在腫瘤化療的應(yīng)用詳解演示文稿

在腫瘤化療的應(yīng)用詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二優(yōu)選在腫瘤化療的應(yīng)用現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二發(fā)生消化道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)因素：

相對(duì)危險(xiǎn)度0510154.4(2.0-9.7)12.7(6.3-25.7)2.9(2.2-3.8)5.8(4.0-8.6)5.6(4.6-6.9)3.1(2.5-3.7)1.6(1.4-2.0)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素使用抗凝藥低劑量NSAID高劑量NSAID年齡70-80歲年齡60-69歲年齡50-59歲消化道出血史相對(duì)危險(xiǎn)度13.5(10.3-17.7)Rodriguez.Lancet.1994;Guttham.Epidemiology.1997;Shorr.ArchInternMed.1993;Piper.AnnInternMed.1991.現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二化療相關(guān)嘔吐分類(lèi)現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二輕度（<10%)VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA輕-中度（10-30%)MTX<100mg、5-FU≤1000mg、ADM≤20mg、Ara-c<20mg、BLM、VP-16、MEL中度（30-60%)CTX<1000mg、MTX100~250mg、ADM20~75mg、5-FU>1000mg、Ara-C20~2250mg、VLB、VM-26、L-ASP、CCY、MMC中-高度（60-90%)DDP<75mg/m2、DTIC≤500mg、CTX=1000mg、Ara-C250~1000mg、BCNU<200mg、CNU<60mg、ADM≥75mgt、MTX>250mg、PCZ高度（>90%）DDP≥75mg/m2、DTIC>500mg、CTX>1000mg、Ara-C>1000mg、BCNU≥200mg、HN2、CCNU≥60mg化療藥物致吐程度分類(lèi)HeskethPJ,KrisMG,GrunbergSM,etal.Proposalforclassifyingtheacuteemetogenicityofcancerchemotherapy.JClinOncol.1997,5(1):103-9.現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二止吐藥物的主要類(lèi)型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復(fù)安)丁酰苯類(lèi)：氟哌啶丁酰苯替代物：?jiǎn)岫∵脏玎侯?lèi)：氯丙嗪皮質(zhì)固醇類(lèi)：地塞米松、甲基強(qiáng)的松苯二氮卓類(lèi)：氯羥去甲安定5-HT3受體拮抗劑:昂丹司瓊、格拉司瓊PPI:奧美拉唑現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二特殊化療藥物的常規(guī)預(yù)處理紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞等藥物，要進(jìn)行常規(guī)預(yù)處理：最為重要的藥物就是口服大劑量激素（地塞米松）在臨床止吐治療中，也同樣應(yīng)用到激素藥物現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二在化療過(guò)程中,迅速增殖的粘膜組織是最易受到化療藥物損傷的組織之一化療后消化道癥狀的產(chǎn)生與藥物對(duì)消化道粘膜的直接刺激作用有關(guān)化療藥物還對(duì)粘膜上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用化療期間應(yīng)用PPI的原因李振.惡性腫瘤的化學(xué)治療與免疫治療.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1994.73-74.現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二雖然化療前給予了相關(guān)的止吐處理，但是很多患者在化療后仍然發(fā)生惡心/嘔吐等消化道反應(yīng)反復(fù)性嘔吐導(dǎo)致患者胃部不適（疼痛最為常見(jiàn)），甚至嘔吐血性物，反酸,食欲不振等質(zhì)子泵抑制劑對(duì)化療過(guò)程中所引起的化學(xué)性胃炎有明顯的預(yù)防及抑制作用?；熎陂g給予患者質(zhì)子泵抑制劑藥物，可以起到明顯的預(yù)防和止吐效果化療預(yù)處理中使用大劑量激素或應(yīng)用激素止吐，給予質(zhì)子泵抑制劑處理后，可以減少由于大劑量激素導(dǎo)致的胃部相關(guān)損傷李振.惡性腫瘤的化學(xué)治療與免疫治療.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1994.73-74.化療期間應(yīng)用PPI的原因現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二2010NCCN止吐指南現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二指南推薦對(duì)高危致吐藥物化療前應(yīng)用PPI（2A類(lèi)證據(jù)）對(duì)中危致吐藥物化療當(dāng)天可考慮應(yīng)用PPI（2A類(lèi)證據(jù)）對(duì)低危致吐藥物化療前可考慮應(yīng)用PPI（2A類(lèi)證據(jù)）靜脈化療者2010NCCNclinicalguidelineonantiemesis.www.現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二PPIs新進(jìn)展——提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性惡性腫瘤對(duì)化療藥物的耐藥性是腫瘤患者治療失敗的主要原因。腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境的高度酸化是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一。改變腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的pH梯度是逆轉(zhuǎn)耐藥的一種有效方法。作為抗酸劑治療胃病的PPI能夠通過(guò)抑制質(zhì)子泵的功能，改變pH梯度而阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，達(dá)到提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性的目的。Luciani

F,

Spada

M,

De

Milito

A,

et

al.

Effect

of

protonpump

inhibitor

pretreatment

on

resistance

of

solid

tumorsto

cytotoxic

drugs.

J

Natl

Cancer

Inst,

2004,

96(22):

1702-1713現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二PPIs新進(jìn)展——提高腫瘤對(duì)化療藥物敏感性人黑色素瘤細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，動(dòng)物預(yù)先24h給予奧美拉唑，然后注射順鉑，和對(duì)照組用奧美拉唑和順鉑同時(shí)給予的動(dòng)物相比，腫瘤表現(xiàn)為生長(zhǎng)速率下降。那些預(yù)先用奧美拉唑處理后又注射順鉑的小鼠腫瘤組織有大面積壞死。

Luciani

F,

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M,

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J

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2004,

96(22):

1702-1713現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二A

用埃索美拉唑作用于細(xì)胞24h，細(xì)胞的凋亡明顯增加ABB

用奧美拉唑作用于細(xì)胞24h，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)明顯減慢Luciani

F,

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drugs.

J

Natl

Cancer

Inst,

2004,

96(22):

1702-1713現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二小結(jié)PPIs作用于壁細(xì)胞胃酸分泌終末步驟中的關(guān)鍵酶H+-K+-ATP酶,快速持久抑制胃酸分泌PPIs對(duì)化療過(guò)程中所引起的化學(xué)性胃炎有明顯的預(yù)防及抑制作用PPIs可改善胃部不適癥狀和病人的進(jìn)食狀況,提高生活質(zhì)量,從而提高病人的化療依從性PPIs可阻斷腫瘤微環(huán)境的酸化，提高腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二Hp感染加重GI損傷A.Lanasetal.AlimentPharmacolTher.2002;16:,779-786現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二

EradicationofH.pyloribeforestartingchemotherapyreducesulcerriskChanetal.Lancet1997Chanetal.Lancet2002現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二HP感染-相關(guān)性淋巴瘤現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二HP感染-相關(guān)性淋巴瘤現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二HP感染-相關(guān)性淋巴瘤現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二HP感染-相關(guān)性淋巴瘤現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡獲益/風(fēng)險(xiǎn)是臨床治療的基本原則無(wú)不良反應(yīng)的藥物是沒(méi)有的，獲益風(fēng)險(xiǎn)平衡是臨床用藥的基本原則。現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二

高危因素增加危險(xiǎn)性

GI病史

4-5倍年齡大于60歲

5-6倍使用大劑量的NSAID

10倍同時(shí)服用皮質(zhì)類(lèi)固醇者

4-5倍同時(shí)服用抗凝藥者

10-15倍IdentifiedbyaCommitteeAppointedbytheAmericanCollegeofGastroenterology

HaraldF,etal.NSAID:Adverseeffectsandtheirprevention.SeminArthritisRheum2008發(fā)病高危人群的特點(diǎn)現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二2006年美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)預(yù)防措施排序PreventativeCare.ANationalProfileonUse.2007AmJPrevMed2006;31(1):52–61健康獲益評(píng)分和經(jīng)濟(jì)效益評(píng)分滿分為5分最新預(yù)防醫(yī)學(xué)措施排序現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二耐信?針劑當(dāng)前最給力的抑酸藥物現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二靜脈抑酸用藥的關(guān)鍵

胃內(nèi)pH>4現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二胃內(nèi)pH≥4時(shí)胃蛋白酶活性明顯降低020406080100最大胃蛋白酶活性(%)胃內(nèi)pH值43210BerstadA.ScandJGastroenterol1970;5:343–348.

胃蛋白酶活性的降低是酸相關(guān)性疾病患者防治的關(guān)鍵現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二住院患者靜脈抑酸用藥的最常見(jiàn)原因4.9%0.1%8%10%12%21%44%01020304050其它卓-艾氏綜合癥急性胰腺炎胃或十二指腸潰瘍、反流性食管病、胃炎上消化道出血酸吸入的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防420萬(wàn)美國(guó)住院病人靜脈用抑酸藥的常見(jiàn)病因的調(diào)查結(jié)果AbrahamE.CritCareMed2002;30Suppl:S349–350.現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二酸相關(guān)性疾病治療的進(jìn)化H2RAs西米替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁羅沙替丁1980’sPPIs奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑1990’s2000’s埃索美拉唑?????????GeorgeSachs.EuropeanJournalofGastroenterology&Hepatology2001,Vol.13(suppl.1)現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二不同抑酸劑胃內(nèi)酸度控制情況比較ChineseJournalofDigestiveDiseases2001;2;13-16現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二埃索美拉唑人體內(nèi)的代謝途徑?bel?etalDrugMetabDispos.2000,28:966-972.代謝產(chǎn)物砜5-羥基5-O-去甲基27%27%2C193A446%94%

4%3A42C19R-PPIs

2%埃索美拉唑細(xì)胞色素P450酶(CYP)細(xì)胞色素

P450酶(CYP)埃索美拉唑Clint

明顯低于其他PPIsClint

(慢消除)(快消除)現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二埃索美拉唑比奧美拉唑的個(gè)體差異小藥理學(xué)024681012埃索美拉唑奧美拉唑12例患者分別給予20

mg埃索美拉唑或奧美拉唑后的AUC個(gè)體差異14平均AUC（μmolxh/L)

）AUC標(biāo)準(zhǔn)差：埃索美拉唑：1.85奧美拉唑：3.20

P=0.001AnderssonT,WeidolfL.ClinDrugInvest.2008;28(5):263-79現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二各種PPI

在最大抑酸強(qiáng)度上沒(méi)有差別

但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間有差異從藥理學(xué)角度現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二影響PPI臨床療效的決定因素

抑酸持續(xù)時(shí)間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度優(yōu)化PPI作用的主要途徑

延長(zhǎng)單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mgbid>40mgqd靜滴>靜推現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二耐信?針劑較奧美拉唑針劑抑酸更有效R?hssKetal.IntJClinPharmacolTher2007;45:345–54奧美拉唑靜脈輸注40mgqd3–4h23–24h4–5.5h24–25.5h胃酸分泌量(mmol/h)05101520基礎(chǔ)分泌胃泌素刺激后耐信?靜脈輸注

40mgqdn=23************P<0.01P<0.001療效現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二耐信?針劑抑酸起效更迅速現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二用藥后第1天，耐信?針劑快速起效，

1小時(shí)即能達(dá)到胃內(nèi)pH>4012345671234給藥后時(shí)間（h）中位pH第1天pH=40基線R-PPIiv40mg靜脈滴注qd耐信?iv40mg靜脈滴注qdn=25Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二用藥后第5天，耐信?針劑仍較R-PPI針劑更快速、有效提高胃內(nèi)pH值基線R-PPIiv40mg靜脈滴注qd耐信?iv40mg靜脈滴注qdn=250123456701234pH=4給藥后時(shí)間（h）中位pH第5天Wilder-SmithCetal.,AMJGastroenterol.2003;98Suppl1:S24-5Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二耐信?針劑抑酸作用更持久現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二用藥后第1天，耐信?針劑胃內(nèi)pH>4的時(shí)間較R-PPI顯著延長(zhǎng)3小時(shí)R-PPIiv40mg靜脈滴注qd耐信?iv40mg靜脈滴注qdn=25024681012141618202224胃內(nèi)pH>4的時(shí)間（h）8.3H5.3H第1天，24小時(shí)P<0.001Wilder-SmithC,R?hss.K,BondarovP,etal.AlimentPharmacolTher.2004;

20(10),1099–1104.

現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期二用藥后第5天，耐信?針劑胃內(nèi)pH>4的時(shí)間較R-PPI顯著延長(zhǎng)5小時(shí)R-PPIiv40mg靜脈注射qd耐信?iv40