雙膦酸鹽在乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用

雙膦酸鹽在乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療五科謝偉敏2012-12-01

南寧dd.xie@.主要內(nèi)容雙膦酸鹽的分類抗腫瘤治療相關(guān)性骨丟失雙膦酸鹽在乳腺癌治療中的應(yīng)用指南/共識(shí)中的有關(guān)使用建議乳腺癌骨不良事件的管理.主要內(nèi)容雙膦酸鹽的分類抗腫瘤治療相關(guān)性骨丟失雙膦酸鹽在乳腺癌治療中的應(yīng)用指南/共識(shí)中的有關(guān)使用建議乳腺癌骨不良事件的管理.雙膦酸鹽的分類第一代：不含氮雙膦酸鹽—依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸第二代：含氮雙膦酸鹽—帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸第三代：具雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽—利塞膦酸、唑來(lái)膦酸MartinTJ,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr，2000;23:130–2.一至三代雙膦酸鹽抑制骨吸收活性比較GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高鈣血癥小鼠體內(nèi)相對(duì)抑制強(qiáng)度體外相對(duì)抑制強(qiáng)度100101102103104105106100101102103唑來(lái)膦酸伊班膦酸鹽帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽唑來(lái)膦酸抑制骨吸收的活性是：氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羥乙二膦酸鹽.主要內(nèi)容雙膦酸鹽的分類抗腫瘤治療相關(guān)性骨丟失雙膦酸鹽在乳腺癌治療中的應(yīng)用指南/共識(shí)中的有關(guān)使用建議乳腺癌骨不良事件的管理.7抗腫瘤治療相關(guān)性骨丟失正常男性絕經(jīng)早的女性絕經(jīng)晚的女性接受AI治療的絕經(jīng)后女性睪丸去勢(shì)治療（ADT）GnRH+AI治療化療引起的卵巢功能衰竭骨髓移植1.OsteoporosInt.1997;7(1):1-6.;2.EastellR,etal.JBoneMinerRes.2006;21(8):1215-1223;3.LeeWYetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87(1):329-325;4.MaillefertJF,etal.JUrol.1999;161(4):1219;5.GnantM,etal.BreastCancerResTreat.2002;76(suppl1):S31.Abstract12;6.ShapiroCL,etal.JClinOncol.2001;19(14):3306-3311.7.P.Hadji,etal.CancerTreatmentReviews,2012,38:798–806.8.BursteinHJ,etal.JClinOncol2010;28:3784-96.多項(xiàng)病例-對(duì)照研究結(jié)果顯示：與使用他莫昔芬相比，使用AI行輔助性內(nèi)分泌治療會(huì)顯著增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)(約2%-4%;P<0.02forall)..主要內(nèi)容雙膦酸鹽的分類抗腫瘤治療相關(guān)性骨丟失雙膦酸鹽在乳腺癌輔助治療中的應(yīng)用指南/共識(shí)中的有關(guān)使用建議乳腺癌骨不良事件的管理.唑來(lái)膦酸預(yù)防接受AI治療的絕經(jīng)后

乳腺癌患者骨丟失的臨床研究.FAST系列研究:

唑來(lái)膦酸預(yù)防絕經(jīng)后乳腺癌患者在AI治療后的骨丟失的療效和安全性研究名稱入組例數(shù)入組條件分組及治療情況觀察指標(biāo)已完成情況ZO-FAST1065早期乳腺癌；激素受體陽(yáng)性；絕經(jīng)后；平均57.5歲即時(shí)治療組:使用AI輔助內(nèi)分泌時(shí),同時(shí)給予ZOL4mg,每6m,持續(xù)5ys;延遲治療組:出現(xiàn)以下情況之一:T評(píng)分<–2,任何有癥狀骨折或36月時(shí)無(wú)癥狀骨折,開始唑來(lái)膦酸治療主要終點(diǎn):治療后12個(gè)月時(shí)的骨密度(BMD).次要終點(diǎn):36個(gè)月和60個(gè)月時(shí)BMD，疾病復(fù)發(fā)情況，骨折情況，安全性.5年Z-FAST602平均61.2歲5年E-ZO-FAST522平均58歲第36個(gè)月.ZO-FAST試驗(yàn)設(shè)計(jì)A

每天補(bǔ)充鈣(1000-1200mg)和維生素D(400-800IU).B

如果出現(xiàn)以下情況之一:

Tscore<–2,任何有癥狀骨折或36月時(shí)無(wú)癥狀骨折，開始唑來(lái)膦酸治療入組標(biāo)準(zhǔn)n=1066

I至IIIa期乳腺癌

ER+和/或PR+絕經(jīng)后或治療導(dǎo)致絕經(jīng)T評(píng)分≥–2

唑來(lái)膦酸4mg,每6個(gè)月+Letrozole2.5mg/天a初始治療組(IM-ZOL)

唑來(lái)膦酸4mg,每6個(gè)月+Letrozole2.5mg/天a延遲治療組(D-ZOL)

b03年1年唑來(lái)膦酸持續(xù)治療5年主要研究終點(diǎn):12個(gè)月時(shí)骨密度(BMD)次要研究終點(diǎn):36個(gè)月和60個(gè)月時(shí)BMD，疾病復(fù)發(fā)情況，骨折情況，安全性.ZO-FAST:患者基線特征（所有隨機(jī)患者）Abbreviations:BMI,BodyMassIndex;D-ZOL,delayedzoledronicacid;ECOGPS,EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus;IM-ZOL,immediatezoledronicacid.12患者特征延遲ZOL組

(n=533)中位年齡/歲(范圍)58(37-81)中位BMI,kg/cm2(范圍)26.7(16.7-65.8)ECOGPS,n(%)0479(89.9)148(9.0)24(0.8)不確定2(0.4)初始腫瘤大小,n(%)T0或T1311(58.3)≥T2220(41.3)未統(tǒng)計(jì)2(0.4)區(qū)域淋巴結(jié)侵犯情況,n(%)N0216(40.5)N1-3315(59.1)未統(tǒng)計(jì)初始ZOL組

(n=532)57(36-87)26.6(18.2-48.5)477(89.7)51(9.6)3(0.6)1(0.2)311(58.5)218(41.0)3(0.6)228(42.9)302(56.8)2(0.4)2(0.4).主要研究終點(diǎn)—腰椎骨密度變化情況Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;LS,lumbarspine;ZOL,zoledronicacid.13–6–4–20246初始ZOL延遲ZOL12個(gè)月24個(gè)月36個(gè)月48個(gè)月60個(gè)月264264290294313311339343360369D5.9%D8.2%D8.8%D9.2%D10.0%腰椎骨密度變化(L2-L4)BMD,%各項(xiàng)P<0.0001.次要研究終點(diǎn):DFS及其分層分析aCoxregressionanalyses.

bDefinedaschemotherapy-orovariansuppression-inducedprematuremenopause.cDefinedasnaturallyoccurringmenopausepriortostudyentry.140.660.340.71總體人群

(n=1065;42vs62events)治療后絕經(jīng)患者b(n=177;3vs9events)自然絕經(jīng)患者c(n=888;39vs53events).0375.0942.0998PvalueHazardRatio(95%CI)有利于延遲ZOL有利于初始ZOL0.1110.次要研究終點(diǎn):OS及其分層分析15

aCoxregressionanalyses.

bDefinedaschemotherapy-orovariansuppression-inducedprematuremenopause.cDefinedasnaturallyoccurringmenopausepriortostudyentry.0.691.410.65總體人群

(n=1065;26vs36events)治療后絕經(jīng)患者b(n=177;3vs2events)自然絕經(jīng)患者c(n=888;23vs34events).1463.7046.1035PvalueIncreasedRiskWithImmediateZOLReducedRiskWithImmediateZOL0.1110HazardRatio(95%CI).延遲治療組使用ZOL后對(duì)患者DFS的影響16Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;CI,confidenceinterval;DFS,disease-freesurvival;DZOL,delayedZOL;ZOL,zoledronicacid.開始ZOL使用vs未使用DFS事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加DFS事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低初始化療vs未使用自然絕經(jīng)后患者vs治療后絕經(jīng)后患者研究入組時(shí)患者年齡≥65歲

vs<65歲腫瘤T-分期≥2

vsT0或T1局部淋巴結(jié)侵犯vs未侵犯基線BMDT-評(píng)分>–1

vsT-評(píng)分≤–1.0330.4621.5590.8241.2261.9492.1551.698Pvalue.172.597.024.042.156.5031100.1.ZO-FAST研究：結(jié)論60個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)證實(shí)唑來(lái)膦酸初始使用可有效增加患者骨密度；與延遲組相比，初始使用唑來(lái)膦酸可有效降低DFS事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(34%)。17.唑來(lái)膦酸預(yù)防卵巢藥物去勢(shì)的乳腺癌患者

骨丟失的臨床研究.ABCSG-12研究的設(shè)計(jì)目的：觀察經(jīng)過藥物完全抑制卵巢功能后(激素水平達(dá)到絕經(jīng)后水平)，在他莫昔芬或阿那曲唑的基礎(chǔ)上，加用唑來(lái)膦酸能否顯著改善DFS和OS。1999-2006年進(jìn)行絕經(jīng)前乳腺癌患者ER和/或PR陽(yáng)性，內(nèi)分泌治療有效I&II期,<10個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移除新輔助化療外未接受其他化療骨亞組分析包括404例患者隨機(jī)分組1:1:1:1手術(shù)(+放療)他莫昔芬20mg/d

戈舍瑞林

3.6mg/28d阿那曲唑1mg/d+唑來(lái)膦酸4mg,q6個(gè)月阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑來(lái)膦酸4mg,q6個(gè)月n=1803唑來(lái)膦酸治療3年.ABCSG-12研究:患者基線特征20.ABCSG-12：停藥2年后仍可提高BMDAdaptedfromGnantMF,etal.LancetOncol.2008;9(9):840-849.-15-10-50510BMD變化,g/cm236個(gè)月60個(gè)月36個(gè)月60個(gè)月36個(gè)月60個(gè)月36個(gè)月60個(gè)月他莫昔芬阿那曲唑他莫昔芬阿那曲唑未使用ZOL使用ZOL-9.0%-4.5%-13.6%-7.8%+1.0%+5.2%-0.1%+3.1%-15-10-50510BMD變化,.中位隨訪84個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)事件無(wú)復(fù)發(fā)死亡第二原發(fā)癌對(duì)側(cè)乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā).中位隨訪84個(gè)月時(shí)DFS分析.不同腫瘤分期患者DFS.不同淋巴結(jié)狀態(tài)患者DFS.不同年齡分層患者DFS.不同內(nèi)分泌治療方案患者DFS.DFS事件亞組分析.ABCSG-12：OS分析.ABCSG-12研究小結(jié)在持續(xù)唑來(lái)膦酸輔助治療3年，可顯著改善DFS；在停止唑來(lái)膦酸治療后4-5年，仍能觀察到DFS事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降29%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降39%。LN(+)、T分期晚、年齡>40歲、使用AI的患者更可能獲益.唑來(lái)膦酸預(yù)防絕經(jīng)后乳腺癌患者

骨丟失的臨床研究.AZURE：ZOL輔助治療試驗(yàn)研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：無(wú)病生存(DFS)其他：無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存(IDFS)、骨轉(zhuǎn)移/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間、SREs、OS

標(biāo)準(zhǔn)治療:化療±內(nèi)分泌治療;.縮寫:BC,乳腺癌;ER,雌二醇受體;IDFS,invasive無(wú)病生存率;IV,靜脈內(nèi);mets,轉(zhuǎn)移;R,隨機(jī);SREs,骨骼相關(guān)事件;ZOL,唑來(lái)膦酸.ColemanRE,etal.BrJCancer.2010;102(7):1099-1105.標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療

+ZOL靜脈內(nèi)4mg6劑(每3-4周)8劑(每3個(gè)月)5劑(每6個(gè)月)n=3360乳腺癌分期II/III分層：

N+/N–T期

ER狀態(tài)系統(tǒng)的輔助治療絕經(jīng)前-/絕經(jīng)后治療持續(xù)時(shí)間：5年R隨訪;無(wú)進(jìn)一步ZOL治療;另外的5年再發(fā)和生存期.主要結(jié)果:總體患者的DFS和OS

縮寫:CI,置信區(qū)間;CTRL,對(duì)照;DFS,無(wú)病生存率;HR,風(fēng)險(xiǎn)比;OS,總體生存率;ZOL,唑來(lái)膦酸.

ColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.

風(fēng)險(xiǎn)數(shù)量:1,6811,5911,4651,3541,243580831,6781,5831,4451,3441,25256171DFSZOL:CONT:123456720406080

時(shí)間(年)ZOL:N=1,681CTRL:N=1,678調(diào)整的HR=0.9895%CI=0.85,1.13;P=.7910000123456720406080100時(shí)間(年)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)量:ZOL:CTRL:1,6811,6331,5601,4681,3806561001,6781,6321,5511,4731,3646238600調(diào)整的HR=0.8595%CI=0.72,1.01;P=.07死亡數(shù)為243和276OSZOL:N=1,681CTRL:N=1,678無(wú)事件患者,%生存的患者,%.絕經(jīng)后亞組(絕經(jīng)或>60ys)分層分析縮寫:CI,置信區(qū)間;CTRL,對(duì)照;DFS,無(wú)病生存率;HR,風(fēng)險(xiǎn)比;OS,總體生存率;ZOL,唑來(lái)膦酸.

ReprintedfromColemanRE,etal.SABCS2010,abstractS4-5.

n=551n=550DFS事件DFS事件,n總體生存率29%

1234520406080時(shí)間,年ZOL(n=550)550532509475448202551536502466424191CTRL(n=551)調(diào)整的HR=0.7195%CI=0.54,0.94;P=.017死亡數(shù)為86vs120ZOLCTRL00100生存患者,%風(fēng)險(xiǎn)數(shù)量147(26.1%)116(21.1%)總事件2716363368492121050100150200250300CTRLZOLDeathnorecurrenceOtherdistantBone+/-otherdistantLoco-regional.次要結(jié)果:骨變化3360例患者中

，共152例（4.5%）患者出現(xiàn)175次骨折事件ZOL與對(duì)照組相比，減少骨折發(fā)生率ZOL可減少DFS事件出現(xiàn)2年后的骨折發(fā)生率與對(duì)照組相比，ZOL組患者髖關(guān)節(jié)骨密度和腰椎骨密度正常的患者較多：髖關(guān)節(jié):84%vs70%；腰椎:77%vs54%對(duì)40例患者進(jìn)行定量骨代謝掃面檢查，計(jì)算骨骼血漿99mTc清除率來(lái)反映骨重塑速率，發(fā)現(xiàn)ZOL對(duì)于骨代謝具有抑制作用35表1.骨折發(fā)生率ZOL

(n=1681)對(duì)照

(n=1678)所有骨折事件,%3.65.5DFS事件出現(xiàn)后2年的骨折事件,%2.19.1表2.骨密度評(píng)分ZOL

(n=69)對(duì)照

(n=50)腰椎+0.28?0.93髖關(guān)節(jié)+0.18?0.44.ZO-FAST,ABCSG-12及AZURE:

絕經(jīng)患者亞組的DFS比較1.DatafromColemanRE,etal.NEnglJMed.2011;365(15):1396-1405;2.DatafromGnantM,etal.LancetOncol.2011;12(7):631-641.HazardRatioZO-FAST

自然絕經(jīng)患者ABCSG-12激素水平達(dá)到絕經(jīng)后水平(總體人群)0.20.40.60.811.21.4N=1,803n=888n=1,041AZURE絕經(jīng)>5ysPvalue.02.0998.0080.750.710.6836.不良反應(yīng):下頜骨壞死ZO-FAST(N=1065;5年隨訪)確診3例(0.56%)其他輔助ZOL研究Z-FAST(N=601;5年隨訪)1無(wú)確診病例E-ZO-FAST(N=527;3年隨訪)2確診1例(0.19%)ABCSG-12(N=1803;超過5年隨訪)3無(wú)確診病例AZURE(N=3360;5年隨訪)4確診17例(1.1%)371.BrufskyA,etal.SABCS2009.Abstract4083;2.LlombartA,etal.ASCO-BC2009.Abstract213;3.GnantM,etal.ASCO2011.Abstract520;

4.ColemanRE,etal.NEnglJMed.2011;365:1396-1405..雙膦酸鹽減少乳腺癌患者SREs的薈萃分析1.PavlakisN,etal.CochraneDatabaseSystRev2005;4:1-38.2.YanT,etal.EurJCancer.2012Jan;48(2):187-95;3.WongMH,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012Feb15;2:CD003474

帕米膦酸90mg 23%<.001(Arediaprotocols18&19)伊班膦酸6mg 18%0.04(Body2003)伊班膦酸50mg 14%0.08(Body2004)唑來(lái)膦酸

4mg

(FAST系列及Kohno2005等)風(fēng)險(xiǎn)降低口服氯曲膦酸1,600mg (Kristensen1999) 31%

(Paterson1993)

17%(NSABPB-34

2011)

P

值