我國心腦血管藥物研究進(jìn)展

我國心腦血管藥物研究進(jìn)展1精選課件一、丹參酮（tanshinone，TSN）

丹參酮（tanshinone，TSN）是丹參根中的脂溶性成分，包括10多個單體。丹參酮ⅡA為其有效單體，它們均有鄰醌或?qū)︴Y(jié)構(gòu)，對心腦血管疾病具有良好療效,對心肌肥厚也有作用。2精選課件一、丹參酮（tanshinone，TSN）

在原代培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞上，TSN可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大及心肌細(xì)胞[Ca2+]i的增加，抑制原癌基因c-fos的表達(dá)，它通過下調(diào)心肌醛固酮合成相關(guān)基因，尤其是CYP11B2基因的表達(dá)水平，抑制心臟局部醛固酮的生物合成，有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚。3精選課件一、丹參酮（tanshinone，TSN）

用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)證明，丹參酮ⅡA抑制L型鈣通道，減輕短期快速心房起搏所致的電重構(gòu)，降低左室壁張力和心臟體積而降低心肌耗氧量，可用于防治心肌缺血-在灌注損傷和心律失常。4精選課件一、丹參酮（tanshinone，TSN）

丹參酮ⅡA劑量依賴性地抑制堿性纖維母細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)的人血管平滑肌細(xì)胞DNA的合成，下調(diào)平滑肌細(xì)胞c-myc的表達(dá)水平；也可以通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）途徑抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,對血管成形術(shù)后再狹窄、動脈粥樣硬化有積極防治作用。5精選課件一、丹參酮（tanshinone，TSN）

丹參酮ⅡA有降血脂與改善血液流變學(xué)作用，可增加正常及缺血區(qū)血流量，縮小心肌梗死面積，降低血液黏度及抑制血小板聚集，改善微循環(huán)等，是治療冠心病心肌缺血的有效藥物。TSN抑制中性粒細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生氧自由基，可能是其抗炎癥性損傷的重要機(jī)制之一。6精選課件二、二苯乙烯苷

（2,3,5,4tetrahydroxystilbene-2-O-β-Dglucoside,TSG）

何首烏含有多種成分，如二苯乙烯類、蒽醌類和磷脂類化合物等，藥典2000年版即是以二苯乙烯苷作為定量指標(biāo)。7精選課件二、二苯乙烯苷

（2,3,5,4tetrahydroxystilbene-2-O-β-Dglucoside,TSG）

TSG是一多羥基酚類化合物，具有較強(qiáng)的抗氧化作用，能顯著提高實(shí)驗(yàn)動物腦組織中超氧化物歧化酶活性，降低過氧化物酶含量，具有抗衰老、降低膽固醇，防治動脈硬化等作用。8精選課件二、二苯乙烯苷

（2,3,5,4tetrahydroxystilbene-2-O-β-Dglucoside,TSG）

晚近報(bào)道，TSG通過調(diào)節(jié)高膽固醇血癥大鼠的血脂，抑制腦海馬區(qū)β淀粉酶樣蛋白（Aβ）產(chǎn)生，降低紅細(xì)胞聚集性，發(fā)揮其改善學(xué)習(xí)記憶的作用；TSG還可促進(jìn)海馬神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體的表達(dá)，并在宏觀上表達(dá)出明顯提高D－半乳糖模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的作用。9精選課件二、二苯乙烯苷

（2,3,5,4tetrahydroxystilbene-2-O-β-Dglucoside,TSG）

TSG保護(hù)腦的作用機(jī)制是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的，如鈣拮抗作用；抗氧化作用；擬膽堿和抗膽堿脂酶作用；調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等，以上作用提示其在老年性、血管性癡呆、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的防治中具有潛在性應(yīng)用前景。

10精選課件三、白藜蘆醇（Resveratrol，RES）

白藜蘆醇廣泛存在于葡萄、虎杖、藜蘆、花生殼等植物中，它是一種多酚類物質(zhì)，具有多種生物活性，也是紅葡萄酒的主要保健成分。

11精選課件三、白藜蘆醇（Resveratrol，RES）

1．RES具有內(nèi)皮和非內(nèi)皮依賴性的舒血管效應(yīng)，前者可能與NO系統(tǒng)和ATP敏感的鉀通道有關(guān),后者可能是RES對血管的直接作用；RES也可以拮抗內(nèi)皮素所致的血管收縮、血壓升高及血管平滑肌細(xì)胞增值，明顯抑制由膠原蛋白、凝血酶和ADP引起的血小板的聚集，而保護(hù)心血管。12精選課件三、白藜蘆醇（Resveratrol，RES）

2．實(shí)驗(yàn)表明，反式RES異構(gòu)體淬滅羥自由基的作用強(qiáng)于順式異構(gòu)體。它可延緩Cu2＋所致的低密度脂蛋白（LDL）的氧化，減輕ox－LDL致PC12細(xì)胞的毒性作用；對PC12細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用，其抗氧化、清除自由基及抗脂質(zhì)過氧化作用是其保護(hù)心血管作用的藥理學(xué)基礎(chǔ)之一。13精選課件三、白藜蘆醇（Resveratrol，RES）

3．RES能明顯降低實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠TC、TG、LDL－c、AI（動脈硬化指數(shù)）及NO濃度，升高HDL-c/TC及apoA1/apoB比值，調(diào)節(jié)高血脂癥大鼠的血脂代謝及糾正NO代謝的紊亂，防止膽固醇的蓄積而發(fā)揮抗動脈硬化作用。這可能是RES具有酚羥基，易通過自身氧化，抑制膽固醇及不飽和脂肪酸的氧化所致。14精選課件三、白藜蘆醇（Resveratrol，RES）

4．RES通過上調(diào)離體大鼠心肌Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)Bax/Bcl-2比值，減輕再灌注損傷導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。通過抑制Ca2＋內(nèi)流，降低胞內(nèi)游離鈣而抑制，竇房結(jié)起搏細(xì)胞的自發(fā)活動，及抗哇巴因所致的折返性心律失常，保護(hù)受損大鼠的心肌。15精選課件四、葛根素（Puerarin，Pur）

葛根素是從葛根中提取的有效成分，它在人體內(nèi)具有吸收快、分布廣和不易蓄積的特點(diǎn)，廣泛用于心腦血管疾病。16精選課件四、葛根素（Puerarin，Pur）

1．TSG可提高受損培養(yǎng)心肌細(xì)胞的活力和搏動頻率，降低細(xì)胞培養(yǎng)液中乳酸脫氫酶的含量。對冠心病者能改善高凝血癥及微循環(huán)；具有擴(kuò)張冠脈、增加冠脈流量、改善缺血區(qū)的血供、降低心肌耗氧量、縮小心肌梗死范圍、保護(hù)心肌超微結(jié)構(gòu)等作用。

17精選課件四、葛根素（Puerarin，Pur）

2．能劑量依賴性地抑制凝血酶誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增值、DNA合成，可能與其部分抑制凝血酶受體（TR）mRNA表達(dá)有關(guān)，高濃度時(shí)可顯著抑制凝血酶誘導(dǎo)的TRmRNA上調(diào)。還可抑制血小板的活化，減少血小板與內(nèi)皮下層的黏附，從而在一定程度上預(yù)防血栓形成。18精選課件四、葛根素（Puerarin，Pur）

3．在培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，能抑制H2O2、ATP和高K＋引起的[Ca2+]i升高，選擇性阻滯電壓依賴性鈣通道及抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫對Ca2+的釋放，從而緩解內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)鈣超載。19精選課件四、葛根素（Puerarin，Pur）4．對大鼠腦缺血再灌注損傷模型①可延緩遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的發(fā)生,上調(diào)抗凋亡基因Bcl2；②可擴(kuò)張腦血管,降低腦血管阻力,增加腦血流量；③可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,減輕病理情況下內(nèi)皮細(xì)胞的損失,減少缺血及高K＋誘導(dǎo)的新生大鼠皮層細(xì)胞內(nèi)鈣超載；④能有效地清除氧自由基,抑制和防止生物膜的氧化性損傷,對腦缺血、缺氧有保護(hù)作用。20精選課件四、葛根素（Puerarin，Pur）

但葛根素在具體應(yīng)用中尚存在一些問題，如生物利用度低，不良反應(yīng)的發(fā)生率較高等，值得進(jìn)一步研究。21精選課件五、黃連素

（鹽酸小檗堿,berberine，Ber）

動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，Ber具有廣泛的心血管藥理作用，如抗心律失常，降血壓，抗心肌肥厚、糖尿病、改善脂質(zhì)代謝異常，降低動脈硬化、冠心病及糖尿病的危險(xiǎn)因素等，22精選課件五、黃連素

（鹽酸小檗堿,berberine，Ber）

特別是其調(diào)血脂作用值得重視，可分別下降高脂血癥患者血漿的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）等，23精選課件五、黃連素

（鹽酸小檗堿,berberine，Ber）

其調(diào)脂機(jī)制可能與其促進(jìn)細(xì)胞低密度脂蛋白受體（LDLR）mRNA轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)LDLR蛋白的表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞對脂蛋白的攝取和代謝有關(guān)，在此理論上可為尋找新型調(diào)血脂藥提供新的分子作用靶點(diǎn)。另外，它減輕胰島素抵抗，改善與脂蛋白代謝有關(guān)酶的活性等作用，可能也是其調(diào)脂作用的另一方面，值得深入研究。24精選課件六、粉防己堿（tetrandrine，Tet）

粉防己堿是源于植物的鈣拮抗劑，早年臨床用于降壓等心血管疾病的治療。晚近，也發(fā)現(xiàn)了它的一些新作用。25精選課件六、粉防己堿（tetrandrine，Tet）1．Tet可明顯抑制缺血時(shí)離體豚鼠心臟去甲腎上腺素（NE）的釋放，且呈劑量依賴性。較高濃度時(shí)，其在抑制NE釋放的同時(shí)，濃度依賴性地增強(qiáng)軸漿中NE的代謝。26精選課件六、粉防己堿（tetrandrine，Tet）

2．對體外培養(yǎng)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖研究表明，Tet抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，很可能它是一種潛在的新生血管抑制劑。27精選課件六、粉防己堿（tetrandrine，Tet）

3．抗動脈粥樣硬化（AS）作用，它可抑制細(xì)胞表面吞噬脂質(zhì)的清道夫受體A（SR－A）表達(dá)、減少血管壁脂質(zhì)沉積，但與降脂作用無關(guān)。此外，Tet的降壓、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制血小板聚集、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等多種生物效應(yīng)，也可能與其抗AS作用有關(guān)。28精選課件六、粉防己堿（tetrandrine，Tet）

4．在大鼠雙側(cè)海馬CA1區(qū)微量注射喹啉酸（QA）制備的癡呆模型上，不同劑量Tet能明顯改善QA所致癡呆模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，對腦神經(jīng)元損傷有明顯保護(hù)作用。29精選課件七、銀杏內(nèi)酯B（GinkgolideB）

是銀杏提取物的主要活性成分之一，在原代培養(yǎng)的新生大鼠心肌細(xì)胞，銀杏內(nèi)酯B對血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大有明顯的防治作用，30精選課件七、銀杏內(nèi)酯B（GinkgolideB）

銀杏內(nèi)酯B能抑制AngⅡ引起的心肌細(xì)胞總蛋白含量及直徑的增加，有效地防治心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生和發(fā)展，且效果與ACE抑制劑卡托普利相似。31精選課件七、銀杏內(nèi)酯B（GinkgolideB）

銀杏內(nèi)酯B能劑量依賴性地降低大鼠腦缺血再灌注損傷，提高SOD、GSH－Px和ATP酶活性，明顯減輕腦組織神經(jīng)元的損傷，減少細(xì)胞凋亡發(fā)生率，對腦缺血－再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過拮抗血小板活化因子（PAF），減少氧自由基的產(chǎn)生和增強(qiáng)ATP酶活性有關(guān)。32精選課件七、銀杏內(nèi)酯B（GinkgolideB）

銀杏內(nèi)酯B也是一種天然的PAF拮抗劑，可顯著降低缺血－再灌注大鼠（I/R）心律失常發(fā)生率和MAP（單向動作電位）時(shí)程的改變，降低LDH、CPK和MDA含量及提高SOD活性，對缺血再灌注損傷心肌具有明顯的保護(hù)作用。33精選課件八、川芎嗪

（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）

川芎嗪是從川芎中提得的一種生物堿單體，為川芎的有效成分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，現(xiàn)已人工合成。TMP具有廣泛的藥理作用，臨床用于缺血性心、腦血管疾病的治療已取得較好的療效。其主要作用如下：34精選課件八、川芎嗪

（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）

1．抗心臟缺血再灌注損傷（MIRI），TMP提高心肌對氧自由基的清除能力，提高心肌超氧化物歧化酶（SOD）和谷光甘肽過氧化物酶（GSHPx）的活力，抑制丙二醛的生成；穩(wěn)定細(xì)胞膜，降低細(xì)胞膜通透性，提高細(xì)胞耐缺氧能力；拮抗異丙腎上腺素所致心肌缺血損傷時(shí)細(xì)胞核鈣轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降；35精選課件八、川芎嗪

（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）

阻滯鈣通道，防止細(xì)胞外鈣內(nèi)流，和阻血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)儲庫鈣的釋放，減輕胞內(nèi)鈣離子超載，改善缺血、缺氧對心肌的損傷；阻斷AT1受體，抑制AngII促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，及促成纖維細(xì)胞、膠原細(xì)胞的增生；保護(hù)冠脈內(nèi)皮并逆轉(zhuǎn)其功能紊亂，提高體內(nèi)NO水平和降低內(nèi)皮素水平，從而達(dá)到抗MIRI的作用；其血管擴(kuò)張作用與其開放小電導(dǎo)鈣激活鉀通道（SKCa）和ATP敏感型鉀通道（KATP）有關(guān)。36精選課件八、川芎嗪

（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）

2.抗血小板聚集和血栓形成，TMP具有改善血管纖溶功能，促進(jìn)血栓溶解，降低ET-I含量等作用。其機(jī)制有：①調(diào)節(jié)血栓素A2與前列腺素I2之間的平衡；②增加血小板cATP含量，抑制血小板聚集和釋放；③阻斷鈣離子對血小板的激活和前列腺素的代謝；④增強(qiáng)NOS的活性，刺激血小板中NO的生成。37精選課件八、川芎嗪

（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）

3.對腦缺血再灌注損傷（CIRI）的保護(hù)作用，機(jī)制是①抗自由基損傷、保護(hù)內(nèi)源性SOD活性，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；②抑制缺血腦組織中ET1的釋放及提高NOS活性、改善腦微循環(huán)、增加局部腦血流量、保護(hù)缺血區(qū)腦組織；

38精選課件八、川芎嗪

（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）

③調(diào)控凋亡相關(guān)基因，即下調(diào)c-fos、上調(diào)bcl2的表達(dá)，而抑制細(xì)胞凋亡；④抑制炎性細(xì)胞因子如IL-8的合成和釋放，降低缺血梗死后炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β含量及抑制缺血再灌注后核因子κβ（NF-κβ）的表達(dá)，從而減輕炎性細(xì)胞損傷。39精選課件八、川芎嗪

（Tetra-methyl-pyrazine，TMP）

此外，川芎嗪對東莨菪堿所致大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有改善作用，其機(jī)制可能是激活膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的活性，提高腦內(nèi)乙酰膽堿的含量。綜上所述顯示，川芎嗪對心、腦缺血性損傷的保護(hù)作用機(jī)制，可能與原癌基因、黏附分子、核因子、凋亡相關(guān)蛋白、熱休克蛋白等因素有關(guān)。此分子機(jī)制為臨床治療缺血性心、腦血管病、高血壓和動脈粥樣硬化等疾病奠定了理論基礎(chǔ)。40精選課件九、燈盞花素（breviscapine）

燈盞花素系燈盞甲素、乙素的混合物。臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，燈盞花素具有廣泛的藥理作用，特別對心腦血管的作用值得重視?？捎糜谥委煿谛牟?、心絞痛、腦血管病如急性腦梗塞、腦出血等。其作用有：41精選課件九、燈盞花素（breviscapine）

1、可明顯增加缺血再灌注兔心臟的冠脈流量，減少心肌細(xì)胞內(nèi)乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）的外漏；改善心肌組織的病理學(xué)變化；抑制ADP及血小板內(nèi)[Ca2+]i的升高，發(fā)揮抑制血小板聚集及抗栓塞作用。42精選課件九、燈盞花素（breviscapine）

2、有擴(kuò)張腦血管、降低腦血管阻力、改善腦循環(huán)、增加腦血流量及改善腦梗死者的記憶功能障礙等作用，對腦缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用。其機(jī)制包括：防止腦缺血再灌注所致的細(xì)胞內(nèi)鈣超載及防止鈣超載誘發(fā)的一系列病理反應(yīng)所導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷；清除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化、增加NO含量；上調(diào)腦神經(jīng)元Bcl2蛋白、下調(diào)c-fos蛋白和caspase-3水平，抑制腦I/R損傷后細(xì)胞的凋亡等。43精選課件十、埃他卡林（Iptakalim，Ipt）

屬脂肪胺類ATP敏感性鉀通道開放劑，是一個易于透過血腦屏障的小分子化合物?？诜?，Ipt可劑量依賴性地降低血壓，其降壓作用強(qiáng)而平穩(wěn)，對心率影響小，反復(fù)用藥無耐受現(xiàn)象。特別是它能逆轉(zhuǎn)高血壓導(dǎo)致的心血管重構(gòu)，對腦、腎損傷有保護(hù)作用。其降壓機(jī)制主要與激活鉀通道（KATP）和拮抗內(nèi)皮素有關(guān)。另從分子水平證明，Ipt對自發(fā)性高血壓大鼠的保護(hù)作用可能與其影響編碼KATP亞單位基因（SUR和Kir6.2）的表達(dá)有關(guān)。44精選課件十、埃他卡林（Iptakalim，Ipt）

Ipt可拮抗ET1所致肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖，抑制DNA的合成，增加細(xì)胞周期G0/G1比率，降低S期及G2/M比率。Ipt的抗增殖作用可被降血糖藥格列苯脲所逆轉(zhuǎn)。在鼠全腦缺血模型上，Ipt具有顯著抗腦缺血損傷的作用，其機(jī)制與其激活腦神經(jīng)元KATP通道，阻斷谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒損傷有關(guān)。此外，Ipt也抗魚藤酮、5-羥多巴胺等所致的神經(jīng)毒作用。45精選課件十、埃他卡林（Iptakalim，Ipt）

在H2O2所致PC12細(xì)胞損傷的模型上，Ipt可濃度依賴性的拮抗H2O2介導(dǎo)的細(xì)胞損傷作用，可提高細(xì)胞生存率，降低胞外谷氨酸的釋放以及胞內(nèi)Ca2+濃度，該保護(hù)作用可被5-HD（5-羥葵酸，線粒體KATP通道阻斷劑）部分拮抗。提示該藥的保護(hù)作用可能與開放線粒體ATP（mitoKATP）敏感性鉀通道有關(guān)。46精選課件十一、羥苯氨酮（oxyphenamone）羥苯胺酮是具有強(qiáng)心、擴(kuò)血管作用的新化合物，能增強(qiáng)心臟功能、改善冠脈循環(huán)、降低心肌氧耗、減輕實(shí)驗(yàn)性心肌缺血損傷，對結(jié)扎大鼠冠脈所致的心肌缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用。它抗心律失常，降低心肌肌酸磷酸激酶（CPK）釋放，減少心肌乳酸脫氫酶（LDH）與丙二醛（MDA）的釋放，抗缺氧-復(fù)氧致離體心肌細(xì)胞內(nèi)鈣，并能保護(hù)心肌超微結(jié)構(gòu)的完整性。47精選課件十二、他汀類藥物（statins）

最初開發(fā)他汀類藥物的目的是用其調(diào)血脂，抑制膽固醇的合成。但最近發(fā)現(xiàn)它不僅具有調(diào)血脂作用，還有很多非調(diào)脂作用，包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，提高內(nèi)皮源性eNOS的活性，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、抗氧化、抗血小板聚集、減輕炎癥反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)及抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)展等。48精選課件十二、他汀類藥物（statins）如不穩(wěn)定性心絞痛病人早期給予辛伐他丁后,可通過抑制一些黏附分子如胞內(nèi)黏附分子-1(ICAM-1)和炎性因子如白介素-1的表達(dá)而減輕炎癥反應(yīng);可明顯減輕血清炎癥因子-C反應(yīng)蛋白(C-RP)水平,后者水平的降低,進(jìn)一步證實(shí)他汀類具有獨(dú)立于降脂作用之外的抗炎作用，此與動脈粥樣硬化、冠脈疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有著密切的關(guān)系，也為臨床治療不穩(wěn)定性心絞痛早期應(yīng)用他汀類藥物提供了有力的依據(jù)。49精選課件十二、他汀類藥物（statins）

二級預(yù)防研究證實(shí)，他汀類藥物的調(diào)脂治療，可穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，防止斑塊破裂，從而可減少冠心病事件和死亡率。