化學藥品對照品標定方法

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一、概述：對照品含量標定方法需要至少兩種經(jīng)方法學驗證方法進行標定。并采用兩種以上不同分開機理或不同色譜條件并經(jīng)驗證的色譜方法相互驗證比較，同時采用二極管陣列檢測器檢測HPLC法的色譜峰純度（假使無適合的另一種方法，就采用不同儀器分別進行測定），而后根據(jù)測定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計分析確定對照品（標準品）的純度。色譜法確定純度后扣除有關物質(zhì)、熾灼殘渣、水分和殘留溶劑等后的理論含量確定為標準品含量。

二、對照品含量技術要求：

1．對照品含量要求：（必需高于原料純度）（1）主成分對照品含量要求：含量一般不低于99.5%（折干后）。（2）雜質(zhì)對照品含量要求：含量一般不低于95.0%（折干后）。

2．色譜法測定純度時要求（1）供試品濃度要求：分析方法有關物質(zhì)項下濃度。（2）檢測波長選擇：首選有關物質(zhì)項下條件，同時結(jié)合DAD結(jié)果查看多個波長項下(可分別選各個雜質(zhì)最大吸收波長)結(jié)果，以平均值計算結(jié)果（雜質(zhì)對照品小于5%以內(nèi)，含量對照品小于1%以內(nèi)）。（3）滾動相選擇：首選有關物質(zhì)項下條件，假使出峰時間過短（小于5min）可適當調(diào)整色譜條件，以延長其保存時間考察。

3．色譜法測定純度具體流程（1）具有法定標準對照品標定：c進樣縝密度考察：法定對照品6針。d法定對照品：雙樣雙針。e工作對照品：雙樣雙針。f枯燥失重：測定后扣除。用于批準生產(chǎn)時，正式的標定流程見附件1（2）無法定標準對照品標定：c對照品：在兩臺不同儀器上分別進行測定，6樣6針，（其6針峰面積的RSD應不大于0.85%），以二者平均值計算純度。d枯燥失重：測定后，從供試品純度中進行扣除。e熾灼殘渣：測定后，從供試品純度中進行扣除。（3）雜質(zhì)對照品標定。c對照品：在1臺不同儀器上分別進行測定，6樣6針。d枯燥失重：測定后，從供試品純度中進行扣除。（自制，量較大時采用）

4．申報時需要形成的文件（1）驗證報告包括：一是總體狀況說明：包括對照品理化性質(zhì)、合成或生產(chǎn)工藝路線及純化方法、貯藏和制備量等狀況；二是結(jié)構(gòu)確證：包括質(zhì)譜（MS）、核磁（NMR）、紫外（UV）、熔點、元素分析或高分辯、薄層（TLC）或高效液相（HPLC）、X粉末衍射、紅外（IR）等；三是純度標定：不同含量測定方法測定、水分測定、殘留溶劑測定（或枯燥失重測定）、灼熾殘渣測定等；四是提供分析報告（COA）。（詳細見附件2）（2）提供對照品質(zhì)量標準。

三、對照品純度標定

（一）含量-色譜法1．色譜純度照本品有關物質(zhì)測定方法測定，采用面積歸一法，計算對照品主峰的面積含量。試驗結(jié)果見表。表1樣品色譜純度（%）RSD（%）（二）含量-滴定法（或其他方法）1．照電位滴定法（藥典版二部附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，6份供試品進行測定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正，計算滴定度（采用四位有效數(shù)字）。表2對照品滴定測定結(jié)果樣品含量（%）RSD（%）123456平均值12對照品色譜純度結(jié)果3456平均值（三）其他檢測項目（說明：1，2，3選擇1，2或選擇3檢測數(shù)據(jù)即可。）1．有機溶劑殘留照本品有機溶劑殘留法進行測定（藥典附錄殘留溶劑測定法VIIIP），采用外標法進行測定時，配制6個樣品，或采用兩種不同的內(nèi)標物按內(nèi)標法測定，表3對照品有機溶劑殘留測定結(jié)果樣品有機溶劑含量（%）RSD（%）2．水分測定取本品，照水分測定法（藥典附錄VIIIM第一法A）進行測定，供試品6份進行測定，根據(jù)水分含量平均值進行計算。表4對照品水分測定結(jié)果樣品水分（%）RSD（%）3．枯燥失重取本品，照枯燥失重測定法（藥典附錄ⅧL）枯燥至恒重，供試品2份，計算枯燥失重平均結(jié)果。表5對照品枯燥失重結(jié)果樣品枯燥失重（%）4．熾灼殘渣取本品原料，照熾灼殘渣測定法（藥典附錄ⅧN）測定，根據(jù)多批供試品測定平均值計算結(jié)果。表6批號熾灼殘渣（%）

四、計算公式：1．濕品含量=色譜純度-枯燥失重-熾灼殘渣（大于98.5%）[或?qū)懗珊?色譜純度*（1--殘留溶劑%-水分%-殘渣%）]