外周神經(jīng)藥物

外周神經(jīng)藥物第1頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物組胺H1受體拮抗劑局部麻醉藥擬膽堿藥抗腎上腺素藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥乙酰膽堿腎上腺素組胺煙堿乙酰膽堿受體（N受體）——對(duì)尼古丁敏感乙酰膽堿受體毒覃堿乙酰膽堿受體（M受體）——對(duì)毒覃堿敏感b型腎上腺素受體（b受體）腎上腺素受體a型腎上腺素受體（a受體）2第2頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四乙酰膽堿缺乏——產(chǎn)生包括早老性癡呆、青光眼、重癥肌無(wú)力、術(shù)后腹氣脹等疾病乙酰膽堿不易透過(guò)膜無(wú)選擇性易被AchE酯酶水解乙酰膽堿本身不能作為藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿受體激動(dòng)劑擬膽堿藥M＋N受體激動(dòng)劑M受體激動(dòng)劑N受體激動(dòng)劑直接間接3第3頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、M受體激動(dòng)劑（氯貝膽堿）

結(jié)構(gòu)與命名123

合成主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其它原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。卡馬西平P24§5.1擬膽堿藥4第4頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、乙酰膽堿酯酶抑制劑（新斯的明，溴新斯的明）N,N,N-三甲基-3-[(二甲胺基)甲酰氧基]苯銨

合成5第5頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四§5.2抗膽堿藥N膽堿受體拮抗劑（神經(jīng)節(jié)內(nèi)）

治療高血壓?？沙尸F(xiàn)抑制腺體分泌、散大瞳孔、加速心率、松弛支氣管平滑肌和胃腸道平滑肌等作用——臨床用作散瞳藥、制止分泌藥和解痙止痛藥等。N膽堿受體拮抗劑（神經(jīng)肌肉接頭處）

起骨骼肌松弛作用——肌松藥。M膽堿受體拮抗劑6第6頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、天然M膽堿受體拮抗劑（阿托品）a-(羥甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯

結(jié)構(gòu)與命名+7第7頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.化學(xué)性質(zhì)a.堿性、水解性（酯）

阿托品具有較強(qiáng)的堿性，在水溶液中能使酚酞變紅色。在弱酸性溶液中較穩(wěn)定，pH＝3.5~4.0最穩(wěn)定，堿性時(shí)發(fā)生水解，生成莨菪醇和莨菪酸（消旋）。b.特異反應(yīng)（Vitali反應(yīng)）HNO3KOHC2H5OHKOH(S)初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失。*8第8頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四c.重鉻酸鉀氧化－H2OO2苯甲醛(苦杏仁味)d.與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)——用于鑒別9第9頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、合成M膽堿受體拮抗劑（溴丙胺太林）用于胃腸痙攣性疼痛的治療。N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-占噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙銨

10第10頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四N2膽堿受體拮抗劑

神經(jīng)肌肉阻斷劑——與N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用——麻醉輔助藥物。依照阻斷方式，分為：非去極化型去極化型雙重型11第11頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四又稱競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥（與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)同一受體），與N2受體結(jié)合后它們本身并不能產(chǎn)生極化作用（對(duì)受體無(wú)影響）。優(yōu)點(diǎn)：容易調(diào)控，較安全。結(jié)構(gòu)特征——芐基四氫異喹林,雙季胺，兩個(gè)N相隔10－12個(gè)原子三、N2膽堿受體拮抗劑——非去極化型骨骼肌松弛藥1.芐基異喹林類右旋氯筒箭毒堿

氯甲左筒箭毒堿12第12頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四苯磺阿曲庫(kù)銨——適用于氣管內(nèi)插管的肌肉松馳和胸腹部手術(shù)所需的肌肉松馳。易代謝，解決蓄積中毒問(wèn)題，安全性高。4個(gè)手性中心理論上有24個(gè)對(duì)映體但由于對(duì)稱因素只有10個(gè)非酶性Hofmann消除13第13頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四雄甾烷衍生物，無(wú)雄性激素樣作用。肌松作用類似于筒箭毒堿、但強(qiáng)度要大5倍。起效快，1分鐘出現(xiàn)肌松，2～3分鐘達(dá)到高峰。具乙酰膽堿結(jié)構(gòu)片斷2.氨基甾體類泮庫(kù)溴銨（本可松）14第14頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四§5.3擬腎上腺素藥4-[2-(甲胺基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚興奮心臟、收縮血管、松弛支氣管平滑肌。臨床用于過(guò)敏性休克、心搏驟停的急救，控制支氣管哮喘的急性發(fā)作，制止鼻黏膜和牙齦出血。不宜口服。一、腎上腺素（直接作用）結(jié)構(gòu)與命名

化學(xué)性質(zhì)堿性條件下分解（腸液呈堿性、故口服無(wú)效）不穩(wěn)定性兒茶酚(R)-第15頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四生物合成（內(nèi)源性物質(zhì)）3．合成化學(xué)合成16第16頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四(1R,2S)-2-(甲氨基)-苯丙烷-1-醇起松弛支氣管平滑肌、收縮血管、興奮心臟作用。主要用于支氣管哮喘、鼻塞等的治療。**具有鼻充血減輕作用，復(fù)方感冒藥主要成分（間接作用）二、麻黃堿（混合作用）苯丙醇胺——PPA曾廣泛用于治療鼻黏膜充血和作為復(fù)方感冒藥的配伍——可誘發(fā)心律失常及心肌損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)——緊急撤銷N-甲基苯丙胺（冰毒、搖頭丸）1217第17頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇平喘藥物（舒喘靈）————選擇性b2－受體激動(dòng)劑，主要用于治療喘息型支氣管炎以及支氣管哮喘、肺氣腫患者的支氣管痙攣。非兒茶酚結(jié)構(gòu)——口服有效，且作用時(shí)間較長(zhǎng)。三、沙丁醇胺（沙丁胺醇）b2－受體激動(dòng)劑——興奮劑，奧運(yùn)會(huì)禁用藥物（1mg/ml）克倫特羅（瘦肉精）中毒癥狀都表現(xiàn)為心悸、肌肉疼痛、頭暈頭痛、興奮、惡心嘔吐、發(fā)熱寒戰(zhàn)等。第18頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

合成反應(yīng)可控性好、收率高——通用合成路線19第19頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四§5.4組胺H1受體拮抗劑組胺——重要的內(nèi)源性活性物質(zhì)，參與多種復(fù)雜的生理過(guò)程，如血管舒張導(dǎo)致胃腸道平滑肌收縮，胃酸分泌，過(guò)敏反應(yīng)等。組胺受體，三種亞型H1——與過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)H2——興奮促進(jìn)胃酸分泌——消化道潰瘍有關(guān)H3——不明確20第20頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四乙二胺類三環(huán)類丙胺類哌啶類氨烷基醚類組胺H1受體拮抗劑哌嗪類曲吡那敏苯海拉明氯苯那敏賽庚啶氯馬斯汀阿代斯汀氯雷他定西替利嗪咪唑斯汀經(jīng)典（1980’S前）第一代曲吡那敏苯海拉明氯苯那敏賽庚啶親脂性強(qiáng)、選擇性差，有中樞神經(jīng)抑制副作用大都為生物電子等排非鎮(zhèn)靜性（1980’S后）第二代氯馬斯汀阿代斯汀氯雷他定西替利嗪咪唑斯汀21第21頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、氨烷基醚類（苯海拉明）上世紀(jì)40年代初，抗組胺藥物苯海拉明發(fā)現(xiàn)，揭開(kāi)了過(guò)敏性性疾病的治療新篇章。適用于皮膚粘膜的過(guò)敏性疾病。亦可用于乘船乘車引起的惡心嘔吐。乳膏外用，治蟲咬、神經(jīng)性皮炎、搔癢等?！蓄^暈、嗜睡等副作用。氯馬斯汀——第一個(gè)氨烷基醚類非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。作用大，起效快（30m），作用時(shí)間長(zhǎng)（維持12h），且具有止癢作用。臨床上用于治療過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹及其它過(guò)敏性皮膚病，也可用于支氣管哮喘。二苯拉林22第22頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1．結(jié)構(gòu)與命名二、丙胺類（氯苯那敏，撲爾敏）S>R

～180倍N,N-二甲基-g-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺治療枯草熱（花粉熱）、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎等。與解熱鎮(zhèn)痛藥配伍用于治療感冒。*23第23頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3．合成Cl2Na2CO3，CCl4C6H5NH2HCl1.NaNO2,HCl2.Cu2Cl2,HClBrCH2CH(OEt)2NaNH2,甲苯HCOOH，DMFH2O馬來(lái)酸Sandmeyer反應(yīng)Leuckart反應(yīng)24第24頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三、三環(huán)類（賽庚啶）氨烷基醚類、丙胺類的兩個(gè)環(huán)進(jìn)一步環(huán)合H1受體拮抗作用較撲爾敏強(qiáng)。此外，本品有一定的刺激食欲的作用，服用一定時(shí)間后可見(jiàn)體重增加?；瘜W(xué)名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-5-亞基)哌啶

副作用：嗜睡、口干、乏力、頭暈、惡心等。25第25頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

合成C6H5CH2COOHKOH,H2OZn,HClKOH,H21.SOCl22.AlCl3NBSNEt3THF1.Ac2O,ACOH2.HCl,H2O脫水、脫羧N-溴代琥珀酰亞胺格氏反應(yīng)26第26頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四異丙嗪酮替芬氯雷他定抗組胺藥賽庚啶的生物電子等排體；地氯雷他定抗組胺作用強(qiáng)、起效快，持久。其它藥物氯丙嗪抗精神病藥氯雷他定地氯雷他定27第27頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四五、哌啶類（咪唑斯汀，皿治林）結(jié)構(gòu)特征：1.三個(gè)含N雜環(huán)，以C－N鍵與其它基團(tuán)相連2.內(nèi)嵌兩個(gè)胍基（堿性很弱）新一代非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥物。為強(qiáng)效、高選擇性組胺H1受體拮抗劑，還可有效抑制炎性介質(zhì)的釋放（具抗炎活性）。28第28頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

合成29第29頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四§5.5局部麻醉藥古柯樹(shù)葉（南美洲），緩解高原反應(yīng)引起的頭痛，牙痛等1860年，Niemann分離出可卡因1884年可卡因用于臨床可卡因成癮性水解產(chǎn)物無(wú)活性，用其他酸代替苯甲酸成酯，無(wú)活性——苯甲酸酯必需托哌可卡因有活性——莨菪醇連接的酯部分不是活性所必需結(jié)構(gòu)a－優(yōu)可因、b－優(yōu)可因有活性——雙環(huán)結(jié)構(gòu)不是活性所必需1890年發(fā)現(xiàn)苯佐卡因有活性，但溶解度小，不能注射?？煽ㄒ颍ㄟ哙ご迹┖被冀Y(jié)構(gòu)普魯卡因（1904）天然產(chǎn)物出發(fā)開(kāi)發(fā)新藥的典范托哌可卡因a-優(yōu)可因苯佐卡因30第30頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、對(duì)氨基苯甲酸酯類（普魯卡因）4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯

化學(xué)性質(zhì)具有良好的麻醉作用（主要用于浸潤(rùn)麻醉）。但因?qū)ζつw、粘膜穿透力弱，不適于表面麻醉。麻醉時(shí)間短（5％溶液約1h），主要用于腹部以下需時(shí)不長(zhǎng)的手術(shù)。芳香第一胺反應(yīng)水解pH＝3～3.5時(shí)最穩(wěn)定苯胺——重N化——加入b-萘酚——偶聯(lián)——猩紅色

31第31頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

合成32第32頁(yè)，共35頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二、酰胺類（利多卡因）1943年首次合成，作用比普魯卡因強(qiáng)2～9倍，維持時(shí)間長(zhǎng)1倍，毒性也相應(yīng)較大。同時(shí)具有抗心律失常作用。較普魯卡因穩(wěn)定，作用時(shí)間長(zhǎng)的原因：

a、酰胺比酯水解難；

b、甲基有位阻；N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺