卓樂定藥理學(xué)特征與臨床應(yīng)用

齊拉西酮(卓樂定)的

受體藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征第一頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮的受體藥理學(xué)特征

——獨(dú)特的受體作用機(jī)制5-HT2A5-HT2C5-HT1D5-HT1AD25-HT2A—強(qiáng)效拮抗D2—強(qiáng)效拮抗5-HT2C—強(qiáng)效拮抗5-HT1D—強(qiáng)效拮抗a1—中等程度拮抗5-HT1A—強(qiáng)效激動(dòng)H1—中等程度拮抗Invitrofindingsmaynotcorrelatewithclinicalresults.ZornSHetal.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999;377-393.對(duì)M1-膽堿能受體的親和力可以忽略，對(duì)認(rèn)知功能影響小對(duì)5-HT和NE再攝取有中等程度抑制，可能與抗抑郁作用有關(guān)藥理學(xué)研究可能與抗抑郁作用有關(guān)可能與抗精神病作用和改善認(rèn)知功能有關(guān)可能與抗抑郁、抗焦慮和改善認(rèn)知功能有關(guān)與控制陽(yáng)性癥狀有關(guān)可能與抗精神病作用,減少EPS有關(guān)(與單純D2受體拮抗相比)第二頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮與其他非典型抗精神藥物受體藥理學(xué)特征的差異喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A1H1利培酮D215-HT2A5-HT2CH1奧氮平M1H15-HT2C5-HT2AD21齊拉西酮D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A1H1氯氮平5-HT2CM15-HT2AH11D2ZornSH,etal.In:PalomoT,etal,eds.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999:377-393.SchmidtAW,etal.EurJPharmacol.2001;425:197-201.

藥理學(xué)研究

對(duì)M1-膽堿受體親和力可忽略對(duì)5-HT和NE再攝取有中度親和力第三頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)TandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.SummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.?20mg，進(jìn)食狀態(tài)下齊拉西酮血漿蛋白結(jié)合率>99%藥代動(dòng)力學(xué)第四頁(yè)，共35頁(yè)。給藥12小時(shí)后齊拉西酮血漿濃度

與D2受體結(jié)合百分比抗精神病效用D2

受體結(jié)合率百分比%非典型抗精神病藥發(fā)揮臨床有效作用時(shí)，D2

受體結(jié)合率大約為60%-80%D2受體結(jié)合率為60%時(shí)，口服齊拉西酮的劑量是120mg/天齊拉西酮血漿濃度(ng/mL)5-HT2

受體D2

受體藥代動(dòng)力學(xué)60%D2

受體結(jié)合率=120mg/天AdaptedfromMamoDetal.AmJPsychiatry2004;161:818-825.第五頁(yè)，共35頁(yè)。

齊拉西酮(卓樂定)的劑量選擇

第六頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮:在急性精神分裂癥患者中

120-160mg/天的劑量有更好的療效BPRS總分,相對(duì)基線的平均變化作用大小*****P=0.036n=335n=220精神分裂癥患者中的合并,短期，固定劑量,安慰劑對(duì)照研究作用大小(Cohen’sd)=(齊拉西酮–安慰劑)/合并SD.作用大小用來(lái)評(píng)估和樣本大小無(wú)關(guān)的治療效果的程度.BPRS=BriefPsychiatricRatingScale.**P<0.01,***P<0.001.MasandPetal.CNSSpectrums2005;10(suppl17):1-19.第七頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮起始劑量更高依從性更好40-79mg/day(n=413)研究終點(diǎn)時(shí)堅(jiān)持服藥的患者比例80-119mg/day(n=356)120-160mg/day(n=289)6-monthretrospectivestudyofaUSpharmacyclaimsdatabaseJoyceATetal.SchizophrRes2006;83:285-292.

P=0.012齊拉西酮的起始劑量Dosing:6-monthretrospectiveclaimsdatabase6個(gè)月堅(jiān)持治療的患者比例(%)第八頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮與食物同服生物利用度增加1倍劑量(mg)AUC(ng-h/mL)空腹藥代動(dòng)力學(xué)及食物的影響:Study006*Ziprasidonewasadministeredwithastandardmeal(800calorieswith400caloriesfromfat).Dataonfile.PfizerInc.第九頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮?jiǎng)┝康味〞r(shí)間表與食物同服，每天2次1&2天3天80mg/day可以增加到

120-160mg/天齊拉西酮治療精神分裂癥及雙相躁狂癥的

靶劑量為120–160mg/天藥代動(dòng)力學(xué)研究表明在與食物同服時(shí)，齊拉西酮的生物利用度可以增加到100%產(chǎn)品特性概要DataonFile,PfizerInc.起始劑量80mg/天每天2次，與食物同服可以最早在第三天調(diào)整到最大劑量160mg/天可以與地西泮和勞拉西泮同服腎臟損害和輕到中度肝功能損害無(wú)需調(diào)整劑量劑量研究第十頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮(卓樂定)

治療精神分裂癥的療效第十一頁(yè)，共35頁(yè)。P=NS*齊拉西酮1周即能顯效，療效與奧氮平相當(dāng)相對(duì)基線平均變化(LOCF)BPRS總分齊拉西酮vs奧氮平(6周隨機(jī)，雙盲,多中心研究；急性精神分裂癥或分裂性情感障礙住院患者)周奧氮平(N=126)齊拉西酮(N=125)*P<0.01vsolanzapine.

LOCF=Lastobservationcarriedforward.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2004;161:1837-1847.改善第十二頁(yè)，共35頁(yè)。-25-20-15-10-50齊拉西酮療效持久，與奧氮平相當(dāng)BPRS總分變化§LOCF=Lastobservationcarriedforward.

?ZiprasidonevsolanzapineP=NSatendpoint.§Primaryefficacyassessment.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.齊拉西酮vs奧氮平(6個(gè)月延展研究)相對(duì)基線的平均變化(LOCF)6-周急性期研究6-月延展期研究奧氮平奧氮平齊拉西酮?齊拉西酮?改善N=125N=126N=50N=57-11.4-11.8-18.6-20.5第十三頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮持久控制陽(yáng)性癥狀的療效

與氟哌啶醇相當(dāng)齊拉西酮vs氟哌啶醇(6個(gè)月前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心研究;慢性穩(wěn)定性精神分裂癥患者)HirschSR,etal.JClinPsychiatry.2002;63:516-523.

Dataonfile,PfizerInc.281663時(shí)間(周)齊拉西酮

(n=110)氟哌啶醇(n=117)較基線的變化(可評(píng)估患者)BPRSd核心癥狀評(píng)分P=NS改善第十四頁(yè)，共35頁(yè)。改善Meanchangefrombaseline(LOCF)周******************齊拉西酮改善陰性癥狀，1周即有顯效齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者PANSS陰性亞量表評(píng)分*P<0.05,**P<0.001vsplaceboLOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.-5-4-3-2-1010123456安慰劑(n=91)齊拉西酮80mg/day(n=104)齊拉西酮160mg/day(n=103)第十五頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮有效改善精分患者抑郁癥狀?基線MADRS評(píng)分14的患者*P<0.05vsplacebo.?Associatedwithschizophrenia.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.與基線相比MADRS評(píng)分的變化第6周時(shí)*齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者160mg/day與安慰劑比有顯著差異第十六頁(yè)，共35頁(yè)。改善***************周與基線相比的變化齊拉西酮有效改善患者認(rèn)知功能，1周即有顯效PANSSCognitionSubscale *P<0.05,**P<0.01vsbaseline.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.

Dataonfile,PfizerInc.*齊拉西酮vs安慰劑(6周研究，多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照)慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者第十七頁(yè)，共35頁(yè)。換用齊拉西酮后能顯著改善患者認(rèn)知功能齊拉西酮換藥研究CognitiveBatteryGlobalScore*Meanchangewith95%Clat6weeks,P<0.05.HarveyPD,etal.SchizophrRes.2004;66:101-113.從奧氮平換

(n=36)從利培酮換(n=23)與基線相比認(rèn)知功能總分變化**從傳統(tǒng)藥物換

(n=46)*改善第十八頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮改善所有精神病理學(xué)指標(biāo)及疾病嚴(yán)重程度

療效與氯氮平相當(dāng)PANSS總分齊拉西酮治療其他藥物無(wú)效/不能耐受的精神分裂癥患者:18周雙盲對(duì)照、多中心研究—MOZART研究CGI-SSacchettiEetal.APA.May2006.周周平均分?jǐn)?shù)平均分?jǐn)?shù)齊拉西酮齊拉西酮氯氮平氯氮平齊拉西酮80-160mg/d氯氮平 250-600mg/d第十九頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮有效減少?gòu)?fù)發(fā)1.00.00102030405060周不再?gòu)?fù)發(fā)的比例安慰劑(n=71)

齊拉西酮40mg/天(n=71)*齊拉西酮80mg/天(n=68)**齊拉西酮160mg/天(n=67)***P<0.01,**P<0.001治療1年時(shí)和安慰劑比較.Overalllog-rankPvalue=0.0001.AratoM,etal.IntClinPsychopharmacol.2002;17:207-215.齊拉西酮vs安慰劑(ZEUS——為期1年預(yù)防復(fù)發(fā)的隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究；慢性精神分裂癥患者)第二十頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮(卓樂定)的

安全性和耐受性第二十一頁(yè)，共35頁(yè)。齊拉西酮不良事件發(fā)生率低齊拉西酮治療急性精神分裂癥:固定劑量,安慰劑對(duì)照研究*RespiratorydisorderdescribedcoryzalsymptomsnotnasalstuffinessTreatment-emergentadverseeventsoccurringin≥5%ofpatientsonziprasidoneandmorefrequentthanplaceboin4-and6-week,fixed-dosetrialsTandonetal.JSerotoninRes1997;4:159-177不良事件:%第二十二頁(yè)，共35頁(yè)。安全性和耐受性良好

——EPS和靜坐不能發(fā)生率很低齊拉西酮vs安慰劑(6周研究)?LOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:491-505.

Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.與基線相比平均變化(ITTLOCF?)(allpatients)AIMSSimpson-AngusBarnesAkathisia(nobenztropine)(allpatients)(no-blocker)PlaceboZiprasidone80mg/dayZiprasidone160mg/dayEPSAkathisia改善第二十三頁(yè)，共35頁(yè)。CATIE研究顯示齊拉西酮不影響催乳素水平?CATIE研究?Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.MeanChangeFromBaseline(mg/dL)齊拉西酮利培酮喹硫平奧氮平奮乃靜N=212N=286N=268N=262N=143Phase11第二十四頁(yè)，共35頁(yè)。

換用齊拉西酮后泌乳素水平下降6周泌乳素的平均變化從奧氮平換用齊拉西酮(n=92)從傳統(tǒng)抗精神病藥換用齊拉西酮

(n=81)從利培酮換用齊拉西酮

(n=50)***泌乳素的平均變化(ng/mL)齊拉西酮(換藥研究)與基線相比*P<0.01,**P<0.0001WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23:595-600.Dataonfile,PfizerInc.第二十五頁(yè)，共35頁(yè)。CATIE研究：

齊拉西酮不增加體重LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.CATIE研究MeanChangeFromBaseline(lb/mo)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=261N=336N=337N=341N=185Phase11第二十六頁(yè)，共35頁(yè)。6個(gè)月時(shí)與基線比較的平均變化(磅)奧氮平齊拉西酮齊拉西酮對(duì)體重的影響顯著優(yōu)于奧氮平體重(磅)N=55N=71與奧氮平比較的6個(gè)月延展研究：安全性和耐受性****與基線相比P<0.05***組間比較P<0.001 SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.第二十七頁(yè)，共35頁(yè)?？崭挂葝u素空腹血脂Medianchangefrombaselineat6months(μU/mL)總膽固醇低密度脂蛋白Medianchangefrombaselineat6months(mg/dL)齊拉西酮對(duì)血脂和胰島素影響小，顯著優(yōu)于奧氮平齊拉西酮(N=55)奧氮平(N=71)齊拉西酮(N=55)奧氮平(N=71)*****與基線相比P<0.05***組間比較P<0.001 SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:1535-1538.與奧氮平比較的6個(gè)月延展研究：安全性和耐受性第二十八頁(yè)，共35頁(yè)。CATIE研究：

齊拉西酮不升高甘油三酯水平??Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.CATIE研究Phase11MeanChangeFromBaseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=212N=286N=268N=262N=143第二十九頁(yè)，共35頁(yè)。CATIE研究：

齊拉西酮不升高總膽固醇水平??Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.CATIE研究MeanChangeFromBaseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=212N=286N=268N=262N=143Phase11第三十頁(yè)，共35頁(yè)。CATIE研究：

齊拉西酮對(duì)血糖水平影響小??Fastingresults(note:nonfastingresultswerenotexcluded).?ParticipantswhodiscontinuedPhase1switchedtreatmentsandchoseeitherthetolerabilityorefficacypathway.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.2.StroupTSetal.AmJPsychiatry2006;163:611-622.3.McEvoyJPetal.AmJPsychiatry2006;163:600-610.CATIE研究MeanChangeFromBaseline(mg/dL)ZiprasidoneRisperidoneQuetiapineOlanzapinePerphenazineN=212N=286N=268N=262N=143Phase11第三十一頁(yè)，共35頁(yè)。CATIE研究中，齊拉西酮是唯一一個(gè)能

改善4項(xiàng)代謝指標(biāo)的非典型抗精分藥Ziprasidonewastheonlystudydrugassociated

withimprovementineachofthesemetabolic

variables.LiebermanJAetal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.第三十二頁(yè)，共35頁(yè)。ADA/APA共識(shí)

齊拉西酮對(duì)代謝的不良影響小*ProvenTolerabilityandSafetyProfile*DiabetesCare.2004;27:596-601.JClinPsychiatry.2004;65:267-27