基礎(chǔ)胰島素治療的血糖目標(biāo)優(yōu)化

基礎(chǔ)胰島素治療的血糖目標(biāo)優(yōu)化現(xiàn)在是1頁\一共有50頁\編輯于星期三

合適的血糖目標(biāo)設(shè)定2現(xiàn)在是2頁\一共有50頁\編輯于星期三2013AACE指南推薦大部分T2D患者：A1c<7%，空腹及餐前血糖<6.1mmol/l，且無低血糖發(fā)生A1c和FBG目標(biāo)可根據(jù)患者年齡、糖尿病病程、合并癥、糖尿病并發(fā)癥及低血糖風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)整指南推薦的血糖目標(biāo)3現(xiàn)在是3頁\一共有50頁\編輯于星期三不同人群的血糖控制目標(biāo)對(duì)于60歲以下的患者，空腹血糖應(yīng)控制在4.4～6.0mmol/L，餐后血糖應(yīng)控制在4.4～8.0mmol/L。對(duì)于大于60歲又合并有心血管疾病的患者，要求空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后血糖＜10.0mmol/L。對(duì)患妊娠糖尿病的患者，血糖控制的目標(biāo)是空腹、餐前或睡前血糖為3.3～5.3mmol/L（59～95mg/dl）。餐后1h血糖≤7.8mmol/L（140mg/dl），餐后2h血糖≤6.7mmol/L（120mg/dl）。HbA1c盡可能控制在6.0%以下。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范低危中高危特殊人群4現(xiàn)在是4頁\一共有50頁\編輯于星期三血糖目標(biāo)設(shè)定的“H2--ABCD”指導(dǎo)原則DiabetesMetabResRev2010;26:239–244.H(hyperglycaemia)：高血糖（HbA1c、空腹血糖、餐后血糖）H(hypoglycaemia)：

低血糖病史A(age)：年齡B(bodyweight)：

體重-BMIC(complications&comorbidity)：并發(fā)癥-合并癥D(durationofdisease)：糖尿病病程5現(xiàn)在是5頁\一共有50頁\編輯于星期三血糖目標(biāo)設(shè)定的“H2--ABCD”指導(dǎo)策略DiabetesMetabResRev2010;26:239–244.HbA1c≥9%臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的體重增加、低血糖、心腎并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)選擇合適的降糖藥物老年人中年人青年人年齡胰島素治療并發(fā)癥或患病時(shí)間>10年(微血管和/或大血管)6現(xiàn)在是6頁\一共有50頁\編輯于星期三

糖尿病治療目標(biāo)的臨床證據(jù)7現(xiàn)在是7頁\一共有50頁\編輯于星期三糖尿病的達(dá)標(biāo)治療病人不同的病，不同的人，不同的病人個(gè)體化目標(biāo)（HbA1c、FPG、PPG）個(gè)體化方案（不同口服藥、胰島素等）個(gè)體化調(diào)整（起始、加減、周期、組合？）8現(xiàn)在是8頁\一共有50頁\編輯于星期三糖尿病主要臨床研究的預(yù)設(shè)治療目標(biāo)9現(xiàn)在是9頁\一共有50頁\編輯于星期三DCCT：

強(qiáng)化組與常規(guī)治療組的HbA1c控制情況DCCTResearchGroup.N.Eng.J.Med.1993;329:977–986.0246810隨機(jī)化后時(shí)間(年)5731989107HbA1c(%)60強(qiáng)化治療組常規(guī)治療組9%7.1%8.9%DCCT研究：強(qiáng)化組預(yù)設(shè)HbA1c目標(biāo)<6.05%，實(shí)際達(dá)成7%10現(xiàn)在是10頁\一共有50頁\編輯于星期三9隨機(jī)化后時(shí)間(年)067803691215HbA1c(%)6.2%upperlimitofnormalrangeUKPDS：

強(qiáng)化組與常規(guī)治療組的HbA1c控制情況UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837–853.強(qiáng)化治療組常規(guī)治療組7.9%7.0%UKPDS研究：治療組未設(shè)HbA1c值作為目標(biāo)，實(shí)際達(dá)成7%11現(xiàn)在是11頁\一共有50頁\編輯于星期三血糖治療目標(biāo)：HbA1c≤7%主要來自DCCT和UKPDS研究（均為7%）更低的HbA1c目標(biāo)值，尚待進(jìn)一步證據(jù)ACCORD、ADVANCE、VADT、ORIGIN等大型糖尿病終點(diǎn)研究都沒有提供更低血糖HbA1c目標(biāo)值的證據(jù)現(xiàn)在是12頁\一共有50頁\編輯于星期三比較不同方案的優(yōu)劣應(yīng)基于預(yù)設(shè)治療目標(biāo)研究13現(xiàn)在是13頁\一共有50頁\編輯于星期三不同的臨床研究類型①預(yù)設(shè)治療目標(biāo)②③預(yù)設(shè)治療手段

如GAMI研究（胰島素干預(yù)心肌梗死患者）預(yù)設(shè)治療結(jié)果

如ACCORD研究（綜合降糖治療對(duì)心血管事件的影響）關(guān)注治療方案達(dá)標(biāo)的可行性、達(dá)標(biāo)前提下的安全性關(guān)注某一治療方案的有效性及其安全性關(guān)注治療方案對(duì)某一終點(diǎn)指標(biāo)的有效性及其安全性14現(xiàn)在是14頁\一共有50頁\編輯于星期三Treat-to-target研究24周的隨機(jī)開放、多中心、平行組研究。756位1-2種口服降糖藥物血糖控制不佳的糖尿病患者，比較NPH與甘精胰島素的療效及安全性MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–308615現(xiàn)在是15頁\一共有50頁\編輯于星期三Treat-to-target研究：

劑量周調(diào)整方案(2468方案)血糖治療原則不發(fā)生低血糖的情況下，F(xiàn)PG≤100mg/dl或HbA1c≤7%MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–308610U起始，每周調(diào)整甘精胰島素的劑量，直至FPG≤5.6mmol/L(100mg/dL)下列情況除外：1)前一周內(nèi)任何時(shí)間測得血糖＜4.0mmol/L(72mg/dl)，則不再增加胰島素劑量；2)前一周內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重低血糖*或測得血糖＜3.1mmol/L(56mg/dl)，應(yīng)減少胰島素的日劑量2-4IU16現(xiàn)在是16頁\一共有50頁\編輯于星期三Treat-to-target研究：

血糖控制隨甘精胰島素劑量調(diào)整而逐步改善直至達(dá)標(biāo)MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–3086治療期間甘精胰島素平均劑量與FPG、A1C水平的相關(guān)性FPG胰島素劑量：起始10IU47.2IU117mg/dL6.96

%FPGmg/dlHbA1C%FPG目標(biāo)值:100mg/dL(5.6mmol/L)19817現(xiàn)在是17頁\一共有50頁\編輯于星期三Treat-to-Target研究：降糖達(dá)標(biāo)MatthewCRiddle,etal.DiabetesCare,2003,26:3080–3086成功實(shí)現(xiàn)“預(yù)設(shè)目標(biāo)”的糖尿病研究FPGNPH6.7vs甘精胰島素6.5HbA1cNPH6.97vs甘精胰島素6.9618現(xiàn)在是18頁\一共有50頁\編輯于星期三MauroLepore,etal.Diabetes.2000;49:2142-2148.在20名1型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲交叉研究，通過24小時(shí)正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，比較甘精胰島素或NPH的PK/PD

平穩(wěn)吸收，無峰值一天注射一次，24小時(shí)有效甘精胰島素，更好的模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌，24小時(shí)無峰值19現(xiàn)在是19頁\一共有50頁\編輯于星期三20現(xiàn)在是20頁\一共有50頁\編輯于星期三研究設(shè)計(jì)HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-303yr24w52w第2和第3年n=708HbA1c8.5%病程9年BMI29.8kg/m2治療24w時(shí)，A1c>10%或連續(xù)兩次≥8%加用第二種胰島素，并停用SU*第1年睡前增加地特三餐前增加諾和銳中午加諾和銳諾和銳30每日2次n=235諾和銳每日3次n=239地特胰島素每日1次/2次n=234血糖控制目標(biāo)：餐前4.0-5.5mmol/L；餐后2h5.0-7.0mmol/L預(yù)混，基礎(chǔ)組檢測早餐前和晚餐前的血糖；餐時(shí)組檢測三餐前和睡前的血糖*HbA1C檢測：基線、12w、24w、38w、52w，此后每12w測1次。R現(xiàn)在是21頁\一共有50頁\編輯于星期三4T研究：胰島素治療和監(jiān)測目標(biāo)4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30.空腹和餐前血糖：4.0-5.5mmol/l(72-99mg/dl)?餐后2小時(shí)血糖:5.0-7.0mmol/l(90-126mg/dl)?預(yù)混基礎(chǔ)餐時(shí)*無論胰島素治療方案如何，胰島素起始劑量均參考空腹血糖制定：男性起始劑量(U/d)=[FPG(mmol/L)-5]×2×{體重(kg)÷[14.3×身高(m)-身高(m)]}女性起始劑量(U/d)=[FPG(mmol/L)-5]×2×{體重(kg)÷[13.2×身高(m)-身高(m)]}*如果需要第二次注射22現(xiàn)在是22頁\一共有50頁\編輯于星期三4T研究：1年結(jié)果4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30.1年隨訪結(jié)果基礎(chǔ)策略在HbA1c降幅(0.8±1.0)不及預(yù)混(1.3±1.1)（p<0.001）基礎(chǔ)策略降低FPG幅度更顯著，同時(shí)低血糖事件數(shù)更少基線值8.5%173mg/dl227mg/dl85.8kg現(xiàn)在是23頁\一共有50頁\編輯于星期三第一年和1年以后的血糖治療目標(biāo)始終保持不變空腹和餐前血糖：4.0-5.5mmol/l(72-99mg/dl)?餐后2小時(shí)血糖:5.0-7.0mmol/l(90-126mg/dl)?起始第二種胰島素的時(shí)機(jī)在治療隨訪過程中HbA1c>6.5%4T研究：第1年以后血糖治療目標(biāo)HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.24現(xiàn)在是24頁\一共有50頁\編輯于星期三預(yù)混胰島素增加午餐時(shí)餐時(shí)胰島素當(dāng)時(shí)胰島素日總劑量的10%（4-6單位之間）餐時(shí)胰島素增加睡前基礎(chǔ)胰島素

-10單位基礎(chǔ)胰島素增加早餐、中餐、晚餐時(shí)胰島素每次餐時(shí)胰島素劑量為當(dāng)時(shí)胰島素的10%（4-6單位之間）4T研究：起始第二種胰島素HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.現(xiàn)在是25頁\一共有50頁\編輯于星期三4T研究：多數(shù)人最終需要采用兩種的胰島素方案4-TStudyGroup.NEnglJMed.2007;357(17):1716-30..實(shí)際采用2種胰島素的患者比例現(xiàn)在是26頁\一共有50頁\編輯于星期三4T研究3年：血糖-體重變化及低血糖發(fā)生情況HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.Mean±SD基線值8.5%173mg/dl227mg/dl85.8kg

P值0.28

0.83＜0.001

0.20

p＜0.001現(xiàn)在是27頁\一共有50頁\編輯于星期三1年研究討論：針對(duì)HbA1c對(duì)于基礎(chǔ)胰島素HbA1c≤6.5%比例低于預(yù)混和餐時(shí)：1年得出的HbA1c達(dá)標(biāo)比例基礎(chǔ)組小于預(yù)混和餐時(shí)，但同時(shí)該比例也小于其它同類研究；大部分其他同類研究基礎(chǔ)胰島素類似物都是甘精胰島素；迄今為止只有很少應(yīng)用地特，且部分都是一天兩次頻率?，F(xiàn)在是28頁\一共有50頁\編輯于星期三McMahonGT,DluhyRG.NEnglJMed.2;357(17):1759-61.4T研究1年：基礎(chǔ)策略降糖療效不及其它方案的解釋研究中地特胰島素的效果低于預(yù)期，主要原因可能是其藥動(dòng)學(xué)的原因：地特胰島素的半衰期較甘精胰島素更短，而且有劑量依賴性。較短的半衰期會(huì)導(dǎo)致胰島素在第二個(gè)半天內(nèi)作用時(shí)間不夠長（胰島素暴露不夠），因此接近40%的病人需要一天注射兩次?，F(xiàn)在是29頁\一共有50頁\編輯于星期三3年研究的結(jié)論3年結(jié)果：針對(duì)預(yù)混、餐時(shí)起始方案三組的HbA1C相似，預(yù)混組達(dá)標(biāo)比例最低，以及居中的胰島素劑量可能反應(yīng)了固定比例的胰島素搭配較基礎(chǔ)-餐時(shí)方案缺乏靈活性。體重和腰圍增加，基礎(chǔ)組最少；低血糖發(fā)生率，基礎(chǔ)組最低，餐時(shí)組最高。HbA1C≤6.5%達(dá)標(biāo)人群低血糖發(fā)生率未增加。30現(xiàn)在是30頁\一共有50頁\編輯于星期三3年研究的結(jié)論3年結(jié)果：針對(duì)餐時(shí)起始盡管基礎(chǔ)組和餐時(shí)組的日胰島素劑量相似，我們的研究提示在進(jìn)入基礎(chǔ)-餐時(shí)強(qiáng)化治療方案之前，以基礎(chǔ)胰島素為先的起始較以餐時(shí)胰島素為先的起始更有益處。餐時(shí)胰島素組較高的餐時(shí)胰島素比例很可能解釋了較大的餐后血糖下降和較高的低血糖發(fā)生率?，F(xiàn)在是31頁\一共有50頁\編輯于星期三3年研究的結(jié)論最后的總結(jié)：1、研究對(duì)比了三種胰島素類似物治療方案，對(duì)于OAD控制不佳的2型糖尿病患者起始胰島素及強(qiáng)化治療；2、該研究的結(jié)果支持了OAD控制不佳后，起始基礎(chǔ)胰島素治療及后續(xù)的基礎(chǔ)-餐時(shí)強(qiáng)化治療方案;3、使用基礎(chǔ)胰島素起始，不僅使血糖安全達(dá)標(biāo)，而且低血糖發(fā)生率低，體重增加少。現(xiàn)在是32頁\一共有50頁\編輯于星期三APOLLO研究：基礎(chǔ)策略VS餐時(shí)策略BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.目的：OAD控制不佳的2型糖尿病患者啟用基礎(chǔ)甘精胰島素和餐時(shí)賴脯胰島

素的血糖控制等效性研究為期44周多中心，開放，隨機(jī)，平行研究，582例口服藥控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組，7.5%≤A1c≤10%，加用一天一次甘精胰島素或一天三次賴脯胰島素N=477T2DMHbA1c7.5%10.5%FBG6.7mmol/L治療期(44周)OAD+甘精胰島素(10IU,一天一次)OAD+賴脯胰島素(4IU,每日三次餐時(shí)注射)目標(biāo)血糖：FBG100mg/dL(5.5mmol/L)

餐前BG100mg/dL(5.5mmol/L)

餐后BG2h135mg/dL(7.5mmol/L)目標(biāo)A1c：<7%現(xiàn)在是33頁\一共有50頁\編輯于星期三APOLLO研究：

基礎(chǔ)策略與餐時(shí)策略的降糖作用相當(dāng)BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.P<0.001NSA1C從基線到研究終點(diǎn)（44周）的變化P<0.00134現(xiàn)在是34頁\一共有50頁\編輯于星期三APOLLO研究：HbA1c相當(dāng)，點(diǎn)血糖不同BretzelRG,etal.Lancet.2008;371(9618):1073-84.哪個(gè)血糖譜更好？*p<0·0001;?p=0·0041;?p=0·0137，兩種治療相比。測定時(shí)間相近，假設(shè)早餐為07:00,午餐12:00,晚餐18:00,睡前22:00.*****??35現(xiàn)在是35頁\一共有50頁\編輯于星期三APOLLO研究：平均空腹血糖水平對(duì)比BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.平均FBG(mmol/L)

甘精胰島素+口服降糖藥

賴脯胰島素+口服降糖藥自基線變化*：甘精胰島素-4.20mmol/L賴脯胰島素-1.72mmol/L

時(shí)間（周）36現(xiàn)在是36頁\一共有50頁\編輯于星期三基礎(chǔ)策略：HbA1c6.98%FPG6.1mmol/l餐時(shí)策略：HbA1c6.85%FPG8.0mmol/lAPOLLO研究：

相當(dāng)?shù)腍bA1c水平，基礎(chǔ)策略FPG水平更低BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.37現(xiàn)在是37頁\一共有50頁\編輯于星期三APOLLO研究：

基礎(chǔ)胰島素策略不但FPG更低，而且夜間血糖也更低BretzelRG,etal.Lancet.2008;371(9618):1073-84.38現(xiàn)在是38頁\一共有50頁\編輯于星期三APOLLO研究：

基礎(chǔ)胰島素策略FPG更低，夜間血糖更低，而低血糖發(fā)生率更低BretzelRG,etal.Lancet.2008;371(9618):1073-84.39現(xiàn)在是39頁\一共有50頁\編輯于星期三4T研究和APOLLO研究的對(duì)比BretzelRG,etal.DiabetesCare.2009;32(Suppl2):S260–S265.40現(xiàn)在是40頁\一共有50頁\編輯于星期三

LAPTOP研究：初始胰島素治療的2型糖尿病患者應(yīng)用口服降糖藥物加基礎(chǔ)胰島素與每日兩次預(yù)混胰島素的對(duì)比研究ComparisonofBasalInsulinaddedtoOralAgentsVersusTwice-DailyPremixedInsulinasInitialInsulinTherapyforType2DiabetesJankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-941現(xiàn)在是41頁\一共有50頁\編輯于星期三LAPTOP研究設(shè)計(jì)JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9治療目標(biāo):FBG100mg/dL（預(yù)混組且需餐前BG100mg/dL),每周調(diào)整胰島素劑量研究終點(diǎn)：低血糖事件、安全達(dá)標(biāo)率42現(xiàn)在是42頁\一共有50頁\編輯于星期三LAPTOP研究：

HbA1c降幅-基礎(chǔ)+OAD優(yōu)于預(yù)混胰島素方案JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9?=0.34%(95%CI:-0.52%,-0.16%,P=0.0003)43現(xiàn)在是43頁\一共有50頁\編輯于星期三LAPTOP研究：

甘精胰島素組全天血糖控制更佳JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9*P<0.05vs.基線*****44現(xiàn)在是44頁\一共有50頁\編輯于星期三JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-959%甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物組的低血糖事件更少LAPTOP研究：基礎(chǔ)胰島素方案低血糖事件更少*低血糖是指血糖<3.3mol/l甘精胰島素+OADs所有低血糖事件的發(fā)生率較預(yù)混胰島素組降低59%*安全達(dá)標(biāo)是指HbA1C≤7%且確認(rèn)未發(fā)生夜間低血糖。甘精胰島素+OADs患者安全達(dá)標(biāo)率較較預(yù)混胰島素組顯著提高59%甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物組的安全達(dá)標(biāo)率更高45現(xiàn)在是45頁\一共有50頁\編輯于星期三LAPTOP研究：小結(jié)HbA1c降幅-基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素)+OAD優(yōu)于預(yù)混胰島素方案基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素)組全天血糖控制更佳基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素)方案低血糖事件更少，安全達(dá)標(biāo)率更高JankaHetal.