喹諾酮類藥物合理應用

綱要一、背景情況二、喹諾酮類藥物不合理應用主要表現(xiàn)：1）應用于非細菌性感染2）無指征圍手術期預防使用3）不進行病原菌藥敏測定,廣泛用于泌尿生殖系感染。4）氟喹諾酮類藥物一日多次給藥三、喹諾酮類藥物的安全性現(xiàn)在是1頁\一共有63頁\編輯于星期三BACKGROUND喹諾酮類(quinolones),尤其氟喹諾酮類(fluo-roquinolones)藥物是近20余年來發(fā)展最為迅速的化學合成抗菌藥?，F(xiàn)在是2頁\一共有63頁\編輯于星期三喹諾酮類藥物發(fā)展史第四代（1997-今）第三代（1980-1996）第二代（1969-1979）第一代（1962-1969）莫西沙星氟喹諾酮類吡哌酸萘啶酸現(xiàn)在是3頁\一共有63頁\編輯于星期三喹諾酮類藥物發(fā)展特點1234早期抗菌譜以陰性菌為主“抗菌譜增加”感染部位組織體液濃度高不良反應大多輕微現(xiàn)在是4頁\一共有63頁\編輯于星期三化學結構的改變增加藥物的抗菌譜氟喹諾酮通過抑制DNA復制過程中的DNA螺旋酶或拓撲異構酶IV，阻礙DNA合成而導致細菌死亡喹諾酮基本結構xR8R5R7R1R61234567860年代：吡哌酸Pipemidicacid增加對銅綠假單胞菌作用70/80年代：環(huán)丙沙星Ciprofloxacin增加對銅綠假單胞菌作用70/80年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星(消旋體)左旋氧氟沙星(左旋異構體)烷基增加對G+菌作用90年代：莫西沙星Moxifloxacin大分子/降低外排/增強對G+菌作用甲氧基/增強對厭氧菌作用現(xiàn)在是5頁\一共有63頁\編輯于星期三氟喹諾酮具有良好的組織穿透率部位環(huán)丙沙星a左氧氟沙星a加替沙星a莫西沙星a房水0.130.23

腦脊液0.370.160.363

膽道膽道組織

1.53

4.42

膽汁5.081.28

42

炎性水泡液1.170.961.170.84前列腺前列腺液2.26

1.75

前列腺組織1.861.28

1.74

呼吸道肺泡巨噬細胞10.618.526.524.5支氣管粘膜1.71.551.652.07上皮細胞粘膜液1.921.676.95唾液

0.730.80.83痰液0.581.371.27

皮膚1.91.44

0.461.ZhanelGGetal.Drugs.2002;62(1):13-59;2.SchwabDetal.AlimentPharmacolTher.2005;22:417-22.3.《熱病》2008年第38版4.WagenlehnerFMetal.JChemother.2006Oct;18(5):485-9.5.WagenlehnerFMetal.IntJAntimicrobAgents.2008Jan;31(1):21-6.6.莫西沙星國外說明書a組織/血清的比值或組織液/血清的比值現(xiàn)在是6頁\一共有63頁\編輯于星期三氟喹諾酮類具有良好的安全性抗菌藥常見少見備注青霉素類過敏反應；皮疹(氨芐西林.阿莫西林尤為常見)；腹瀉(氨芐西林尤為常見)胃腸道反應(口服制劑)；藥物熱；Coomb’s試驗陽性；靜脈炎及肌注處硬結；赫氏反應(用于梅毒及其他螺旋體感染時)可引起過敏性休克；有過敏史者慎用，所有病人應用青霉素類藥物前均必須做皮膚試驗，腎功能不全時大劑量應用易引起抽搐、癲癇發(fā)作頭孢菌素靜脈炎；腹瀉(頭孢哌酮.頭孢克肟尤為常見)；肌注時臀部疼痛過敏反應(過敏性休克少見)；腹瀉及艱難梭菌腸炎；低凝血酶原血癥而致出血(頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢)部分病人(5%～7%)應用頭孢菌素類與青霉素類有交叉過敏亞胺培南消化道反應；惡心；嘔吐(快速滴注時多見)過敏反應；肝毒性(一過性)；癲癇發(fā)作(見于大劑量快速滴注、腎功能不全、老年人、有癲癎史)有癲癎史及腎功能不全者慎用氨基糖苷類腎功能損害；與合用腎毒性藥及脫水等有關聽力及前庭功能損害；與其他耳毒性藥物合用時易發(fā)生有神經(jīng)肌肉接頭阻滯者慎用阿奇霉素胃腸道反應胃腸道反應(4%)低于紅霉素；腹瀉、惡心、腹痛；陰道炎腹瀉、惡心、腹痛；陰道炎可發(fā)生可逆性聽力喪失、多形紅斑；艱難梭菌性腸炎；肝酶增高氟喹諾酮類——胃腸道反應；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應；過敏反應；腹瀉；光敏反應(司氟及洛美沙星多見)；肝酶增高；QT延長偶可發(fā)生癲癇；不推薦用于小于18歲以下兒童及孕婦汪復等。實用抗感染治療學。人民衛(wèi)生出版社。2004年?，F(xiàn)在是7頁\一共有63頁\編輯于星期三

A、在治療各類感染獲得良好療效的同時,也出現(xiàn)了病原菌耐藥性的增長,且以大腸埃希菌為主

B、不良反應報告增加

喹諾酮藥物的現(xiàn)狀現(xiàn)在是8頁\一共有63頁\編輯于星期三耐藥菌的變遷以耐藥性增長最顯著的大腸埃希菌為例,對氟喹諾酮類藥物的耐藥率自1989年的0~<5%,至1992年的32%~41%,1993年至今已達50%~60%甚至更高?，F(xiàn)在是9頁\一共有63頁\編輯于星期三肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌對該類藥物的敏感性則有差別：1、產超廣譜β內酰酶(ESBLs)者耐藥率較高,可達50%或更高,2、非產ESBLs者耐藥率16%~40%。3、陰溝腸桿菌、沙雷菌屬、變形桿菌屬、志賀菌屬等的耐藥率多低于20%~30%,傷寒沙門菌等則<10%現(xiàn)在是10頁\一共有63頁\編輯于星期三摘自華西醫(yī)院2006年耐藥分析（不含ICU）現(xiàn)在是11頁\一共有63頁\編輯于星期三耐藥原因？？國內大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物耐藥性迅猛增長的原因尚不完全清楚：然而自上世紀80年代末和90年代初以來該類藥物的過度臨床應用,則是耐藥性迅速升高的重要原因之一。有報道先前使用氟喹諾酮類藥物是出現(xiàn)氟喹諾酮類耐藥大腸埃希菌感染（FREC）的獨立危險因素。此外FREC增多也可能與飼養(yǎng)食用動物中應用喹諾酮類藥物有關。不合理的應用喹諾酮類藥物也是造成其耐藥原因之一。現(xiàn)在是12頁\一共有63頁\編輯于星期三常見氟喹諾酮類藥物的不合理應用類型：現(xiàn)在是13頁\一共有63頁\編輯于星期三①在一些非細菌性感染患者中應用氟喹諾酮類藥物：現(xiàn)在是14頁\一共有63頁\編輯于星期三病例1基本資料：病案號XXXXXX，男，51歲，門診輸液治療。診斷：急性咽喉炎。未作任何檢查。用藥情況：頭孢曲松5.0+NS100mlivgttst（第一組），鹽酸氨溴索液100ml靜滴（第二組），左氧氟沙星100ml靜滴（第三組）。當?shù)谌M液體左氧氟沙星輸注約50ml時病人煩躁不安，立即停止輸注，經(jīng)搶救無效死亡?，F(xiàn)在是15頁\一共有63頁\編輯于星期三病例2門診患者，xx，女，31歲診斷：急性支氣管炎醫(yī)囑：拜復樂（莫西沙星）0.4qdPO現(xiàn)在是16頁\一共有63頁\編輯于星期三

上呼吸道感染（URTIs）：病原體以病毒最為常見，而細菌、真菌、螺旋體亦有所見。急性支氣管炎病因中最要的是病毒感染，包括腺病毒、冠狀病毒、流感病毒等。

----《呼吸病學》現(xiàn)在是17頁\一共有63頁\編輯于星期三②無指征的圍手術期預防用氟喹諾酮類?，F(xiàn)在是18頁\一共有63頁\編輯于星期三病例3基本資料：患者、男、70歲。診斷：1.肝右葉復發(fā)性肝癌2.肝硬化3.膽囊結石。行：1.膽囊切除術2.肝右葉腫瘤切除術。手術切口：Ⅱ類。圍手術期預防用藥物選擇：

帕珠沙星0.3qdivgtt（術中）帕珠沙星0.3bidivgtt（術后，共用藥15天）現(xiàn)在是19頁\一共有63頁\編輯于星期三除泌尿外科手術外，其他圍手術期預防用藥均不推薦喹諾酮類藥物。----衛(wèi)生部38號文泌尿外科手術---第一、二代頭孢，環(huán)丙沙星現(xiàn)在是20頁\一共有63頁\編輯于星期三③不進行病原菌藥敏測定,廣泛用于泌尿生殖系感染?，F(xiàn)在是21頁\一共有63頁\編輯于星期三1.尿路感染:大腸埃希菌是尿路感染的主要病原菌,在社區(qū)獲得性急性膀胱炎和急性腎盂腎炎中,該菌可占病原菌的80%~90%,在復雜性尿路感染中也約占1/3(32%)。鑒于目前大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥株已達半數(shù)以上,因此應參照細菌藥敏結果選用氟喹諾酮類藥物現(xiàn)在是22頁\一共有63頁\編輯于星期三在選用品種中需注意,由于諾氟沙星口服吸收不完全(吸收給藥量30%~40%),難以在感染組織中達有效藥物濃度,因此僅宜選用于急性膀胱炎。呼吸喹諾酮類藥物中的莫西沙星及吉米沙星并未批準用于尿路感染。現(xiàn)在是23頁\一共有63頁\編輯于星期三2.淋菌性尿道炎、宮頸炎、直腸炎及非淋菌性尿道炎、宮頸炎:

由于淋病奈瑟菌對氟喹諾酮類藥物耐藥者已達80%以上,現(xiàn)已不再推薦應用該類藥物,但由沙眼衣原體等所致的非淋菌性感染,氧氧沙星和左氧氟沙星仍可作為多西環(huán)素或阿奇霉素等首選藥的替代選用藥物現(xiàn)在是24頁\一共有63頁\編輯于星期三現(xiàn)在是25頁\一共有63頁\編輯于星期三④有可能導致細菌耐藥的一日多次小劑量給藥的治療方案在我國仍普遍采用?，F(xiàn)在是26頁\一共有63頁\編輯于星期三對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。Antibiotic

concentrationTimeAreaunderthecurveoverMICPEAK

Concentration-dependentkilling

濃度依賴性抗生素現(xiàn)在是27頁\一共有63頁\編輯于星期三濃度依賴性抗生素應注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。評價本類藥物PK/PD相關參數(shù)： AUC/MIC（AUIC）、Cmax/MIC現(xiàn)在是28頁\一共有63頁\編輯于星期三應用環(huán)丙沙星治療急性下呼吸道感染時，Thomas等進行了針對G-菌耐藥的回顧性研究。AUIC與細菌耐藥的關系17.6%91%現(xiàn)在是29頁\一共有63頁\編輯于星期三細菌耐藥的形成分為2步：一是耐藥菌株的突變二是耐藥菌在群體中形成優(yōu)勢。

細菌的耐藥突變可自然發(fā)生，也可由藥物誘導產生?，F(xiàn)在是30頁\一共有63頁\編輯于星期三MPC和MSW抗菌藥物存在一個可以對耐藥突變菌株選擇性放大的濃度窗，即突變選擇窗(MutantSelectionWindow，MSW)，窗的上界為防突變濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)，下界為細菌的MIC?，F(xiàn)在是31頁\一共有63頁\編輯于星期三藥物濃度>MPCMIC<藥物濃度<MPC藥物濃度<MIC現(xiàn)在是32頁\一共有63頁\編輯于星期三氟喹諾酮類MPC與MSWMPCMICABCABCTimeCon.TimeCFU圖：不同藥代動力學情況下細菌生長曲線與MPC關系藥代動力學藥時曲線細菌生長曲線藥物濃度細菌菌落數(shù)現(xiàn)在是33頁\一共有63頁\編輯于星期三

一些呼吸喹諾酮類藥物在歐美國家一日劑量一次給予的給藥方案已證實可獲良效。如左氧氟沙星500mg1日1次給藥治療CAP等感染,以期在達到良好臨床和微生物學療效的同時,也殺滅病灶中細菌,以減少細菌耐藥性的發(fā)生?，F(xiàn)在是34頁\一共有63頁\編輯于星期三喹諾酮類藥物的安全性現(xiàn)在是35頁\一共有63頁\編輯于星期三現(xiàn)在是36頁\一共有63頁\編輯于星期三氟喹諾酮時間撤出市場或限制使用的原因依諾沙星1985年抑制細胞色素p450培氟沙星1985年肌腱損害，光毒性等氟羅沙星1990年光毒性，CNS作用西他沙星*1991年光毒性特馬沙星*1992年溶血性尿毒癥綜合征洛美沙星1993年光毒性，CNS作用司帕沙星1994年光毒性、QT間期延長妥舒沙星1996年血小板減少，腎炎曲伐沙星*1999年肝毒性，CNS作用格帕沙星*1999年QT間期延長克林沙星*1999年光毒性，低血糖，抑制細胞色素P450加替沙星*2006年血糖異常現(xiàn)在是37頁\一共有63頁\編輯于星期三病例4基本資料：患者，男，56歲，診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5qd。不良反應：第二天，患者出現(xiàn)胃部不適，惡心無嘔吐。停用左氧氟沙星后好轉。現(xiàn)在是38頁\一共有63頁\編輯于星期三胃腸道不良反應胃部ADR發(fā)生率大?。悍_沙星、格帕沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>環(huán)丙沙星、左氧氟沙星>諾氟沙星>依諾沙星>氧氟沙星現(xiàn)在是39頁\一共有63頁\編輯于星期三病例5基本資料：患者，男，72歲，因支氣管擴張伴感染給予靜脈滴注左氧氟沙星注射液0.4克、0.9％生理鹽水注射液100毫升。不良反應：約40分鐘左右病人出現(xiàn)精神異常、興奮多語、坐立不安。處理：立即停藥，改用頭孢哌酮舒巴坦，1天后恢復正?！，F(xiàn)在是40頁\一共有63頁\編輯于星期三中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)：頭疼、失眠、焦慮等，嚴重的可出現(xiàn)幻覺、痙攣、驚厥和癲癇。抽搐常發(fā)生在與茶堿或NSAIDs合時；既往有癲癇史更易誘發(fā)現(xiàn)在是41頁\一共有63頁\編輯于星期三CNS不良反應發(fā)生率托氟沙星>氟羅沙星>莫西沙星（5.4%）>曲伐沙星（4.4%）>格帕沙星>諾氟沙星>司帕沙星（4.2%）>環(huán)丙沙星（1.6%）>依諾沙星（1.2%）>培氟沙星（0.8%）>氧氟沙星（0.6%）>左氧氟沙星（0.2%-1.1%）現(xiàn)在是42頁\一共有63頁\編輯于星期三病例6

基本資料：患者，女，25歲，因肺部感染給予靜脈滴注鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液100ml，25滴/分。

不良反應：10分鐘后患者自訴胃部不適，四肢麻木感，惡心無嘔吐，面色蒼白，冷汗。立即停止輸液，給予吸氧平臥位，測量血壓60/30mmHg，脈搏48次/分，呼吸24次/分。給予非那根25mg肌注，地塞米松10mg靜脈注射，5％葡萄糖250ml快速滴注等治療，40分鐘后患者好轉。現(xiàn)在是43頁\一共有63頁\編輯于星期三過敏反應

臨床主要表現(xiàn)為：過敏性休克、過敏樣反應、呼吸困難、多形性紅斑型藥疹、喉頭水腫等。

現(xiàn)在是44頁\一共有63頁\編輯于星期三過敏性休克anaphylaxis,anaphylacticshock是外界某些抗原性物質進入已致敏的機體后，通過免疫機制在短時間內發(fā)生的一種強烈的多臟器累及癥群。過敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機體反應性、抗原進入量及途徑等而有很大差別。通常都突然發(fā)生且很劇烈，若不及時處理，?？晌＜吧，F(xiàn)在是45頁\一共有63頁\編輯于星期三過敏反應美國Johannes等一份回顧性文獻表明：住院患者使用氟喹諾酮類過敏的發(fā)生率為：莫西沙星：2.0~2.1%環(huán)丙沙星：2.6%左氧氟沙星：2.9%~3.3%加替沙星：3.2%~3.6%現(xiàn)在是46頁\一共有63頁\編輯于星期三皮膚反應光敏反應：

光敏反應多見于氟羅沙星、洛美沙星、司帕沙星（7.9%），尤以后2者引起者程度較嚴重?，F(xiàn)在是47頁\一共有63頁\編輯于星期三肌肉骨骼系統(tǒng)不良反應：較多發(fā)生于培氟沙星?；颊呖捎嘘P節(jié)病變、肌腱炎或肌腱斷裂等。

可能與本類藥物引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關。FDA要求在喹諾酮類藥物處方信息中將該類藥物應用可增長發(fā)生肌腱損傷風險的信息加框警示現(xiàn)在是48頁\一共有63頁\編輯于星期三心臟毒性：可出現(xiàn)Q-T間期延長綜合征，甚至可發(fā)展為尖端扭轉型室性心動過速。以司帕沙星的發(fā)生率最高。危險因素包括：已有Q-T間期延長的患者、充血性心力衰竭或合并使用IA類及Ⅲ類抗心律失常藥、低鉀血癥、低鎂血癥等。與西沙必利、紅霉素、三環(huán)類抗抑郁藥合用時也需加以注意?，F(xiàn)在是49頁\一共有63頁\編輯于星期三病例7

基本資料：患者，男，58歲，既往無糖尿病病史。因肺部感染給予注射用甲磺酸加替沙星0.4g加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注。

不良反應：輸液過程中患者出現(xiàn)神志模糊、煩躁不安，查：血壓、心率正常，血糖最低降至0.66mmol/l。

處理：停藥，給予50%葡萄糖靜脈推注、5%葡萄糖靜脈滴注后好轉。現(xiàn)在是50頁\一共有63頁\編輯于星期三加替沙星的發(fā)生率較高，患者服用加替沙星后血糖異常的風險增加，甚至有死亡病例，主要發(fā)生于糖尿病患者。除了糖尿病以外，其他危險因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥（特別是降血糖用藥）。血糖異?，F(xiàn)在是51頁\一共有63頁\編輯于星期三血糖異?，F(xiàn)在是52頁\一共有63頁\編輯于星期三因此FDA和SFDA規(guī)定糖尿病患者禁用加替沙星，施貴寶公司已將該產品撤出美國市場?，F(xiàn)在是53頁\一共有63頁\編輯于星期三FDA對1997年11月至2003年9月自愿報告系統(tǒng)的不良反應事件統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：與加替沙星相關的血糖異常事件占總事件的24%環(huán)丙沙星1.3%左氧氟沙星1.6%莫西沙星1.3%現(xiàn)在是54頁\一共有63頁\編輯于星期三肝腎毒性：發(fā)生肝酶升高者約占2~3%，程度大多輕微，停藥后可緩解。腎毒性少見最常見的是轉氨酶和堿性磷酸酶升高，偶有血尿、間質性腎炎、急性腎功不全，大劑量使用喹諾酮類時，部分患者可出現(xiàn)結晶尿?，F(xiàn)在是55頁\一共有63頁\編輯于星期三現(xiàn)在是56頁\一共有63頁\編輯于星期三華西醫(yī)院住院部抗菌藥物分線及醫(yī)師處方權限表（最新）

種類第一線第二線第三線科室主任審批藥品名通用名藥品名通用名藥品名通用名藥品名通用名喹諾酮類氟哌酸氟哌酸加替沙星(樂派)加替沙星左克注射液左氧氟沙星奎諾仙(環(huán)丙沙星)環(huán)丙沙星（口服劑）派斯欣(帕珠沙星)帕珠沙星可樂必妥（注射液）左氧氟沙星拜復樂莫西沙星西普樂環(huán)丙沙星（注射液）來立信（注射液）左氧氟沙星天君迪(依洛沙星)依諾