增加。肺動(dòng)脈高壓第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三國外臨床資料摘要（2）Milanesi等研究18例COPD肺動(dòng)脈高壓應(yīng)用烏拉地爾與硝苯地平對血流動(dòng)力學(xué)和肺換氣的影響。兩種藥物分別口服給藥，其中烏拉地爾60mgbid,硝苯地平10mgtid。用藥45分鐘后，兩藥均明顯降低平均肺動(dòng)脈壓和肺動(dòng)脈楔嵌壓，但是烏拉地爾能增加心輸出量及氧耗指數(shù)，并觀察到動(dòng)脈血氧分壓增加。肺動(dòng)脈高壓第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期三國外臨床資料摘要（3）ThomasMollhoff(1990)觀察烏拉地爾，硝普鈉，硝酸甘油對冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)及PaO2的影響。結(jié)果顯示：

各組收縮壓均明顯下降，其中烏拉地爾組和硝普鈉組更為突出。使用硝普鈉和硝酸甘油后，患者心率明顯增加（P<0.05），烏拉地爾組心率維持穩(wěn)定。各組病例的肺動(dòng)脈壓，肺楔壓和體循環(huán)與肺循環(huán)阻力下降，心臟指數(shù)增加。烏拉地爾組PaO2輕度降低，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，硝普鈉和硝酸甘油組卻明顯降低PaO2

（P<0.05）。肺動(dòng)脈高壓第36頁，共41頁，2023年，2月20日，星