神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

(neuroendocrinetumor,NET)獨(dú)特的形態(tài)學(xué)、免疫組化、超微結(jié)構(gòu)和分子學(xué)特征WHO或其它分類，分別在不同系統(tǒng)中進(jìn)行分類，分別歸類于各個(gè)系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)類型具有神經(jīng)分化和內(nèi)分泌形態(tài)特征，發(fā)生部位廣泛，可以表現(xiàn)出多種形態(tài)學(xué)特點(diǎn)1現(xiàn)在是1頁\一共有87頁\編輯于星期三內(nèi)分泌（endocrine）內(nèi)分泌（endocrine）最早是相對(duì)外分泌概念而提出的，由C.Bermard（1859年）所命名。外分泌（exocrine）指的是分泌物進(jìn)入管腔，不經(jīng)血循環(huán)發(fā)揮作用的分泌方式，有些腺體的分泌物通過導(dǎo)管排出體外或引至體內(nèi)的其他部分，具有外分泌的腺體叫外分泌腺，如唾腺、胃腺等等。有些腺體或器官能分泌激素，不通過導(dǎo)管，由血液帶到全身，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的生長、發(fā)育、生理機(jī)能，這種分泌方式叫做內(nèi)分泌，即機(jī)體組織所產(chǎn)生的物質(zhì)不經(jīng)導(dǎo)管而直接分泌于血液（體液）中的現(xiàn)象，進(jìn)行內(nèi)分泌的腺體或器官稱為內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌器官2現(xiàn)在是2頁\一共有87頁\編輯于星期三內(nèi)分泌系統(tǒng)經(jīng)典概念：由機(jī)體內(nèi)一群特殊化的細(xì)胞組成的內(nèi)分泌腺（endocrinegland）或內(nèi)分泌器官包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺、胰島、胸腺及松果體等。由無導(dǎo)管腺體細(xì)胞所分泌的一種或幾種活性因子，即分泌的產(chǎn)物為激素，直接分泌到血液中，通過血液循環(huán)運(yùn)輸?shù)桨薪M織或靶器官，與遠(yuǎn)端靶細(xì)胞表達(dá)的相應(yīng)受體結(jié)合，介導(dǎo)全身性反應(yīng)，促進(jìn)其生理、生化應(yīng)答。3現(xiàn)在是3頁\一共有87頁\編輯于星期三生理功能表現(xiàn)上，內(nèi)分泌系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)是緊密聯(lián)系的，在很多機(jī)能的實(shí)現(xiàn)上，密切配合，相互作用，調(diào)節(jié)機(jī)體各種功能，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，以適應(yīng)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的各種變化。內(nèi)分泌系統(tǒng)間接或直接地接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，有人把內(nèi)分泌系統(tǒng)看成是中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一個(gè)環(huán)節(jié)，內(nèi)分泌系統(tǒng)也可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)功能聯(lián)系的學(xué)科，稱為神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)。4現(xiàn)在是4頁\一共有87頁\編輯于星期三內(nèi)分泌細(xì)胞各內(nèi)分泌腺以及散布于全身的內(nèi)分泌細(xì)胞（endocrinecells,EC）共同構(gòu)成的信息傳遞系統(tǒng)，釋放具有高效能的特殊生物活性的化學(xué)物質(zhì)即激素來調(diào)節(jié)靶細(xì)胞（或者靶組織、靶器官）活動(dòng)。新的認(rèn)識(shí)：內(nèi)分泌領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，如胃腸道激素和神經(jīng)激素等發(fā)現(xiàn)，改變了經(jīng)典的內(nèi)分泌系概念，位于身體不同部位，具有不同構(gòu)造的內(nèi)分泌腺和內(nèi)分泌細(xì)胞。人體內(nèi)分泌細(xì)胞有產(chǎn)生激素的共同基因，有合成和分泌激素的潛能，只是它們?cè)诓煌牟课?，表達(dá)的方式和數(shù)量不同而已。5現(xiàn)在是5頁\一共有87頁\編輯于星期三神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞一百多年前，德國消化生理學(xué)家Heiden-hain發(fā)現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞1924年Vanish認(rèn)為內(nèi)分泌細(xì)胞和交感神經(jīng)細(xì)胞同源1938年Feyter提出內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布在胃腸、肺等器官（DES）1968年，Pearse發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)APUD細(xì)胞，稱彌散內(nèi)分泌細(xì)胞，認(rèn)為是由腦內(nèi)肽類神經(jīng)細(xì)胞和消化管內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的，如胃有分泌胃泌素的G細(xì)胞、十二指腸有分泌腸促胰肽的S細(xì)胞和分泌胃性抑制肽的細(xì)胞等等，把這類細(xì)胞歸屬于彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，稱為APUD系統(tǒng)。彌散內(nèi)分泌細(xì)胞、APUD細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞實(shí)際上同一類細(xì)胞，共同特點(diǎn)：彌散分布、具有帶膜的胞漿分泌顆粒以及分泌胺類或肽類激素。Pearse認(rèn)為APUD細(xì)胞從胚胎發(fā)生期的外胚層神經(jīng)嵴發(fā)生的，游走到不同器官，分布至原始上皮細(xì)胞之間，所有的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞均具有共同的胚胎源性，從而提出神經(jīng)嵴學(xué)說，根據(jù)分泌細(xì)胞的這種特性，稱其為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞6現(xiàn)在是6頁\一共有87頁\編輯于星期三一些實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)研究：全身彌漫性內(nèi)分泌系統(tǒng)的所有細(xì)胞，并非均來自神經(jīng)嵴，而是隨部位不同，具有不同的起源，不認(rèn)同內(nèi)分泌細(xì)胞來源于外胚層的假設(shè)，內(nèi)分泌細(xì)胞與神經(jīng)嵴無關(guān)，與其它的上皮細(xì)胞一樣來源于內(nèi)胚層。70年代末期，認(rèn)為消化管神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞主要起源于消化管腺體底部的全能干細(xì)胞，干細(xì)胞具有向腺上皮及內(nèi)分泌細(xì)胞雙向分化的功能，提出可以將神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的“神經(jīng)”二字刪除稱為內(nèi)分泌細(xì)胞。從認(rèn)識(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞本質(zhì)和目前大家的共識(shí)和習(xí)慣來看，為了明確其神經(jīng)與上皮雙向分化的特點(diǎn)，認(rèn)為還是稱其為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。7現(xiàn)在是7頁\一共有87頁\編輯于星期三全身各處均分布神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞兩種形式：較集中地成群分布，聚集成堆或形成小腺體結(jié)構(gòu)，形成內(nèi)分泌器官，如胰腺、垂體等；在傳統(tǒng)內(nèi)分泌器官外有些神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，廣泛分布在消化管、肺等器官神經(jīng)內(nèi)分泌小體：神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞單個(gè)散在于其它組織的細(xì)胞之間，或約100個(gè)左右細(xì)胞聚集，有神經(jīng)支配。如支氣管樹至肺泡上皮細(xì)胞之間有較多神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(每2500個(gè)上皮細(xì)胞之間就有一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞)除了肺和消化管可看作一個(gè)內(nèi)分泌器官外，在皮膚、甲狀腺、喉、鼻腔、胸腺、副神經(jīng)節(jié)、乳腺、前列腺、膀胱、肝、膽道、子宮、卵巢及軟組織、腹膜后等處，均有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞存在，形成彌散的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（DNES）有人認(rèn)為：提出彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)概念，把神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)統(tǒng)一起來構(gòu)成一個(gè)整體，共同調(diào)節(jié)機(jī)體生理活動(dòng)的平衡。彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分為中樞和周圍兩大部分，中樞部分包括下丘腦-垂體軸的細(xì)胞和松果體細(xì)胞，周圍部分包括分布在消化系統(tǒng)中的胃、胰、肝臟、膽囊、闌尾、結(jié)直腸及呼吸、泌尿生殖道等的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞8現(xiàn)在是8頁\一共有87頁\編輯于星期三神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞形態(tài)多樣，大小不一，在結(jié)構(gòu)上，含有大量致密核心的神經(jīng)分泌顆粒（NSG)，缺乏軸突和突觸內(nèi)分泌細(xì)胞大多呈錐形、柱形、圓形、梭形、不規(guī)則形等細(xì)胞內(nèi)含的大量神經(jīng)分泌顆粒，均分布在核和基底之間，屬于基底顆粒細(xì)胞（basalgranularcell）。分泌顆粒中含肽或胺類激素，大多在細(xì)胞基底面釋入固有層中的毛細(xì)血管，經(jīng)血液循環(huán)運(yùn)送并作用于靶細(xì)胞開放型細(xì)胞：大部分神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞基底部膨大，頂部狹窄，頂端面向腺腔游離面，有絨毛突起，伸入消化管內(nèi)，微絨毛可直接感受消化管內(nèi)食物的刺激和pH變化等一系列化學(xué)信息的刺激從而引起細(xì)胞的分泌活動(dòng)閉合型細(xì)胞：少數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞頂部被相鄰細(xì)胞覆蓋而未露出腔面，無微絨毛，與管腔無直接接觸，受運(yùn)動(dòng)的機(jī)械刺激或其它激素的調(diào)節(jié)而改變其內(nèi)分泌狀態(tài)，由神經(jīng)興奮或周圍內(nèi)環(huán)境變化而調(diào)節(jié)，與食物成分無關(guān)9現(xiàn)在是9頁\一共有87頁\編輯于星期三

腸腺APUD細(xì)胞NSG電鏡胃竇粘膜內(nèi)G細(xì)胞（開放型細(xì)胞），細(xì)胞頂端的絨毛

封閉型內(nèi)分泌細(xì)胞電鏡10現(xiàn)在是10頁\一共有87頁\編輯于星期三神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，在HE染色切片上不易辯認(rèn)，采用Grimelius嗜銀染色等方法，少數(shù)種類的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可被顯示。目前主要用免疫組織化學(xué)方法標(biāo)記嗜鉻粒蛋白A（chromgranin,CgA）及突觸素（Synaptophysin），另外也可以用CD56、S-100、PGP9.5及神經(jīng)特異性烯醇酶（neuronspecificenolase,NSE）等等標(biāo)記電鏡觀察：神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，有的有切跡，位于細(xì)胞基底上部或中央，光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)多，游離核糖體豐富，線粒體中等量，可見微管及中絲蛋白、糖原顆粒及多泡小體，細(xì)胞頂端表面及細(xì)胞間腔隙可見微絨毛。特征性的是在細(xì)胞基底部或突起內(nèi)所見的神經(jīng)分泌顆粒(NSG)。根據(jù)其內(nèi)容物的不同,大小、形狀亦有所不同。一般為圓形,直徑100～180nm,有清楚界膜及亮?xí)?核心為高電子密度。對(duì)確定內(nèi)分泌腫瘤具有決定意義。11現(xiàn)在是11頁\一共有87頁\編輯于星期三神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞是一類具有特定性質(zhì)的細(xì)胞，總體上是彌散分布全身多處，分布形式可以是成器官的，也可以是在器官中成團(tuán)聚集，由于各種檢查手段的發(fā)展，對(duì)于其認(rèn)識(shí)水平有了很大提高。12現(xiàn)在是12頁\一共有87頁\編輯于星期三神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤彌散分布于機(jī)體許多器官和內(nèi)分泌腺中由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所發(fā)生的腫瘤。發(fā)病率較低，相對(duì)生長緩慢，侵襲性較弱，有一個(gè)相對(duì)無痛性的臨床過程。腫瘤細(xì)胞具有多向分化和分泌多種活性激素的能力，在組織形態(tài)上具有明顯的異質(zhì)性，在腫瘤生物學(xué)行為方面和對(duì)藥物治療的反應(yīng)性上也存在顯著差異。13現(xiàn)在是13頁\一共有87頁\編輯于星期三14現(xiàn)在是14頁\一共有87頁\編輯于星期三15現(xiàn)在是15頁\一共有87頁\編輯于星期三

CgA陽性，胞漿表達(dá)Syn陽性，胞漿表達(dá)CD56陽性，胞膜表達(dá)NSE陽性，胞漿表達(dá)16現(xiàn)在是16頁\一共有87頁\編輯于星期三CK20陽性，胞漿表達(dá)Syn陽性，胞漿表達(dá)小細(xì)胞癌CgA陽性，胞漿表達(dá)CD56陽性，胞膜表達(dá)17現(xiàn)在是17頁\一共有87頁\編輯于星期三神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤概述起源于不同神經(jīng)內(nèi)分泌器官或細(xì)胞的一組異質(zhì)性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認(rèn)識(shí)和命名是紛雜的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認(rèn)識(shí)，最先是由類癌開始，1907年，Oberndorfer提出“類癌”術(shù)語，定義：在腸道有一些類似癌的上皮性腫瘤，結(jié)構(gòu)相對(duì)單一，生物學(xué)上其侵襲性不如癌。1963年，Williams和Sandle按照胚胎發(fā)生將類癌進(jìn)行劃分：前腸類癌發(fā)生于口腔、肺、胃、十二指腸、膽道、空腸上段和胰腺、胸腺、支氣管、肺及中耳；中腸類癌發(fā)生于空腸下段、回腸、闌尾和盲腸；后腸類癌發(fā)生于結(jié)腸、直腸及卵巢。18現(xiàn)在是18頁\一共有87頁\編輯于星期三神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分布及特點(diǎn)大多數(shù)來自于消化道，其次源于肺，可見于喉、胸腺、腎上腺、膀胱、子宮頸、卵巢、皮膚、前列腺等部位。消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以闌尾最常見，其次為空腸、回腸，直腸和結(jié)腸較少。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有相似的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)特點(diǎn)，在生物學(xué)行為和療效方面存在不同，包括從具有良好預(yù)后到高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的廣泛譜系。在功能和形態(tài)上，有以下共同特點(diǎn)：有內(nèi)分泌功能，血中可出現(xiàn)腫瘤分泌產(chǎn)物，如胃泌素、嗜鉻粒蛋白等，可表現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀，腫瘤組織的免疫組織化學(xué)染色呈特異性物質(zhì)的陽性反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞在電鏡下可見神經(jīng)分泌顆粒。19現(xiàn)在是19頁\一共有87頁\編輯于星期三神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名不同系統(tǒng)和部位發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤曾經(jīng)和現(xiàn)在仍然包含有多種名稱，如神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrinecarcinoma,NEC)、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤（neuroendocrinecelltumor）或內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤（endocrinecelltumor）、APUD腫瘤（apudoma）等，較為常見的用于多發(fā)部位的名稱有胃腸道類癌、胃腸胰腺內(nèi)分泌腫瘤、支氣管類癌和肺小細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等等，另外還有食管、宮頸、前列腺等等部位的小細(xì)胞癌、喉部神經(jīng)內(nèi)分泌癌、皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Meckel細(xì)胞癌）等等。20現(xiàn)在是20頁\一共有87頁\編輯于星期三按照神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤來源分為上皮性、神經(jīng)性：前者來源于內(nèi)胚層衍生物上皮細(xì)胞間彌漫分布的、以分泌胺類和肽類激素為主，如胃腸道類癌、胰腺胃泌素瘤等；后者來源于神經(jīng)嵴衍生物的、以分泌胺類激素為主，如身體各部位的副神經(jīng)節(jié)瘤21現(xiàn)在是21頁\一共有87頁\編輯于星期三按照神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有無功能來分類包括：不伴有內(nèi)分泌癥狀，或腫瘤分泌產(chǎn)物量很少，不足以產(chǎn)生臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌癥狀，稱無功能性腫瘤；伴有內(nèi)分泌癥狀，臨床表現(xiàn)取決于激素的性質(zhì)，有的腫瘤分泌所在器官正常產(chǎn)生的激素，稱為正內(nèi)分泌瘤，如胰腺的胰島素瘤；有的腫瘤則分泌非所在器官正常產(chǎn)生的激素，稱為異內(nèi)分泌瘤，如胰腺的胃泌素瘤。此外，尚有一種腫瘤內(nèi)可含幾種不同的細(xì)胞、分泌多種激素以及幾個(gè)內(nèi)分泌腫瘤可以在不同器官內(nèi)同時(shí)存在等情況。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生部位以胃腸胰腺為最多，最先的認(rèn)識(shí)也來自這個(gè)部位，現(xiàn)在的最新分類也以消化系統(tǒng)開始，下面來了解消化系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。22現(xiàn)在是22頁\一共有87頁\編輯于星期三消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

WHO分類的過去與現(xiàn)在消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一個(gè)譜系，如胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程：胃內(nèi)分泌細(xì)胞增生-異型增生-胃類癌(高分化)-不典型類癌(中分化)-神經(jīng)內(nèi)分泌癌(低分化)，存在著組織學(xué)由高到低，生物學(xué)行為由良到惡的各個(gè)階段。23現(xiàn)在是23頁\一共有87頁\編輯于星期三1980年WHO腫瘤病理病理學(xué)及遺傳學(xué)分類指出：“類癌”用于指代大部分的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（除胰腺和甲狀腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤、小細(xì)胞肺癌和皮膚的Merkel細(xì)胞瘤等），類癌可分為：腸嗜鉻細(xì)胞類癌（EC細(xì)胞）、胃泌素（G細(xì)胞）類癌、其他非特異性類癌等。包括：I．類癌，Ⅱ．黏液性類癌，Ⅲ．混合性類癌一腺癌，Ⅳ．腫瘤樣病變。24現(xiàn)在是24頁\一共有87頁\編輯于星期三2000年版WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)及遺傳學(xué)分類，首先應(yīng)用“神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”術(shù)語，未完全拋棄“類癌”這一術(shù)語，分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：具有良性生物學(xué)行為或不確定的惡性潛能；分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌：低度惡性特征；分化差（常為小細(xì)胞）的神經(jīng)內(nèi)分泌癌：高度惡性特征。包括：1、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(WDET)，2、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(WDEC)，3、低分化神經(jīng)內(nèi)分癌／小細(xì)胞癌(PDEC)，4、混合型外分泌內(nèi)分泌癌(MEEC)，5、腫瘤樣病變。25現(xiàn)在是25頁\一共有87頁\編輯于星期三2010年版WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類首次應(yīng)用Neuroendocrineneoplasm（NEN），中文譯為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要分為3類：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrinetumor,NET）G1，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Neuroendocrinetumor,NET）G2，神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Neuroendocrinecancinoma,NEC）?！癗euroendocrinetumor”也可譯為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類，包括：1、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)G1(類癌)，2、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)G2，3、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)(大細(xì)胞癌或小細(xì)胞癌)，4、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)，5、增殖或癌前病變。26現(xiàn)在是26頁\一共有87頁\編輯于星期三CgA陰性HE，直腸粘膜內(nèi)，僅鏡下可見Syn陽性CgA陽性，胞漿表達(dá)HE，高倍鏡增殖？微小瘤？（Ki67低）27現(xiàn)在是27頁\一共有87頁\編輯于星期三2010年WHO胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)分類中，除了上述四類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤外，還有第五類是部位特異性和功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即產(chǎn)生特異激素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括：EC細(xì)胞，產(chǎn)生5-羥色胺NET（ECcell,serotoninproducingNET），產(chǎn)生胃泌素NET（gastrinproducingNET），節(jié)細(xì)胞副神經(jīng)節(jié)瘤（gangliocyticparaganglioma），L細(xì)胞，產(chǎn)生高血糖素樣肽和產(chǎn)生PP/PYYNET（Lcell,glucagon-likepeptide-producingandPP/PYY-producingNETs），產(chǎn)生生長抑素NET（somatostatinproducingNET），杯狀細(xì)胞類癌（gobletcellcarcinoid），小管狀類癌（tubularcarcinoid），血管活性腸肽瘤（vasoactireintestinalpeptidetumor,VIPoma）28現(xiàn)在是28頁\一共有87頁\編輯于星期三神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的異質(zhì)性，分化程度及惡性特征，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（ENETS）提出了分級(jí)分類和針對(duì)不同器官的分期系統(tǒng)。腫瘤分級(jí)根據(jù)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，增殖分?jǐn)?shù)按照ENETS分類系統(tǒng)進(jìn)行。胃胰腺起源的NET增殖分?jǐn)?shù)有預(yù)后意義，細(xì)胞多形性無預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，分級(jí)分類見下表。核分裂像數(shù)計(jì)數(shù)至少觀測(cè)50個(gè)高倍鏡視野(1HPF=2mm2)。應(yīng)用MIB抗體檢測(cè)并計(jì)算Ki-67指數(shù)，在陽性最多的區(qū)域計(jì)數(shù)500-2000個(gè)細(xì)胞，若核分裂像和Ki-67指數(shù)在上述標(biāo)準(zhǔn)中不在同一級(jí)別，使用更高級(jí)別的分級(jí)。29現(xiàn)在是29頁\一共有87頁\編輯于星期三ENETS組織學(xué)分級(jí)分級(jí)核分裂像（個(gè)/10HPF）Ki-67增殖指數(shù)（%）G1<2≤2G22-203-20G3>20>2030現(xiàn)在是30頁\一共有87頁\編輯于星期三G3：核分裂像G3：Ki6731現(xiàn)在是31頁\一共有87頁\編輯于星期三特定部位分期系統(tǒng)腫瘤分級(jí)和特定部位TNM分期系統(tǒng)相結(jié)合能夠提高預(yù)后預(yù)測(cè)能力。胃、小腸和大腸等部位的NET的TNM分期方法不盡相同，食管的NET無一致的TNM分期方案，暫用食管癌的分期方法。該分期系統(tǒng)僅用于NETG1和G2級(jí)類型（相當(dāng)于以往分類中的類癌，高分化NET，不典型類癌、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌等），胃腸道低分化的NEC、混合性型外分泌內(nèi)分泌癌和闌尾杯狀細(xì)胞類癌等均按照各部位腺癌的TNM分期進(jìn)行。32現(xiàn)在是32頁\一共有87頁\編輯于星期三消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的TNM分期

（僅用于新分類中的NETG1和G2級(jí)類型）原發(fā)腫瘤（T）胃TX原發(fā)腫瘤無法評(píng)估T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis原發(fā)類癌/異型增生，腫瘤小于0.5mm，局限于粘膜內(nèi)T1腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過1cmT2腫瘤浸潤至胃壁肌層或腫瘤大于1cmT3腫瘤浸潤至漿膜下T4

腫瘤浸潤至臟層腹膜（漿膜）或其它器官或臨近結(jié)構(gòu)十二指腸/壺腹部/空腸/回腸TX原發(fā)腫瘤無法評(píng)估T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過1cmT2腫瘤浸潤至肌層或腫瘤大于1cmT3腫瘤穿透肌層達(dá)漿膜下，未穿透漿膜層（空腸或回腸腫瘤），或侵犯胰腺、腹膜后（壺腹部或十二直腸腫瘤），或侵犯非腹膜覆蓋組織T4

腫瘤侵犯臟層腹膜（漿膜）或其它器官或結(jié)構(gòu)33現(xiàn)在是33頁\一共有87頁\編輯于星期三結(jié)直腸/闌尾TX原發(fā)腫瘤無法評(píng)估T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過2cmT1a結(jié)直腸腫瘤最大徑<1cm；闌尾腫瘤最大徑≦1cmT1b結(jié)直腸腫瘤最大徑≧1cm但≦2cm；闌尾腫瘤最大徑不＞1cm但≦2cmT2結(jié)直腸腫瘤浸潤至腸壁肌層或浸潤至粘膜固有層或粘膜下層且腫瘤大于2cm；闌尾腫瘤最大徑>2cm但≦4cm或腫瘤累及盲腸T3結(jié)直腸腫瘤穿透腸壁肌層達(dá)漿膜下，或侵犯非腹膜覆蓋腸周組織；闌尾腫瘤最大徑>4cm或腫瘤累及回腸T4

腫瘤侵犯臟層腹膜或其它器官區(qū)域淋巴結(jié)（N）胃/十二直腸/壺腹部/空腸/回腸/結(jié)直腸NX區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)估N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃/十二直腸/壺腹部/空腸/回腸/結(jié)直腸M0無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移34現(xiàn)在是34頁\一共有87頁\編輯于星期三胃/十二指腸/壺腹部/空腸/回腸/結(jié)直腸腫瘤病理分期

分期TNM

0TisN0M0ⅠT1N0M0ⅡAT2N0M0ⅡBT3N0M0ⅢAT4N0M0ⅢBAnyTN1M0ⅣAnyTAnyNM135現(xiàn)在是35頁\一共有87頁\編輯于星期三闌尾腫瘤病理分期

分期TNM

ⅠT1N0M0ⅡT2、T3N0M0ⅢT4N0M0AnyTN1M0ⅣAnyTAnyNM136現(xiàn)在是36頁\一共有87頁\編輯于星期三我國在消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病理診斷名稱，分類和分級(jí)等方面不統(tǒng)一，目前逐漸達(dá)成了共識(shí)。在病理診斷過程中，應(yīng)該明確下面的基本概念。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌新生物，瘤細(xì)胞排列具有如巢狀、小梁狀或腦回狀等特點(diǎn)。表達(dá)常見的神經(jīng)內(nèi)分泌分化標(biāo)志物，主要為彌漫和高表達(dá)嗜鉻粒蛋白A和突觸素，在不同部位可有相應(yīng)激素表達(dá)。鏡下示輕至中度的核異形性以及較低的核分裂像計(jì)數(shù)（<20/10HPF），根據(jù)組織學(xué)和增殖指數(shù)確定G1和G2。部分相當(dāng)于2000年WHO分類中的類癌，Soga根據(jù)細(xì)胞排列的方式提出5種組織學(xué)類型：A型：實(shí)性團(tuán)巢狀或條索狀侵入周圍組織，為典型的；B型：細(xì)胞排列呈小梁狀，細(xì)胞核位于周邊部，排列整齊；C型：細(xì)胞排列呈腺樣或菊形團(tuán)樣；D型：形態(tài)不規(guī)則，呈大片狀髓樣癌；E型：為上述各型的混合型，不同的組織形態(tài)亦可混合存在，瘤巢間血竇常較豐富，一般無壞死。37現(xiàn)在是37頁\一共有87頁\編輯于星期三

NETG1（類癌）梁狀NETG1（類癌）條索狀或腦回狀NETG1（類癌）巢狀38現(xiàn)在是38頁\一共有87頁\編輯于星期三

NETG1（類癌）腺樣NETG1（類癌）菊形團(tuán)樣NETG1

G1（類癌）實(shí)性片狀39現(xiàn)在是39頁\一共有87頁\編輯于星期三闌尾NETG1(類癌)

島嶼型類癌管狀型腺類癌杯狀細(xì)胞型腺類癌40現(xiàn)在是40頁\一共有87頁\編輯于星期三神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）為低分化的高度惡性腫瘤，瘤細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為小細(xì)胞或大至中細(xì)胞，排列呈片層狀或混雜不規(guī)則，可表現(xiàn)與NET相似的形態(tài)特點(diǎn)。常見的神經(jīng)內(nèi)分泌分化標(biāo)志物是彌漫表達(dá)突觸素，弱或局灶表達(dá)嗜鉻粒蛋白A。鏡下示明顯的核異形性、核漿比例增大、多灶性壞死和高的核分裂數(shù)（>20/10HPF），根據(jù)組織學(xué)和增殖指數(shù)確定G3。相當(dāng)于之前版本中的小細(xì)胞癌（smallcellcarcinoma）、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（largecellneuroendocrinecarcinoma）、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（poorlydifferentiatedneuroendocrinecarcinoma）等?；旌舷偕窠?jīng)內(nèi)分泌癌（Mixedadenoneuroendocrinecarcinoma，MANEC），以前稱混合型外分泌內(nèi)分泌癌(MEEC)組織中，同時(shí)包括腺管樣上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，由于兩組成部分均具惡性特點(diǎn)，故定義為癌，每一組成部分至少要超過30%，才能符合這一定義，腺癌中散在神經(jīng)內(nèi)分泌染色不符合該定義41現(xiàn)在是41頁\一共有87頁\編輯于星期三

小細(xì)胞癌NEC，大細(xì)胞癌NEC核分裂像>20/10HPF42現(xiàn)在是42頁\一共有87頁\編輯于星期三

NECKi-67>20%MANECNEC部分MANEC粘液腺癌部分43現(xiàn)在是43頁\一共有87頁\編輯于星期三膀胱MEEC部分EMA陽性膀胱MEECNET與尿路上皮癌膀胱MEEC部分PCK陽性44現(xiàn)在是44頁\一共有87頁\編輯于星期三2010年WHO分類的TNM分期系統(tǒng)，是為了指導(dǎo)臨床做出最佳治療選擇和預(yù)后判斷。胃、十二直腸、壺腹部、空回腸、闌尾和結(jié)直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期不同于相同部位癌的TNM分期，而膽囊、肝內(nèi)外膽管及胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期與相應(yīng)部位的TNM分期相同。病理醫(yī)師不必進(jìn)行TNM分期，應(yīng)在病理報(bào)告中提供下列內(nèi)容：1、病灶分類（NET或NEC）；2、分級(jí)（G1、G2或G3），包括每10個(gè)高倍鏡視野下核分裂像計(jì)數(shù)及Ki-67指數(shù)；3、TNM分期相關(guān)內(nèi)容，如發(fā)生部位、腫瘤大小、浸潤程度、切緣狀況、局部淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等（手術(shù)切除標(biāo)本）；4、根據(jù)臨床醫(yī)師提供特定的臨床癥狀信息報(bào)告內(nèi)分泌功能診斷?！凹に孛奔印傲觥保缥该谒亓龅?，適用于患者表現(xiàn)有激素分泌相關(guān)的臨床癥狀時(shí)，當(dāng)僅有免疫組化證據(jù)時(shí)，類似分泌胃泌素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或分泌生長抑素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等不推薦使用，但可以在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷分類后增加注釋如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴免疫組化顯示胃泌素分泌。45現(xiàn)在是45頁\一共有87頁\編輯于星期三以上為胃腸胰來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastro-entero-pancreaticneuroendocrinetumors,GEP-NET)分類，目前在分類中比較統(tǒng)一和清晰。而非胃腸胰來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由于涉及多個(gè)系統(tǒng)，其分類分別在各個(gè)系統(tǒng)，且新版本的WHO腫瘤病理分類還沒提出，許多命名沿用以前名稱。下面介紹非胃腸胰來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類。46現(xiàn)在是46頁\一共有87頁\編輯于星期三其他系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分類傳統(tǒng)的內(nèi)分泌腫瘤包括內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌器官腫瘤和彌漫性內(nèi)分泌腫瘤，一類起源于內(nèi)分泌腺體，另一類起源于散布的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。絕大多數(shù)NET發(fā)生于消化道，其次見于肺、頭頸部、胸腺、泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚等等。1963年Williams等曾經(jīng)把消化道NET分為前腸，中腸和后腸三組腫瘤，但在實(shí)際工作中不能很好體現(xiàn)不同部位NET各自的獨(dú)立特征而受到很大限制，現(xiàn)在人們一般按照不同部位來描述NET。47現(xiàn)在是47頁\一共有87頁\編輯于星期三內(nèi)分泌器官腫瘤病理分類2004年WHO內(nèi)分泌器官腫瘤病理與遺傳學(xué)分類中的一部分內(nèi)容與上述胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有些重復(fù)內(nèi)容，如用胰腺內(nèi)分泌腫瘤替代了以前的術(shù)語，如胰腺內(nèi)分泌腫瘤，胰島細(xì)胞瘤，APUD瘤，有部分與上述GEP-NET分類中第五類腫瘤相同。不只是消化系統(tǒng)腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類不統(tǒng)一，其它系統(tǒng)也是如此，至少經(jīng)歷了由內(nèi)分泌腫瘤到神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤又到內(nèi)分泌腫瘤，而在版本最新的消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類中又使用了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的名稱。目前其它系統(tǒng)分類的新版本還沒發(fā)行，為了病理診斷工作中的需要，現(xiàn)將2004版內(nèi)分泌器官的腫瘤病理和遺傳學(xué)分類列舉如下：48現(xiàn)在是48頁\一共有87頁\編輯于星期三1、垂體腫瘤：生長激素腺瘤，泌乳激素腺瘤，促甲狀腺激素腺瘤，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤，促性腺激素腺瘤，零細(xì)胞腺瘤，多激素腺瘤，垂體癌，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，間葉組織腫瘤，顆粒細(xì)胞瘤，繼發(fā)性腫瘤。2、甲狀腺腫瘤：乳頭狀癌，濾泡癌，低分化癌，未分化(間變性)癌，鱗狀細(xì)胞癌，黏液表皮樣癌，伴嗜酸細(xì)胞增多的硬化型黏液表皮樣癌，黏液癌，甲狀腺髓樣癌，混合性髓樣-濾泡細(xì)胞癌，伴胸腺樣分化的梭形細(xì)胞腫瘤，顯示胸腺樣分化的癌。濾泡性腺瘤，透明變梁狀腫瘤，畸胎瘤，原發(fā)性淋巴瘤和漿細(xì)胞瘤，異位胸腺瘤，血管肉瘤，平滑肌腫瘤，周圍神經(jīng)鞘瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤，孤立性纖維性腫瘤，Rosai-Dorfman病，濾泡性樹突狀細(xì)胞腫瘤，郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥，甲狀腺繼發(fā)性腫瘤。3、甲狀旁腺腫瘤：甲狀旁腺癌，甲狀旁腺腺瘤，甲狀旁腺繼發(fā)性腫瘤。4、腎上腺腫瘤：腎上腺皮質(zhì)癌，腎上腺皮質(zhì)腺瘤，惡性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，良性嗜鉻細(xì)胞瘤，混合性嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤，腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤：頸動(dòng)脈體、頸鼓室的、迷走神經(jīng)的、喉的、主動(dòng)脈-肺；腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的，馬尾的，眼眶的，鼻咽的；腎上腺外交感神經(jīng)的副神經(jīng)節(jié)瘤：主動(dòng)脈旁上面和下面的；腎上腺外交感神經(jīng)的副神經(jīng)節(jié)瘤：頸的、胸內(nèi)的和膀胱。腺瘤樣瘤，性索一間質(zhì)腫瘤，腎上腺軟組織和生殖細(xì)胞腫瘤，繼發(fā)性腫瘤5、內(nèi)分泌胰腺腫瘤：胰島素瘤，高血糖素瘤，生長抑素瘤，胃泌素瘤，血管活性腸肽瘤，分泌5-羥色胺的腫瘤，促腎上腺皮質(zhì)激素和其他異位激素的腫瘤，無功能性腫瘤和微腺瘤，混合性外分泌一內(nèi)分泌癌，低分化內(nèi)分泌癌6、遺傳性腫瘤綜合征：多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型，多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥．頜骨腫瘤綜合征，VonHippel-Lindau綜合征，由SDHB、SDHC和SDHD突變引起的家族性副神經(jīng)節(jié)瘤嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征，神經(jīng)纖維瘤病1型，Carneyr癥候群，McCune-Albright綜合征，家族性非髓樣甲狀腺癌。49現(xiàn)在是49頁\一共有87頁\編輯于星期三肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生自支氣管樹到肺泡上皮及其腺體上皮之間的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，多見于40-60歲，男性為多。根據(jù)分化程度及細(xì)胞形態(tài)分為6種類型：典型類癌(TC，高分化)、不典型類癌(AC，中分化)、小細(xì)胞癌(SCLC)、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)、巨細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(GCNEC)、不能分類的NEC。在少部分的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中，光鏡下形態(tài)學(xué)上不見神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，但免疫組化及電鏡觀察證實(shí)，部分瘤細(xì)胞具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，稱為非小細(xì)胞肺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化(如鱗癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化、腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化)。50現(xiàn)在是50頁\一共有87頁\編輯于星期三肺的NEC如類癌、不典型類癌和小細(xì)胞癌組織形態(tài)典型者，光鏡下形態(tài)學(xué)特征明顯。而大細(xì)胞及巨細(xì)胞NEC形態(tài)學(xué)特點(diǎn)易與其它惡性腫瘤混淆，必須需借助于免疫組化及電鏡觀察。腫瘤分化越低，免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記的反應(yīng)強(qiáng)度愈弱，電鏡下NSG的數(shù)量亦減少，體積亦縮小，如小細(xì)胞NEC中僅可見少數(shù)小的NSG，如不仔細(xì)觀察易于疏漏。而不典型類癌、巨細(xì)胞NEC在電鏡下有的可見多形性NSG，大小懸殊(100-500nm)，形狀不等，可見棒狀、啞鈴狀等。51現(xiàn)在是51頁\一共有87頁\編輯于星期三典型類癌大體上分為中央型、外周型和微小瘤型。癌細(xì)胞排列成實(shí)性片塊、條索、小梁狀、帶狀、柵欄狀，小的腺樣或菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)及真假乳頭，癌細(xì)胞中等大小，大小與形狀十分一致，胞核圓形或卵圓形，位于中央，染色質(zhì)細(xì)而分布均勻，核仁不明顯，分裂象罕見或無。免疫組化：CK、NSE、CgA、Leu7、syn，5-HT及NF等具有不恒定的反應(yīng)性，其中CgA、Syn、NSE陽性有助于診斷。電鏡：內(nèi)含較多NSG，可見微絲、微管，偶見纖維性包涵體，細(xì)胞基底部可見完整的基膜，有的細(xì)胞表面可見微絨毛。特殊組織形態(tài)類型：1、嗜酸性細(xì)胞類癌：癌細(xì)胞較大，大小一致，胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性顆粒狀，2、梭形細(xì)胞類癌：大多為外周型類癌，瘤細(xì)胞以梭形細(xì)胞為主，大小一致。3、透明細(xì)胞類癌：胞質(zhì)透亮，核圓形、規(guī)則、位于中央。4、印戒細(xì)胞類癌：多呈實(shí)性巢或片塊，癌細(xì)胞大小一致，核偏位，胞質(zhì)淡染，呈印戒狀，PAS染色陽性。5、乳頭狀類癌：瘤細(xì)胞立方狀或低柱狀，襯覆于乳頭表面，有的乳頭可見纖維血管軸心。6、微瘤型類癌：亦稱微瘤(Tumourlet)，由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生形成，較罕見。微瘤常見于支氣管擴(kuò)張癥、問質(zhì)纖維化、慢性肺膿腫及結(jié)核病的外科標(biāo)本中，臨床上常無癥狀，多是在外科或尸檢標(biāo)本上偶然發(fā)現(xiàn)。52現(xiàn)在是52頁\一共有87頁\編輯于星期三不典型類癌惡性度介于類癌與小細(xì)胞癌之間，可發(fā)生轉(zhuǎn)移。形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：1、細(xì)胞形態(tài)較一致，有一定異型性；2、病理性核分裂像2-4／10HPF；3、細(xì)胞可聚集呈片狀、巢狀排列，外周細(xì)胞呈柵欄狀排列，巢內(nèi)可見到不典型的假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，間有少量纖維組織分隔；4、細(xì)胞巢內(nèi)可見壞死，腫瘤周圍有散在癌巢浸潤。免疫組化：表達(dá)NSE、CgA、Syn和S-100蛋白等，偶有促腎上腺皮質(zhì)激素、降鈣素、腸血管活性肽和5-羥色胺表達(dá)。不典型類癌與類癌兩者不僅在形態(tài)學(xué)上有明顯不同，預(yù)后也有較大差異，其惡性度明顯高于類癌。53現(xiàn)在是53頁\一共有87頁\編輯于星期三

透明細(xì)胞類癌印戒細(xì)胞類癌不典型類癌54現(xiàn)在是54頁\一共有87頁\編輯于星期三小細(xì)胞癌患者多為中老年，多為男性，發(fā)生與吸煙密切相關(guān)，對(duì)放療、化療療效明顯。光鏡下癌細(xì)胞形態(tài)較均一，大小和形狀可有輕度變異，多呈淋巴細(xì)胞樣或燕麥細(xì)胞形，其胞質(zhì)稀少呈嗜堿性，或呈裸核狀，癌細(xì)胞常彌漫分布，或?qū)嵭云瑝K，或條索狀，或小梁狀，壞死常見且較廣泛。免疫組化：腫瘤細(xì)胞表達(dá)MAP-2，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記如NF、Leu-7、NSE、CgA等可呈陽性反應(yīng)，角蛋白可呈不同程度陽性表達(dá)。55現(xiàn)在是55頁\一共有87頁\編輯于星期三大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有侵襲性，預(yù)后不良。特點(diǎn)是：1、癌細(xì)胞較大呈多角形；2、癌細(xì)胞呈實(shí)性巢、小梁狀、片塊狀、柵欄狀排列，并顯示器官樣或菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)；3、癌細(xì)胞核分裂象多見，多者超過11個(gè)／10HPF；4、常伴廣泛壞死。免疫組化：腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記中CgA、Syn、Leu-7更特異。巨細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，多形成巨塊，多出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有些病例可發(fā)生腸道及骨轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。特征是癌細(xì)胞較大，大小、形狀不等，可見單核、雙核和多核瘤巨細(xì)胞，癌細(xì)胞常彌漫分布，主間質(zhì)分不清，猶如肉瘤，核分裂象多見，均有廣泛壞死。必需借助免疫組化或電鏡觀察始可確診，光鏡下與向其它分化表型的巨細(xì)胞癌或間葉性腫瘤不能區(qū)分。56現(xiàn)在是56頁\一共有87頁\編輯于星期三乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較罕見，占乳腺癌的2％-5％，2003年WHO乳腺及女性生殖器官腫瘤病理分類將乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤正式命名，分為實(shí)體型神經(jīng)內(nèi)分泌癌、非典型類癌、小細(xì)胞/燕麥細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。也有人把乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌分成6種亞型，分別為實(shí)性黏附型、腺泡型、實(shí)性乳頭型、細(xì)胞黏液型、小細(xì)胞/雀麥細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌形態(tài)多樣，具有下述病理形態(tài)特征的乳腺癌病例，建議進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物檢測(cè)：1、瘤細(xì)胞巢狀排列，體積大，周圍見柵欄狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞巢被粗細(xì)不均的膠原纖維分隔；2、瘤細(xì)胞界限不清，胞質(zhì)呈嗜酸細(xì)顆粒狀或?yàn)橥该骷?xì)胞樣；3、瘤細(xì)胞小，核較小，無明顯異形，短梭形，胞質(zhì)稀少，似肺小細(xì)胞癌；4、核分裂象多見，大于10/10HPF；5、瘤細(xì)胞漿內(nèi)出現(xiàn)黏液，似印戒樣細(xì)胞，或細(xì)胞巢周圍形成黏液湖，似黏液腺癌；6、形態(tài)似管內(nèi)乳頭狀瘤，周圍肌上皮存在或消失，瘤細(xì)胞周圍出現(xiàn)黏液；7、瘤細(xì)胞呈漿細(xì)胞樣或出現(xiàn)較多的梭形細(xì)胞。鑒別診斷中應(yīng)注意區(qū)分乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌與其他類型乳腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化，因二者病理形態(tài)常類似，關(guān)鍵是前者神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陽性率>50％。57現(xiàn)在是57頁\一共有87頁\編輯于星期三粗細(xì)不均的膠原纖維分隔58現(xiàn)在是58頁\一共有87頁\編輯于星期三女性生殖道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤按瘤細(xì)胞分化程度的不同，分為3個(gè)類型：類癌（高分化）、不典型類癌（中分化）及小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（低分化），形態(tài)學(xué)特點(diǎn)類似于肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。有文獻(xiàn)報(bào)道有關(guān)女性生殖道小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，占全部婦科惡性腫瘤的2％，以子宮頸發(fā)生的比例最高，其次為卵巢和子宮內(nèi)膜，外陰陰道發(fā)病則十分少見。惡性程度高，易早期發(fā)生血道播散和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。發(fā)病率低、臨床病例少，治療上缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)，主張采用手術(shù)、放療和化療相結(jié)合的綜合治療。具體治療方案的選擇主要取決于臨床分期和腫瘤范圍。早期患者多采用子宮廣泛切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)前后化療和／或放療，晚期不能手術(shù)的則予以放療和／或化療。子宮頸小細(xì)胞癌對(duì)化療敏感59現(xiàn)在是59頁\一共有87頁\編輯于星期三Hoeven等提出了子宮內(nèi)膜小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、有明確的內(nèi)膜起源；2、可見小到中型細(xì)胞的片層狀生長；3、免疫組化檢測(cè)至少有一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽性。臨床強(qiáng)調(diào)早期診斷，采取以手術(shù)治療為主的綜合治療方案，治療后密切隨訪，有助于改善預(yù)后。60現(xiàn)在是60頁\一共有87頁\編輯于星期三肝臟原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤少見，占所有原發(fā)性肝臟腫瘤的0.5%以內(nèi)，常見于女性，有報(bào)道類癌綜合征是肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性臨床表現(xiàn)，包括哮喘、臉紅和腹瀉。診斷肝臟原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤必須嚴(yán)格滿足兩個(gè)條件：組織病理學(xué)證實(shí)為神經(jīng)內(nèi)分泌性和無肝外原發(fā)病灶。過去一般將原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為類癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌。2010年消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分類標(biāo)準(zhǔn)出來以后，可以照此標(biāo)準(zhǔn)分類。61現(xiàn)在是61頁\一共有87頁\編輯于星期三直腸NETG1直腸NETG1直腸NETG1肝轉(zhuǎn)移62現(xiàn)在是62頁\一共有87頁\編輯于星期三外科手術(shù)被證實(shí)為治療肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首選方案，對(duì)于腫塊不能被切除，全身情況或肝功能不允許手術(shù)的患者可行肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）或射頻消融治療（RadioFrequencyAblation,RFA）治療。化療藥物常用順鉑、絲裂霉素、阿霉素、氟尿嘧啶等。能手術(shù)切除或不宜進(jìn)行TACE的病人，可選擇全身化療，聯(lián)合化療可提高神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療的有效率。肝神經(jīng)內(nèi)分泌癌對(duì)放射治療不敏感，但對(duì)于腦轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛，放療有一定的療效。關(guān)于原發(fā)性肝神經(jīng)內(nèi)分泌癌的生存率和生存期，其預(yù)后取決于病理類型、腫瘤大小、有無轉(zhuǎn)移及治療方式等多種因素。一般認(rèn)為其預(yù)后較差，但比其他原發(fā)性肝癌要好。63現(xiàn)在是63頁\一共有87頁\編輯于星期三泌尿系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2004年WHO腎臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為類癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、原始神經(jīng)外胚葉瘤（Ewing肉瘤）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、副節(jié)瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤等。尿路上皮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為：類癌、小細(xì)胞癌和副神經(jīng)節(jié)瘤。其定義和形態(tài)學(xué)特點(diǎn)與其它部位同一類型相同。50%病例含有灶狀尿路上皮癌，此外還有腺癌或鱗狀細(xì)胞癌，根據(jù)免疫組化檢測(cè)結(jié)果和電鏡發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌顆?？稍\斷，即使不呈現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化，也可根據(jù)形態(tài)學(xué)觀察診斷64現(xiàn)在是64頁\一共有87頁\編輯于星期三

膀胱小細(xì)胞癌，CD56陽性膀胱小細(xì)胞癌，含尿路上皮癌（右下角）膀胱小細(xì)胞癌Ki-67>20%CK陽性65現(xiàn)在是65頁\一共有87頁\編輯于星期三喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌罕見，發(fā)生自喉粘膜上皮或粘膜下腺體上皮細(xì)胞間的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，多見于60-70歲患者，男性為多。喉部疼痛為此瘤的特點(diǎn)。由于組織學(xué)表現(xiàn)、細(xì)胞特點(diǎn)和分化程度的不同，其命名亦較混亂，有類癌、小細(xì)胞癌、不典型類癌、大細(xì)胞NEC和中分化NEC等。按分化程度分為3型：(1)高分化NEC(類癌)；(2)中分化NEC(不典型類癌)；(3)低分化NEC(小細(xì)胞癌和大細(xì)胞NEC)。免疫組化可表達(dá)上皮性和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，如CK、EMA、CgA、Syn、NSE、降鈣素，CEA、S-100、胃泌素、HCG亦可陽性。電鏡下具有上皮和神經(jīng)雙向分化特征，可見連接復(fù)合體和NSG(大小為70～420nm)。喉的NEC需與喉的副節(jié)瘤、甲狀腺髓樣癌(血清降鈣素增高)相鑒別。66現(xiàn)在是66頁\一共有87頁\編輯于星期三中耳小細(xì)胞癌67現(xiàn)在是67頁\一共有87頁\編輯于星期三Ki67CD56SynCD56中耳小細(xì)胞癌68現(xiàn)在是68頁\一共有87頁\編輯于星期三副節(jié)瘤69現(xiàn)在是69頁\一共有87頁\編輯于星期三胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要或完全由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞構(gòu)成的上皮性腫瘤。與含有散在或成團(tuán)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胸腺癌及非神經(jīng)上皮性腫瘤特別是副神經(jīng)節(jié)瘤相鑒別。神經(jīng)內(nèi)分泌癌常與胸腺鱗癌或偶爾的情況下與胸腺瘤混合存在。2004年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤由原來的3大類改為2大類4個(gè)類型。即將典型的類癌和不典型類癌歸納為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌，而將小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌劃分為低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌。分類較為簡(jiǎn)便，易于掌握，更加適用于臨床病理診斷。胸腺類癌可有多種變異。根據(jù)形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)胸腺類癌的變異型在理論上可分為典型和不典型類癌，但是在現(xiàn)有病例報(bào)道中幾乎都被劃分為不典型類癌。包括：梭形細(xì)胞類癌、色素性類癌、伴有淀粉樣變的類癌、嗜酸細(xì)胞類癌、黏液類癌、血管瘤樣類癌、類癌伴肉瘤樣變、復(fù)合性腫瘤中的類癌成分。70現(xiàn)在是70頁\一共有87頁\編輯于星期三胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的預(yù)后與腫瘤的類型、臨床分期及有無局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等具有重要的關(guān)系，腫瘤臨床分期是一個(gè)影響患者預(yù)后的重要因素。不典型類癌明具有侵襲性，常累及鄰近器官、胸膜或心包腔，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移見于縱隔、頸部、鎖骨上淋巴結(jié)或全身淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可沿血道轉(zhuǎn)移至骨、肝臟、皮膚、腦、腎臟、心臟、腎上腺和軟組織。大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預(yù)后比不典型類癌差。胸腺的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌比不典型類癌更具有侵襲性。胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在將腫瘤切除后1-10年仍可在局部或全身復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的患者預(yù)后較差。腫瘤連同局部的淋巴結(jié)根治切除被視為首選治療方法，胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌對(duì)化療反應(yīng)不敏感，而對(duì)放療有一定的敏感性，腫瘤手術(shù)切除后再進(jìn)行一定的放療可能會(huì)更好的控制腫瘤的復(fù)發(fā)。71現(xiàn)在是71頁\一共有87頁\編輯于星期三Merkel細(xì)胞癌皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌，少見的高度惡性腫瘤，電鏡觀察證實(shí)了瘤細(xì)胞含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，在組織發(fā)生學(xué)上可能與正常分布于表皮基底層且與觸覺神經(jīng)有關(guān)的Merkel細(xì)胞有一定聯(lián)系，發(fā)生自神經(jīng)嵴上皮Merkel細(xì)胞的惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為Merkel細(xì)胞癌，亦稱為Merkel細(xì)胞瘤。陽性反應(yīng)物包括：NSE、NF、血管活性腸肽、胰多肽、ACTH、生長抑素、降鈣素及物質(zhì)P。多見于60-70歲老人，女性為多，常位于頭頸部和四肢真皮內(nèi)，形成瘤塊。診斷要點(diǎn)：1、腫瘤位于真皮內(nèi)與表皮無連接；2、瘤細(xì)胞較小，呈圓形、卵圓形，胞漿少，呈裸核狀，核分裂象多見；3、瘤細(xì)胞彌漫分布，或呈巢狀、小梁狀，可浸潤至皮下脂肪組織；4、免疫組化：CK、NSE等呈陽性反應(yīng)；5、電鏡下細(xì)胞分化較原始，細(xì)胞器少，胞漿突起內(nèi)可見NSG。此瘤需與惡性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性肺小細(xì)胞癌等鑒別。72現(xiàn)在是72頁\一共有87頁\編輯于星期三Askin瘤

胸壁Askin瘤發(fā)生自胸壁軟組織神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性腫瘤，本質(zhì)上為NEC。一般見于成年人，在胸壁形成巨塊，有的可將肋骨包裹其中，無完整包膜。診斷要點(diǎn)：1、瘤細(xì)胞較小或中等大小，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)細(xì)，胞漿淡染，可見核分裂象。2、瘤細(xì)胞呈彌漫分布，也可呈巢狀排列，其間血竇較豐富。3、可見灶性壞死。4、免疫組化：神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記可陽性。5、電鏡下瘤細(xì)胞內(nèi)見有NSG(直徑100-400nm)，即可確診。需與骨及骨外尤文肉瘤、轉(zhuǎn)移性神經(jīng)母細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性癌相鑒別。73現(xiàn)在是73頁\一共有87頁\編輯于星期三副神經(jīng)節(jié)瘤(化學(xué)感受器瘤)發(fā)生自副神經(jīng)節(jié)及化學(xué)感受器，包括頸動(dòng)脈體、頸靜脈體、睫狀神經(jīng)節(jié)小體、主動(dòng)脈體、肺動(dòng)脈體、股動(dòng)脈體及腹膜后體等，因瘤組織無嗜鉻性，故亦稱非嗜鉻性副神經(jīng)節(jié)瘤。有時(shí)則以腫瘤發(fā)生的部位而命名，如頸動(dòng)脈體瘤、頸靜脈體瘤等，或統(tǒng)稱為化學(xué)感受器瘤(化感瘤)。診斷要點(diǎn)：1、瘤細(xì)胞呈上皮樣，大多為多邊形，胞漿豐富，胞界清楚，較透明，淡染或呈嗜酸性細(xì)顆粒狀，胞核圓形或卵圓形一般居中分裂象很少見；2、瘤細(xì)胞多形成大小不等的細(xì)胞巢或呈腺泡狀由富于毛細(xì)血管(血竇)的纖維間質(zhì)包繞，有的血竇豐富，明顯擴(kuò)張，有的纖維性間質(zhì)增生明顯。如發(fā)生透明變性，瘤細(xì)胞巢可受壓變形。此瘤一般為良性，但從瘤組織形態(tài)上難以區(qū)分良惡性。如瘤組織呈浸潤性生長，浸潤至包膜外，或發(fā)生轉(zhuǎn)移，則可診斷為惡性。需與腺泡狀肉瘤相鑒別，免疫組化及電鏡觀察易于區(qū)別，后者神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性，actin、myosin少量陽性，電鏡下無NSG，可見rhomboid結(jié)晶。74現(xiàn)在是74頁\一共有87頁\編輯于星期三一些部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有激素產(chǎn)生，這些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤除少數(shù)為良性外，大多為惡性，由于其產(chǎn)生的激素不同，而予以不同的名稱，按其分泌的激素而命名，如高血糖素瘤、胃泌素瘤等。下表列舉了一些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名及產(chǎn)生的激素和相關(guān)發(fā)生的細(xì)胞。75現(xiàn)在是75頁\一共有87頁\編輯于星期三一些部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名

器官(部位)細(xì)胞名稱產(chǎn)生激素腫瘤名稱皮膚Merkel細(xì)胞Merkel細(xì)胞癌胸壁NE細(xì)胞Askin瘤甲狀腺C細(xì)胞降鈣素髓樣癌喉、鼻、副鼻竇NE細(xì)胞多種肽類激素TC、AC、SCC肺NE細(xì)胞降鈣素、血清素、蛙皮素等TC、AC、SCCACTH,HCGLCNEC、GCNEC胃腸道EC細(xì)胞5-HT類癌

G細(xì)胞等胃泌素、生長抑素等胃泌素瘤副神經(jīng)節(jié)I型細(xì)胞血管球素化學(xué)感受器瘤胰島A細(xì)胞高血糖素高血糖素瘤

B細(xì)胞胰島素胰島素瘤

D細(xì)胞生長抑素生長抑素瘤胃泌素胃泌素瘤

VIP等VIP瘤其他器官(肝、腎、前列腺等)NE細(xì)胞多種肽類激素NEC腹膜后NE細(xì)胞NEC76現(xiàn)在是76頁\一共有87頁\編輯于星期三從以上各器官、部位來看，大多數(shù)的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類主要?jiǎng)t按其瘤細(xì)胞分化程度的不同而命名，如類癌(高分化)、不典型類癌(中分化)及小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌(低分化)等。與2010年以前的WHO消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類差