第十四章第三節(jié)反饋調(diào)節(jié)

第三節(jié)

腺垂體激素分泌的反饋調(diào)節(jié)和旁分泌調(diào)節(jié)

掌握要點(diǎn)1.概念：長環(huán)反饋、短環(huán)反饋和超短環(huán)反饋2.各種反饋調(diào)節(jié)的作用位點(diǎn)3.如何應(yīng)用實(shí)驗(yàn)證明細(xì)胞間存在的旁分泌調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的3個(gè)要素： 監(jiān)測受控變量(輸出)的感知元件； 設(shè)定控制水平的參比輸入； 誤差信號(即感知量與參比量之差);內(nèi)分泌系統(tǒng)的突出特征就是激素生成的反饋調(diào)節(jié)。輸出變量：激素在外周血中的水平參比輸入：所謂“調(diào)定點(diǎn)”感知元件：相應(yīng)的感受器負(fù)反饋調(diào)節(jié)

Negativefeedbackregulation

當(dāng)輸出(受控變量)增加，超過設(shè)定的參比水平時(shí)，此信息被感知并反饋(誤差信號)，控制系統(tǒng)使輸出降低，回到設(shè)定的水平，這就是負(fù)反饋調(diào)節(jié)。反饋信息減低控制部分的活動，是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。例如：降壓反射缺氧引起呼吸加深加快正反饋調(diào)節(jié)

Positivefeedbackregulation

反饋信息加強(qiáng)控制部分的活動，其意義是快速、徹底完成某一生理過程。例如：排尿血液凝固排卵（LH和GnRH）鈉通道的開放病理情況下的惡性循環(huán)：大失血、DIC 內(nèi)分泌與反饋幾乎所有的激素都受某種形式的負(fù)反饋調(diào)節(jié)LH與GnRH的正反饋調(diào)節(jié)對內(nèi)分泌狀態(tài)的評估，必須同時(shí)了解激素及其靶腺兩個(gè)方面反饋關(guān)系是大多數(shù)內(nèi)分泌功能檢測的基礎(chǔ)

（二）腺垂體激素分泌反饋調(diào)節(jié)的形式和作用點(diǎn)

1.長環(huán)反饋、短環(huán)反饋和超短環(huán)反饋

由下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)元分泌的促垂體激素(因子)通過垂體門靜脈達(dá)到腺垂體，調(diào)節(jié)腺垂體的分泌；垂體分泌的各種激素通過體循環(huán)達(dá)到各靶腺或靶組織，調(diào)節(jié)它們的分泌或功能活動。

長環(huán)反饋:long-loopfeedback

靶腺或靶組織生成的激素或化學(xué)物質(zhì)對相應(yīng)垂體激素分泌的反饋?zhàn)饔没蛘邔ο鄳?yīng)下丘腦神經(jīng)元激素分泌的反饋?zhàn)饔梅Q為長環(huán)反饋(long-loopfeedback)。短環(huán)反饋:short-loopfeedback

垂體激素本身對自身的分泌有反饋?zhàn)饔?，稱為短環(huán)反饋(short-loopfeedback)。

超短環(huán)反饋:Ultrashort-loopfeedback

下丘腦的促垂體激素本身對其自身的分泌產(chǎn)生反饋?zhàn)饔?，稱為超短環(huán)反饋(ultrashort-loopfeedback)。 有人把垂體激素通過自分泌/旁分泌調(diào)節(jié)自身分泌也作為超短環(huán)反饋。

2.反饋調(diào)節(jié)的作用部位

短環(huán)反饋（以及超短環(huán)反饋）的作用點(diǎn) 主要是下丘腦hypothalamus

長環(huán)反饋的作用點(diǎn) 存在下丘腦或垂體或兩者3種可能

證明其部位的方法 在垂體細(xì)胞證明存在其靶腺激素的受體，向垂體給予該靶腺激素，使該垂體激素的基因表達(dá)降低或?qū)ο虑鹉X相應(yīng)促垂體激素的反應(yīng)降低，表明靶激素的反饋?zhàn)饔命c(diǎn)在垂體。同樣，下丘腦存在某激素的受體，向下丘腦給予該激素，使下丘腦相應(yīng)促垂體激素的基因表達(dá)降 低，表明該激素的反饋?zhàn)饔命c(diǎn)在下丘腦。

（三）腺垂體激素分泌的反饋調(diào)節(jié)

1.TSH長環(huán)反饋：Long-loopfeedback

當(dāng)循環(huán)甲狀腺素水平升高時(shí)，TSH的釋出被選擇性抑制。這個(gè)系統(tǒng)的反饋機(jī)制十分敏感，正常人攝入不足以使其血清濃度顯著升高的少量甲狀腺素，就可使垂體TSH細(xì)胞對TRH的敏感性降低，血中甲狀腺素水平足夠高時(shí)，TSH細(xì)胞可對TRH完全無反應(yīng)。攝入碘化鈉使血漿甲狀腺素極輕微的降低，即足以使垂體對TRH的敏感升高。損毀下丘腦促垂體區(qū)后，切除甲狀腺仍可使TSH升高，攝入甲狀腺素仍可使TSH分泌減少。

腺垂體有β亞型的甲狀腺素受體，T3與之結(jié)合可使TSHβ亞單位的基因轉(zhuǎn)錄降低。甲狀腺素使TSH細(xì)胞上的TRH受體減少，所以對TRH敏感降低。以上結(jié)果也表明垂體是甲狀腺素反饋?zhàn)饔玫牟课弧? 下丘腦PVN的小細(xì)胞部分也有甲狀腺素受體，植入T3后TRH原的mRNA、前TRH原都減少，故表明下丘腦也參與了反饋?zhàn)饔谩?/p>

短環(huán)反饋（正反饋）：

切除甲狀腺大鼠給予外源性TSH明顯增加TSH釋放，減低下丘腦TRH儲存。

短環(huán)反饋（負(fù)反饋）：

TSH輸入貓前部下丘腦可抑制甲狀腺素釋放。 在人類未發(fā)現(xiàn)。

2.ACTH

長環(huán)反饋：

各種動物切除腎上腺都可引起ACTH分泌增加，甚至發(fā)生垂體腫瘤。早在40年代初就知道用糖皮質(zhì)激素（GC）預(yù)處理，可阻斷腎上腺皮質(zhì)對應(yīng)激刺激的反應(yīng)。現(xiàn)在知道GC對ACTH分泌的負(fù)反饋既作用于垂體，也作用于下丘腦。

腺垂體已證明存在GC受體，GC與之結(jié)合可抑制POMC基因轉(zhuǎn)錄，阻斷CRH對POMC基因轉(zhuǎn)錄的刺激作用，使POMCmRNA水平降低，ACTH分泌減少。在下丘腦PVN也證明有GC受體，GC在此可抑制CRH和AVP的基因轉(zhuǎn)錄。

根據(jù)GC抑制ACTH分泌有快速相和延遲相的時(shí)程差別，提示其機(jī)制有非基因組作用和基因組作用兩種可能?？焖俜答佋跀?shù)秒至數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，與血中GC的水平升高速率相關(guān)，可能是對細(xì)胞膜的作用。延遲反饋發(fā)生在數(shù)小時(shí)至數(shù)日，與血中GC水平相關(guān)，是通過GC核受體的作用。先是CRH和ACTH的分泌降低，以后合成降低。

短環(huán)反饋（負(fù)反饋）：

如：脂肪萎縮性糖尿病，患者血中存在高水平的CRH，盡管已經(jīng)切除了垂體，目的在于消除內(nèi)源性的ACTH，防止腎上腺皮質(zhì)增生及皮質(zhì)類固醇分泌過高，對外源性ACTH仍可發(fā)生反應(yīng)（這時(shí)給予ACTH并未刺激腎上腺皮質(zhì)分泌增加，血漿皮質(zhì)醇水平在處理期間無改變。

3.促性腺激素gonadotropin

促性腺激素分泌的反饋調(diào)節(jié)頗具代表性，既有負(fù)反饋，又有正反饋；既有長環(huán)反饋、短環(huán)反饋，又可能有超短環(huán)反饋。

長環(huán)反饋Long-loopfeedback

1）負(fù)反饋：negativefeedback

切除性腺或給予抗雌激素或抗雌激素藥物，使LH和FSH分泌增加，反之，外源給予雌激素和雄激素，則抑制LH和FSH分泌。

2）正反饋：positivefeedback

性激素對促性腺激素分泌的反饋調(diào)節(jié)受性別，性周期等影響。在成年女性的排卵前期，發(fā)育卵泡不斷分泌的雌激素卻作為正反饋信號，刺激GnRH的分泌，并增加垂體對GnRH的敏感性，使LH的分泌急劇增加，形成LH高潮，導(dǎo)致排卵。

所有雌性動物都有這種正反饋，但雌激素不能使男性LH分泌增加。男性為何不出現(xiàn)雌激素的正反饋?zhàn)饔?，其原因仍未明確。

短環(huán)反饋

去勢大鼠（消除靶腺的作用）下丘腦植入LH或FSH可分別降低垂體和血漿LH或FSH水平，同時(shí)降低下丘腦LHRH或FSHRF含量。

超短環(huán)反饋

用含有FSHRF的下丘腦提取物處理去勢去垂體大鼠，可使下丘腦FSHRF回復(fù)正常水平。

4.GH

GH的靶組織遍布全身，然而卻沒有像前述3個(gè)激素所有的靶腺。GH在垂體水平無作用，下丘腦內(nèi)植入GH則明顯降低垂體GH和下丘腦GHRH含量，切除垂體使血漿GHRH活性升高，表明GH短環(huán)反饋?zhàn)饔迷谙虑鹉X。但GH的大多數(shù)生物效應(yīng)都是通過靶組織生成的IGF-I（即生長素介質(zhì)，somatomedinC）介導(dǎo)的。

有一種蠕蟲的裂頭蚴能生成一種蠕蟲因子，它能刺激生長素介質(zhì)生成，卻不影響GH水平。將這種幼蟲植入去垂體鼠可使垂體GH降低。提示了由生長素介質(zhì)參與的長環(huán)反饋的可能性。

5.PRL

PRL也沒有明確的靶腺。外源性PRL或腎包囊下植入異體垂體可引起高催乳素血癥時(shí)，原位垂體PRL含量降低。正中隆起植入RPL可增加下丘腦PIF，阻斷動情前期和吮乳引起的PRL釋放，降低垂體和血漿PRL水平。這些都提示存在PRL的短環(huán)負(fù)反饋。

二、腺垂體激素分泌的旁分泌調(diào)節(jié)

原始的多細(xì)胞生物是靠細(xì)胞生成的化學(xué)物質(zhì)彌散至鄰近細(xì)胞，傳遞細(xì)胞間信息而調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的活動(即旁分泌調(diào)節(jié)，paracrineregulation)，由此協(xié)調(diào)整體的功能與活動。隨著進(jìn)化過程，出現(xiàn)了血液循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了更加快速、廣泛及特異的協(xié)調(diào)機(jī)制。

(一)腺垂體可能存在旁分泌調(diào)節(jié)的形態(tài)學(xué)旁證 腺垂體至少有6種細(xì)胞：

ACTH細(xì)胞(corticotrope)、

GH細(xì)胞(somatotrope)、 促性腺激素細(xì)胞(gnado-trope)、

PRL細(xì)胞(lactotrope)、

TSH細(xì)胞(thyrotrope)、 濾泡星形細(xì)胞(folliculostellatecell,FS細(xì)胞)。 觀察表明，它們在垂體內(nèi)的分布不是隨機(jī)的。大鼠的GTH細(xì)胞和PRL細(xì)胞常常聚在一起，特別是在垂體背側(cè)、頭側(cè)的所謂“性區(qū)”(sexzone)。

一些PRL細(xì)胞呈杯形，半包繞或全包繞著促性腺激素細(xì)胞。有人描述過PRL細(xì)胞和促性腺激素細(xì)胞間特殊的粘附連接。因?yàn)镻RL分泌增強(qiáng)時(shí)促性腺激素的分泌受抑制,有人認(rèn)為PRL細(xì)胞能通過旁分泌機(jī)制直接抑制促性腺激素細(xì)胞是機(jī)制之一。

ACTH細(xì)胞可以有胞質(zhì)突起包繞GH細(xì)胞，TSH細(xì)胞也有同樣情況。第三腦室的室管膜細(xì)胞(tanycyte)與垂體結(jié)節(jié)部的促性腺激素細(xì)胞鄰接，細(xì)胞間的連接很像神經(jīng)分泌性神經(jīng)元末梢的突觸樣連接，這些室管膜細(xì)胞含5-HT，促性腺激素細(xì)胞可攝取5-HT；又已證明吲哚胺能減弱GnRH誘發(fā)的LH釋放。這就提示這些室管膜細(xì)胞可通過旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)促性腺激素的釋放。

(二)腺垂體旁分泌調(diào)節(jié)的免疫化學(xué)與體外實(shí)驗(yàn)證據(jù) 從理論上講，證明細(xì)胞間的旁分泌調(diào)節(jié)必須滿足以下條件： ①用物理或藥理方法消除可能存在旁分泌作用關(guān)系的一方(源)細(xì)胞(或其活性)，將導(dǎo)致另一方（靶）細(xì)胞活性的改變，當(dāng)旁分泌因子的靶細(xì)胞就是源細(xì)胞本身時(shí)，即“自分泌調(diào)節(jié)”(autocrineregulation)時(shí)，無法發(fā)離源細(xì)胞與靶細(xì)胞，但不斷稀釋該細(xì)胞，應(yīng)有同樣效果；②通過共培養(yǎng)(co-culture)或再聚合(re-aggregate)，重新加入被消除的細(xì)胞，應(yīng)能翻轉(zhuǎn)消除細(xì)胞的效應(yīng)；③作為源細(xì)胞應(yīng)顯示生成及分泌旁發(fā)泌因子的證據(jù)，作為靶細(xì)胞應(yīng)能識別生理濃度的旁分泌因子，并呈現(xiàn)反應(yīng)；

④免疫中和或藥物阻斷旁分泌因子，應(yīng)能減弱或消除其作用（3與4要求分離、純化與鑒定該旁分泌因子）。

近年來在方法學(xué)上有了巨大進(jìn)展，如分離、富集各種垂體細(xì)胞的單位重力梯度沉降法（unitgravitygradientsedimentation）、不同垂體細(xì)胞組合的再聚體表面灌流，能檢測單個(gè)細(xì)胞分泌的反相溶血斑檢測法（reversehemolyticplaqueassay）、分子探針的原位雜交以及PCR等分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用等，極大地推動了旁分泌機(jī)制的研究，這也是近年來旁分泌機(jī)制又受到重視的一個(gè)原因。

（三）腺垂體激素的旁分泌調(diào)節(jié)

1.ACTH

有人測定雌鼠去卵巢后，垂體分散細(xì)胞ACTH的基礎(chǔ)分泌減少，補(bǔ)給雌二醇后恢復(fù)正常。另一方面，去卵巢后垂體分散細(xì)胞對AT-II的結(jié)合力和AT-II誘發(fā)的ACTH分泌也減少，補(bǔ)給雌二醇后可恢復(fù)正常。提示AT-II在ACTH基礎(chǔ)分泌中的作用。

正常垂體細(xì)胞在培養(yǎng)時(shí)能生成IL-6。cAMP、IL-1、VIP和佛波酯等增加ACTH分泌時(shí)，垂體內(nèi)IL-6也增加；地塞米松抑制ACTH分泌時(shí)，IL-6也減少。提示IL-6的旁分泌中介作用。垂體生成EGF，也有EGF受體。EGF可刺激ACTH分泌，并使培養(yǎng)的垂體細(xì)胞中呈ACTH免疫反應(yīng)陽性細(xì)胞數(shù)增加。激活素可抑制AtT20細(xì)胞的ACTH分泌，但對垂體ACTH細(xì)胞是否有同樣作用尚待研究。

2.GH

激活素抑制GH細(xì)胞的基礎(chǔ)和GRF誘發(fā)分泌、增殖和GH合成。

3.促性腺激素 促性腺激素細(xì)胞能生成激活素、抑制素、AT-II、卵泡抑素、GnRH，同時(shí)又是這些因子的靶細(xì)胞，因此這些因子既可參與旁分泌調(diào)節(jié)，又可參與自分泌調(diào)節(jié)。

4.PRL

已證明GnRH在體外可刺激PRL分泌，而且與LH同樣迅速。用分散的PRL細(xì)胞與促性腺激素細(xì)胞重組的再聚合體進(jìn)行的表面灌流實(shí)驗(yàn)表明，促性腺激素細(xì)胞能生成刺激PRL細(xì)胞分泌