藥物劑型與療效之間關(guān)系

第一部分

概述第一頁，共142頁。主要內(nèi)容一、

基本概念二、藥物劑型的分類三、藥物劑型的重要性四、藥物的傳遞系統(tǒng)第二頁，共142頁。一、基本概念1.藥物（drug,Medicine）：是指用于治療、預(yù)防或診斷疾病以及對機體生理功能有影響的物質(zhì)?？煞譃槿箢悾禾烊凰幬铮òㄖ参?、動物、礦物來源的藥物）化學(xué)藥物（包括人工合成和抗生素）生物技術(shù)藥物。第三頁，共142頁。

丁苯酞l-NBP丁苯酞（NBP）是芹菜籽種提取的化合物，現(xiàn)已人工合成。具有明顯的腦保護(hù)作用，用于急性腦缺血治療。

石杉堿甲

千層塔NH2HNHOCH3CH3HuperzineA石杉堿甲是從蛇足石杉中分離的新生物堿，乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制劑，用于治療老年性癡呆。天然藥物第四頁，共142頁。1963年美國化學(xué)家瓦尼（M.C.Wani）和沃爾（MonreE.Wall）首次從一種生長在美國西部大森林中稱為太平洋杉（PacificYew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗紅豆杉中，發(fā)現(xiàn)紫杉醇粗提物對離體培養(yǎng)的鼠腫瘤細(xì)胞有很高活性。通過x-射線分析確定了該活性成份的化學(xué)結(jié)構(gòu)為四環(huán)二萜化合物，并把它命名為紫杉醇（taxol），具有抗腫瘤作用。紫杉醇第五頁，共142頁。化學(xué)藥物化學(xué)合成發(fā)酵第六頁，共142頁。生物技術(shù)藥物蛋白、多肽等第七頁，共142頁。一、基本概念2.劑型(dosage

form)：藥物供使用之前制成適合于醫(yī)療或預(yù)防應(yīng)用的形式。如：片

劑第八頁，共142頁。硬膠囊劑第九頁，共142頁。軟膠囊劑第十頁，共142頁。軟膏劑第十一頁，共142頁。硬膏藥橡膠膏藥黑膏藥貼劑第十二頁，共142頁。各種栓劑栓劑第十三頁，共142頁。藥用粉霧劑抗流感藥物依樂韋(扎那米韋吸入粉霧劑)氣霧劑噴霧劑粉霧劑第十四頁，共142頁。輸液劑第十五頁，共142頁。注射劑

無菌粉針劑第十六頁，共142頁。一、基本概念3.制劑(pharmaceuticalpreparations)

劑型中的任何一個具體品種叫制劑。如阿斯匹林片劑、胰島素注射劑、紅霉素軟膏等。第十七頁，共142頁。從廣義上講可分為兩類：一類為傳統(tǒng)劑型，即按照傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)理論研制生產(chǎn)的成方制劑，如丸、散、膏、丹等；另一類為現(xiàn)代劑型，即利用現(xiàn)代高科技、新工藝研制生產(chǎn)的藥物劑型，如片劑、膠囊劑、注射劑等。二、藥物劑型的分類第十八頁，共142頁。

從藥物劑型的發(fā)展上分類：

第一代劑型：膏、丹、丸、散第二代劑型：片劑、注射劑、栓劑第三代劑型：緩釋、控釋制劑第四代劑型：靶向給藥系統(tǒng)第五代劑型：脈沖式或自調(diào)式給藥系統(tǒng)由于常用的劑型有40余種，有必要按照適當(dāng)方法將其進(jìn)行分類以便于學(xué)習(xí)和掌握。第十九頁，共142頁。1.按形態(tài)分類

液體藥劑：芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、

洗劑、擦劑等。固體劑型：散劑、丸劑、片劑、膜劑等。半固體劑型：軟膏劑、糊劑等。氣體劑型：氣霧劑、噴霧劑等。第二十頁，共142頁。

2.按分散系統(tǒng)

溶液型：芳香水劑、溶液劑、糖漿劑、甘油劑、醑劑、注射劑等。膠體溶液型：膠漿劑、火棉膠劑、涂膜劑等乳劑型：口服乳劑、靜脈注射乳劑、部分搽劑等?；鞈倚停汉蟿⑾磩?、混懸劑等。氣體分散型：氣霧劑等。微粒分散型：微囊（球）、納米囊（球）等固體分散型：散劑、顆粒劑、丸劑、片劑。第二十一頁，共142頁。

3.按給藥途徑經(jīng)胃腸道給藥劑型

口服給藥：溶液劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑等。非經(jīng)胃腸道給藥劑型

(1)注射給藥：靜注(iv)；肌注(im)；

皮下注射(sc)；動脈注射(ia)(2)呼吸道給藥：氣霧劑、粉霧劑等。(3)皮膚給藥：外用洗劑、搽劑、貼劑等。(4)粘膜給藥：滴眼劑、滴鼻劑、舌下片。(5)腔道給藥：用于直腸、陰道、尿道、鼻腔、耳道等。

第二十二頁，共142頁。23

1、劑型可改變藥物作用的性質(zhì)同一藥物采用不同輔料可制成不同的劑型，從而改變藥物作用的性質(zhì)，使藥物的起效時間、維持時間及療效均不同，如：速效制劑—注射劑、氣霧劑，起效快長效制劑—緩釋片、控釋片、透皮制劑，作用持久注射劑、氣霧劑、舌下含片、透皮貼劑等均能避免肝臟首過效應(yīng)，避免胃腸道pH及酶等對藥物的刺激和降解，提高生物利用度。三、藥物劑型的重要性第二十三頁，共142頁。2、劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度。第二十四頁，共142頁。DrugSubstanceDrugInternuscoatingInternuscoatingmaterialsOutercoatingOutercoatingmaterialsPumppolymersOsmoticPulsatile-ReleaseCapsule第二十五頁，共142頁。

脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型泡囊。hydrophilicDruglipophilicDrug3、改變劑型可降低藥物的毒副作用

DaunoXome

柔紅霉素脂質(zhì)體注射液第二十六頁，共142頁。4、某些劑型具有靶向作用

連接分子-靶向因子（DNA標(biāo)記、蛋白/肽標(biāo)記、生物素抗體、酶抗體、蛋白抗體）第二十七頁，共142頁。Nopenetration（無滲透）Enhancedpenetration（增加滲透）NormaltissueTumourtissueFreedrugPassivetargetdrugdelivery被動靶向藥物傳遞LargeParticlesSmallparticles第二十八頁，共142頁。HCFU腫瘤組織HCFUPluronicP123膠束對腫瘤的治療第二十九頁，共142頁。主要原因在于輔料的影響

為了能使藥物制成適宜于臨床應(yīng)用的劑型，必須添加適宜的輔料。ConventionalPreparationsNovelMicroparticles5、劑型可影響藥效第三十頁，共142頁。藥劑輔料作為藥物制劑的基礎(chǔ)原料和重要組成部分，在制劑新劑型的發(fā)展和生產(chǎn)應(yīng)用中起著很重要的作用。輔料不但賦予藥物一定的劑型用于臨床，而且左右著藥物的穩(wěn)定性、藥效發(fā)揮及制劑的質(zhì)量，如緩、控釋制劑，靶向制劑等。輔料在制劑中扮演重要的角色：第三十一頁，共142頁。輔料增加藥物穩(wěn)定性：水解和氧化是藥物降解的常見形式，可通過采取以下輔料或技術(shù)增加穩(wěn)定性：加pH調(diào)節(jié)劑抗氧劑金屬絡(luò)合劑將藥物制成前體藥物將藥物制成包合物、微囊、脂質(zhì)體等第三十二頁，共142頁。輔料改變藥物的理化性質(zhì)：將藥物制成固體分散體—常用的輔料增加難溶性藥物溶解度，提高制劑生物利用度常用的輔料為水溶性高分子材料，如：PEG4000-8000,PVP等使藥物在載體材料中分別以微晶態(tài)、固態(tài)及不定型狀態(tài)存在，從而提高藥物溶解度?；尹S霉素PEG6000固體分散體阿司匹林精氨酸鹽注射液第三十三頁，共142頁。輔料控制藥物的釋放速度：隨著科技發(fā)展，人們對用要的科學(xué)性、安全性及實用性更加重視，現(xiàn)代藥物制劑的發(fā)展逐漸向定速、定時、定位三個方向發(fā)展.定速—控釋制劑按零級速度恒速釋放藥物定時—脈沖制劑（根據(jù)時辰動力學(xué)）定位—靶向制劑、結(jié)腸定位給藥制劑等。第三十四頁，共142頁。輔料增加制劑的可接受性：輔料可使制劑具有更好的味道和外觀矯味劑著色劑適宜的片劑形狀第三十五頁，共142頁。藥物傳遞系統(tǒng)（drugdeliverysystems，DDS）是近年來反映系統(tǒng)化科學(xué)要求的給藥體系。1.緩、控釋藥系統(tǒng)：能保持血藥濃度平穩(wěn)，避免血藥濃度的峰谷現(xiàn)象；2．靶向給藥系統(tǒng)：當(dāng)藥物到達(dá)病灶時才釋放藥物，使藥物盡可能集中于病灶部位，盡量減少其他部位的藥物濃度，可提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的毒副作用；四、藥物的傳遞系統(tǒng)第三十六頁，共142頁。3．脈沖給藥系統(tǒng)：時辰藥物動力學(xué)研究指出，對于有節(jié)律性變化的疾病，如血壓、激素的分泌、胃酸等，可根據(jù)生物節(jié)律的變化調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)，如脈沖給藥系統(tǒng)、擇時給藥系統(tǒng)、自調(diào)式釋藥系統(tǒng)等。4．經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：經(jīng)皮吸收起全身治療作用，具有安全、避免肝臟首過作用的優(yōu)點。四、藥物的傳遞系統(tǒng)第三十七頁，共142頁。5．粘膜給藥系統(tǒng)：除局部用粘膜藥物制劑外，全身吸收藥物途徑日益受到重視。特別是口腔、鼻腔和肺部三種途徑，避免肝臟首過作用；避免胃腸道對藥物破壞，避免藥物對胃腸道的刺激等。6．生物技術(shù)制劑：生物技術(shù)藥物具有活性強、劑量小的優(yōu)點，但同時具有分子量大、穩(wěn)定性差、吸收差、半衰期短等缺點。除注射給藥外，其他給藥系統(tǒng)如鼻腔、口服、直腸、口腔、經(jīng)皮和肺部給藥等。四、藥物的傳遞系統(tǒng)第三十八頁，共142頁。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展及醫(yī)療水平的提高，滿足臨床用藥要求的新劑型應(yīng)運而生，不同的藥物劑型具有不同的釋藥特性，可影響藥物在體內(nèi)的吸收和藥效。實踐證明，藥物的最佳療效取決于合理的劑型設(shè)計、科學(xué)的給藥方式及準(zhǔn)確的用藥劑量等。不同的藥物劑型對臨床用藥的安全性、有效性和穩(wěn)定性十分重要。第一部分小結(jié)第三十九頁，共142頁。第二部分劑型與療效的關(guān)系第四十頁，共142頁。臨床常用的劑型及特點1.一、固體制劑二、液體制劑三、滅菌制劑四、氣體制劑第四十一頁，共142頁。普通固體制劑一、固體制劑按劑型分類散劑、顆粒劑、膠囊劑和片劑等按釋藥快慢分類速崩片速溶片固體分散片等速釋固體制劑緩控釋固體制劑滲透泵片緩釋片緩釋膠囊等顆粒劑、膠囊劑和片劑等第四十二頁，共142頁。固體制劑的特點：物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)工藝較成熟，生產(chǎn)成本較低；制備過程的前處理需經(jīng)歷相同的單元操作（見流程圖）；藥物在體內(nèi)需先溶解后再被吸收進(jìn)入血液循環(huán)（見下圖）劑量較易控制貯存、運輸、服用以及攜帶方便第四十三頁，共142頁。

固體制劑工藝流程如下：顆粒劑片劑膠囊劑散劑微丸劑制粒軟材制丸制粒軟材制丸藥物粉碎過篩混合藥物粉碎過篩混合包衣片劑前處理經(jīng)歷相同的單元操作：藥物粉碎過篩混合第四十四頁，共142頁。口服固體制劑崩解溶解吸收血液循環(huán)胃腸道中生物膜固體劑型在體內(nèi)的吸收路徑如下：45第四十五頁，共142頁。（一）散劑1.散劑的分類：散劑（Powders）系指原料藥物或與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑。一般可用以下三種方法對散劑進(jìn)行分類：①按使用方法，可分為口服散劑與局部用散劑②按藥物組成數(shù)目，可分為單散劑和復(fù)散劑③按劑量，可分為分劑量散劑與不分劑量散劑等。第四十六頁，共142頁。2.散劑的特點：

①粒徑小，比表面積大、易分散、起效快；“散者散也，去急疾”②外用覆蓋面大，具保護(hù)、收斂等作用；③制備工藝簡單，劑量易于控制，便于特殊群體如嬰幼兒及老人服用；④包裝、貯存、運輸及攜帶比較方便。缺點：由于散劑分散度大，對制劑的吸濕性、化學(xué)活性、氣味、刺激性、揮發(fā)性等影響較大，故對光、濕、熱敏感的藥物一般不宜制成散劑。

第四十七頁，共142頁。3.散劑的臨床應(yīng)用與注意事項（1）口服可用水送服，也可分散于水或其他介質(zhì)中服用；（2）內(nèi)服散劑因用溫水送服，服后半小時內(nèi)不可進(jìn)食；（3）服用不便者可加蜂蜜等調(diào)和送服；（4）外用或局部外用可撒敷法和調(diào)敷法，

調(diào)敷可用茶、黃酒、香油等將散劑調(diào)成糊狀使用第四十八頁，共142頁。（二）顆粒劑顆粒劑（granules）藥物與適宜的輔料混合制成的均有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，供口服。1.顆粒劑的分類（1）混懸顆粒（2）泡騰顆粒（3）腸溶顆粒（4）緩釋顆粒（5）控釋顆粒第四十九頁，共142頁。

2.顆粒劑的特點（1）分散性、附著性、團聚性、引濕性等較??；（2）服用方便；（3）可通過包衣獲得防潮、緩釋、腸溶等性質(zhì)；（4）復(fù)方散劑制成顆粒可防止各組分因密度等不同產(chǎn)生離析第五十頁，共142頁。51

3.顆粒劑的臨床應(yīng)用與注意事項（1）可溶型、泡騰型顆粒劑應(yīng)加溫開水沖服，切忌放入口中（2）混懸型顆粒劑沖服若有不溶成分也應(yīng)一并服用；（3）腸溶、緩控釋顆粒劑服用時需保證制劑結(jié)構(gòu)完整；（4）中藥顆粒不宜用鐵質(zhì)或鋁制容器沖服。第五十一頁，共142頁。（三）片劑片劑（tablets）系指藥物與適宜的輔料制成的圓片狀或異形（如長膠囊形、三角形、菱形等）片狀的固體制劑。中藥還有浸膏片、半浸膏片和全粉片等。片劑是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最廣泛的重要劑型之一。第五十二頁，共142頁。1.片劑的優(yōu)點：①以片數(shù)為劑量單位，劑量準(zhǔn)確、服用方便；②受外界空氣、水分、光線等影響較小，化學(xué)性質(zhì)更加穩(wěn)定，；③生產(chǎn)的機械化、自動化程度高，生產(chǎn)成本低、產(chǎn)量大，銷售價格低；④種類較多，可滿足不同臨床需要，如速效（分散片、舌下含片）；長效（緩釋片、控釋片）；口腔疾?。ê?；陰道疾?。幍榔┑?，應(yīng)用廣泛；⑤運輸、使用、攜帶方便。第五十三頁，共142頁。2.片劑的缺點：①嬰、幼兒和昏迷患者等不易吞服；②制備工序較其他固體制劑多，技術(shù)難度高（如處方工藝設(shè)計不妥，容易出現(xiàn)溶出度和生物利用度等方面問題）；③某些含揮發(fā)性成分的含量會下降，造成含量不準(zhǔn)確。第五十四頁，共142頁。3.片劑的分類

(1)含片與舌下片(2)口腔貼片(3)咀嚼片(4)分散片(5)可溶片(6)泡騰片(7)陰道片與陰道泡騰片(8)緩釋片與控釋片(9)腸溶片

以普通片為主另外還有：第五十五頁，共142頁。置于口腔中緩緩溶化，產(chǎn)生局部或全身作用的片劑。含片中的藥物應(yīng)是易溶性的，主要起局部消炎、殺菌、收斂、止痛或局部麻醉作用。一般用于治療口腔及咽喉疾病。置于舌下能迅速溶化，藥物經(jīng)舌下黏膜吸收發(fā)揮全身作用的片劑。舌下片中的藥物與輔料應(yīng)是易溶性的，主要用于急癥的治療,可避免肝臟首過作用。含片舌下片第五十六頁，共142頁。指粘貼于口腔，經(jīng)黏膜吸收后起局部或全身治療作用的片劑（3）口腔貼片（4）咀嚼片指于口腔中咀嚼后吞服的片劑,如：鉍酸鋁片、健胃消食片等。咀嚼片的硬度應(yīng)適宜,一般選擇甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性輔料作填充劑和粘合劑。第五十七頁，共142頁。指臨用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片劑。可溶片應(yīng)溶解于水中，溶液可呈輕微乳光。可供口服、外用、含漱等用。指含有碳酸氫鈉和有機酸，遇水可產(chǎn)生CO2氣體而呈泡騰狀的片劑。泡騰片中的藥物應(yīng)是易溶性的，加水產(chǎn)生氣泡后應(yīng)能溶解。有機酸一般用枸櫞酸、酒石酸和富馬酸等?？扇芷蒡v片第五十八頁，共142頁。系指置于陰道內(nèi)使用的片劑陰道片與陰道泡騰片的形狀應(yīng)易置于陰道內(nèi)，借助器具送入陰道。陰道片在陰道內(nèi)應(yīng)易溶化、溶散或融化、崩解并釋放藥物主要用于局部殺菌消毒作用。具有局部刺激性的藥物不得制成陰道片。（7）陰道片與陰道泡騰片第五十九頁，共142頁。系指用腸溶性包衣材料進(jìn)行包衣的片劑。防止藥物在胃內(nèi)分解失效避免對胃產(chǎn)生刺激性在腸道內(nèi)定位釋放藥物治療結(jié)腸部位的疾病等（8）腸溶片第六十頁，共142頁。（9）分散片（Dispersibletablets）是遇水迅速崩解并均勻分散的片劑;要求：在21℃±1℃的水中3min即可崩解分散并通過180μm孔徑的篩網(wǎng)。（10）口崩片

系一種在口腔內(nèi)不需要水即能崩解或溶解的片劑。要求：在37℃2ml水中，靜止?fàn)顟B(tài)，1min內(nèi)即可崩解或溶解。第六十一頁，共142頁。11、緩釋片

在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放，與相應(yīng)普通制劑比較，每24h用藥次數(shù)應(yīng)從3次或4次減少至1次或2次，或用藥時間間隔有所延長的制劑。

12、控釋片在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，與相應(yīng)普通制劑比較，每24h用藥次數(shù)應(yīng)從3次或4次減少至1次或2次，或用藥時間間隔有所延長的制劑。第六十二頁，共142頁。4.片劑的臨床應(yīng)用與注意事項（1）口服片劑需整片服用，裂痕片和分散片除外；（2）按醫(yī)囑用藥（空腹或飯后、服藥劑量和時間間隔）；驅(qū)蟲藥空腹；抗酸藥、胃腸解痙藥餐前服用；（3）服藥最好用溫開水，避免茶水、酒精飲料；（4）舌下片用于舌下，不可吞服（5）口含片用于緩解局部癥狀，不可久用；注意幼兒用藥安全；（6）陰道片及陰道泡騰片，嚴(yán)格按醫(yī)囑。給藥后1~2h內(nèi)盡量不排尿第六十三頁，共142頁。

膠囊劑的概念膠囊劑（capsules）系將原料藥物與適宜輔料充填于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。（四）膠囊劑第六十四頁，共142頁。硬膠囊（hardcapsules）軟膠囊緩釋膠囊控釋膠囊腸溶膠囊是將一定量的藥物（或藥材提取物）及適當(dāng)?shù)妮o料制成均勻的粉末、顆粒、小片、小丸、半固體或液體等，充填于空心膠囊中而制成。是將一定量的藥物（或藥材提取物）溶于適當(dāng)?shù)妮o料中，再用壓制法（或滴制法）使之密封于球形或橄欖形的軟質(zhì)膠囊中。指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢的非恒速釋放藥物的膠囊劑。指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢的恒速釋放藥物的膠囊劑。實際上就是硬膠囊或軟膠囊劑中的一種，只是在囊殼中加入了特殊的藥用高分子材料或經(jīng)特殊處理，所以它在胃液中不溶解，僅在腸液中崩解溶化而釋放出活性成分，達(dá)到一種腸溶的效果，故而稱為腸溶膠囊劑。1.膠囊劑的分類第六十五頁，共142頁。662.膠囊劑的優(yōu)點：（1）掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛱岣咚幬锏姆€(wěn)定性；（2）起效快，生物利用度高；（3）液態(tài)藥物的固體劑型化。（4）可緩控釋或定位釋放藥物。第六十六頁，共142頁。673.膠囊劑的缺點：（1）囊殼的主要材料為明膠，受溫度、濕度影響大。（2）生產(chǎn)成本相對較高（3）嬰幼兒或老人等特殊群體吞服有困難第六十七頁，共142頁。683.膠囊劑的缺點：（4）對藥物性質(zhì)有要求，下列情況不適合制備膠囊劑：①導(dǎo)致囊壁溶化的水溶液或稀乙醇溶液類藥物；②導(dǎo)致囊壁軟化的風(fēng)化性藥物；

導(dǎo)致囊壁脆裂的強吸濕性藥物；③導(dǎo)致明膠變性的醛類藥物；④導(dǎo)致囊材軟化或溶解的含揮發(fā)性、小分子有機物的液體藥物；⑤導(dǎo)致囊壁變軟的O/W型乳劑藥物等。第六十八頁，共142頁。69（1）膠囊劑需整片服用；（2）服藥最好用溫開水

（水溫不超過40℃），防止膠囊粘在食管上，水量100ml。4.膠囊劑的臨床應(yīng)用與注意事項第六十九頁，共142頁。二、液體制劑（一）低分子溶液（二）高分子溶液與溶膠（三）混懸劑（四）乳劑第七十頁，共142頁。液體制劑系指藥物（以不同的分散方法和分散程度）分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的可供內(nèi)服或外用的液體形態(tài)的制劑。

液體制劑的定義1.均勻相液體制劑溶液劑高分子溶液劑2.非均勻相液體制劑溶膠劑混懸劑乳劑第七十一頁，共142頁。72

①藥物以分子或微粒狀態(tài)分散，吸收快，作用迅速②給藥途徑多，既可內(nèi)服也可外用③易于分劑量，易于服用，尤適于小兒與老年患者④易調(diào)整濃度而減少某些藥物的刺激性（避免了固體藥物如碘化鉀、溴化物等口服局部濃度較高，而引起的胃腸道刺激性）液體制劑的特點

(1)液體制劑優(yōu)點第七十二頁，共142頁。73①化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定；②貯存、攜帶不方便；③非均相液體制劑存在熱力學(xué)和動力學(xué)的不穩(wěn)定性；④水性制劑易霉敗，需加入防腐劑液體制劑的特點

(2)液體制劑缺點第七十三頁，共142頁。（一）低分子溶液劑系指小分子藥物以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中形成供內(nèi)服或外用的真溶液。包括：溶液劑、糖漿劑、芳香水劑、涂劑、醑劑、酊劑、甘油劑等。1.糖漿劑：指含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液純蔗糖的近飽和水溶液稱為單糖漿85%（g/ml）或65%(g/g）矯味劑、助懸劑、防腐劑第七十四頁，共142頁。2.芳香水劑：芳香揮發(fā)性藥物(多為揮發(fā)油)的飽和或近飽和水溶液。濃度一般很低，可矯味、矯臭和作分散劑3.濃芳香水劑：用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液。4.醑劑：系指揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液，可供內(nèi)服或外用。揮發(fā)性藥物成分比芳香水劑高(5%~10%)，如樟腦醑。5.甘油劑：系指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑，如碘甘油。

75第七十五頁，共142頁。系指高分子化合物（如胃蛋白酶、聚維酮、HPMC等）以單分子形式分散于分散介質(zhì)中制成的均相液體制劑，屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系。

以水為溶劑的親水性高分子溶液—親水膠體例如：蛋白質(zhì)、酶類、纖維素類、右旋糖酐等；以非水溶液為溶劑的高分子溶液—溶膠。76（二）高分子溶液劑與溶膠劑第七十六頁，共142頁。荷電性（有電泳現(xiàn)象）滲透壓（高分子溶液滲透壓較高，與濃度有關(guān)）黏度（高分子溶液是粘稠液液，粘稠度與分子量有關(guān)）高分子的聚結(jié)特性（牢固的水化膜，防止聚集）膠凝性（如明膠水溶液）77（1）高分子溶液的特點

++++++++++----阿拉伯膠-----

H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-第七十七頁，共142頁。溶膠劑：指固體藥物微細(xì)粒子分散在水中形成的非均相液體制劑，也稱疏水膠體。藥物微粒在1-100nm之間，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系具有雙電層結(jié)構(gòu)具有電動電位(ξ電位)（2）溶膠劑78第七十八頁，共142頁。79指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相液體制劑。分散相微粒一般0.5μm～10μm，也可達(dá)50μm，屬于熱力學(xué)、動力學(xué)不穩(wěn)定體系。分散介質(zhì)：水、植物油干混懸劑：指按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑（三）混懸劑第七十九頁，共142頁。80混懸劑的臨床應(yīng)用與注意事項粗分散體系，用前搖勻低溫避光保存洗劑、搽劑、注射劑、滴眼劑、氣霧劑、軟膏劑、栓劑等都有混懸劑存在第八十頁，共142頁。（四）乳劑(emulsions）又稱乳濁液，系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系,普通乳：粒徑較大，通常在1~100m范圍

。1.乳劑的組成乳劑組成：水相、油相和乳化劑乳劑的類型：W/O型或W/O/WO/W型或O/W/O第八十一頁，共142頁。普通乳：乳滴1-100μm，乳白色不透明液體，熱力學(xué)不穩(wěn)定體系亞微乳：乳滴0.1-0.5μm，常作為胃腸外給藥的載體，如靜脈注射乳劑微乳：粒徑為10-100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)。納米乳：乳滴<0.1μm，為透明液體，熱力學(xué)穩(wěn)定，可過濾滅菌2.乳劑的分類第八十二頁，共142頁。（1）液滴分散度大，吸收快，藥效發(fā)揮快，生物利用度高（2）O/W型乳劑可掩蓋藥物不良臭味（3）減少刺激性及毒副作用（4）可增加難溶性藥物的溶解度；提高藥物穩(wěn)定性（5）外用乳劑可改善藥物對皮膚、黏膜的滲透性（6）靜脈乳有靶向性，提高療效3.乳劑的特點第八十三頁，共142頁。84（1）滅菌制劑：系指采用物理、化學(xué)方法殺滅或除去制劑中所有活的微生物的一類藥物制劑。（2）無菌制劑：系指在無菌環(huán)境中采用無菌操作法或無菌技術(shù)制備不含任何活的微生物的一類藥物制劑。三、滅菌制劑第八十四頁，共142頁。常用的滅菌制劑注射劑輸液注射用無菌粉末眼用制劑植入劑沖洗劑燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷用外用制劑第八十五頁，共142頁。86（一）注射劑（1）注射液，包括溶液型、乳狀液型或混懸型；（2）注射用無菌粉末（3）注射用濃溶液1.注射劑的分類第八十六頁，共142頁。87常見的給藥途徑包括靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、皮內(nèi)注射，動脈注射、脊椎腔注射、穴位注射、腹腔注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。不得添加抑菌劑1.不得添加抑菌劑2.等滲、3.pH4.注射量不超過10ml用于過敏試驗第八十七頁，共142頁。882.注射劑的特點(1)藥效迅速、作用可靠(2)適用于不宜口服的藥物

適用于不能口服藥物的病人(3)可發(fā)揮局部定位作用(4)易發(fā)生交叉污染，

安全性不及口服制劑(5)制造過程復(fù)雜，對生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備要求高，生產(chǎn)費用大，價格高第八十八頁，共142頁。3.臨床應(yīng)用(1)患者吞咽困難或存在吸收障礙(2)口服生物利用度低的藥物(3)病情嚴(yán)重，需要速效藥物時(4)沒有合適的口服劑型（如多肽、蛋白類藥物）89第八十九頁，共142頁。904.臨床應(yīng)用注意事項(1)能不用注射途徑就不用；

一定要用，注意用藥安全和配制過程(2)減少注射給藥次數(shù)，推薦序貫療法(3)減少注射劑聯(lián)用(4)嚴(yán)格掌握注射劑量和療程第九十頁，共142頁。91（二）輸液是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液，也稱大容量注射液，一般不小于100ml。我國輸液市場上輸液劑的包裝形式主要有玻璃輸液瓶、塑料輸液瓶、非PVC軟袋等。非PVC軟袋包裝有單室袋包裝、液液雙室袋、粉液雙室袋、液液多室袋等包裝，其中雙室袋包裝應(yīng)用較多。第九十一頁，共142頁。1.輸液劑的分類及臨床應(yīng)用（1）電解質(zhì)輸液：氯化鈉輸液、乳酸鈉輸液等，補充體內(nèi)的水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)的酸堿平衡。（2）營養(yǎng)輸液：葡萄糖輸液、氨基酸輸液、脂肪乳輸液等，補充供給體內(nèi)熱量、蛋白質(zhì)、脂肪酸和水分。（3）膠體輸液：右旋糖酐、淀粉衍生物、明膠、聚維酮等，增加血容量和維持血壓。（4）含藥輸液：氧氟沙星葡萄糖輸液等。92第九十二頁，共142頁。2.輸液劑的特點（1）能補充營養(yǎng)、熱量、水分，糾正體內(nèi)電解質(zhì)代謝紊亂（2）維持血容量以防止休克（3）調(diào)節(jié)體液酸堿平衡（4）解毒，用以稀釋毒素、促使毒素排泄（5）抗生素、強心、升壓藥等注射液加入輸液中靜脈滴注，起效迅速，療效好，且避免高濃度藥液靜脈推注對血管的刺激性。93第九十三頁，共142頁。943.輸液和小針劑的區(qū)別類別小針劑輸液劑量＜100ml≥100ml給藥途徑IMIV工藝要求12h內(nèi)滅菌4h內(nèi)滅菌附加劑可加入抑菌劑不得加入抑菌劑不溶性微粒10μm＜6000/容器10μm＜25/ml滲透壓等滲等滲、高滲或等張第九十四頁，共142頁。95存在問題如下：（1）染菌問題（2）熱原問題（3）可見異物與不溶性微粒的問題

4.輸液存在問題第九十五頁，共142頁。965.輸液存在問題的解決辦法解決辦法如下：（1）控制原輔料質(zhì)量（2）提高膠塞及輸液容器質(zhì)量（3）控制生產(chǎn)，嚴(yán)格滅菌（4）合理安排工藝（5）輸液器中按裝終端過濾器第九十六頁，共142頁。97（1）注意臨床需求，控制藥液滴注速度（如：靜滴氧氟沙星注射液速度宜慢，20-30滴/分，否則產(chǎn)生低血壓；復(fù)方氨基酸低速過快惡心嘔吐；林克霉素滴注時間要維持1h以上等）（2）臨用前配制，加強配制過程管理（3）注意配伍用藥問題（4）注意輸液用器具的質(zhì)量6.輸液臨床應(yīng)用與注意事項第九十七頁，共142頁。（三）注射用無菌粉末又稱粉針，是指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物。98無菌分裝產(chǎn)品凍干產(chǎn)品第九十八頁，共142頁。(1)適用于水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如抗生素和酶(2)生產(chǎn)過程無菌度控制，推薦層流潔凈措施(3)控制原輔料質(zhì)量(4)控制產(chǎn)品密封程度99臨床應(yīng)用與注意事項第九十九頁，共142頁。100（四）氣霧劑與粉霧劑1.氣霧劑概念：氣霧劑系指藥物與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中。使用時借助于拋射劑產(chǎn)生的壓力，將內(nèi)容物呈霧狀噴出供皮膚、呼吸道或腔道起局部或全身治療作用的制劑。第一百頁，共142頁。1012.氣霧劑特點：優(yōu)點：(1)簡潔、便攜、耐用、多劑量(2)比霧化器方便，治療時間短(3)良好的劑量均一性(4)氣溶膠的形成與病人呼吸無關(guān)(5)所有MDIs的操作和吸入方法類似(6)高壓容器可防止病原體侵入第一百零一頁，共142頁。1022.氣霧劑特點：缺點：(1)需患者掌握好使用方法，否則肺部劑量低(2)不是呼吸觸動，肺部沉積量較低(3)無法遞送大劑量藥物(4)大多數(shù)MDIs無劑量計數(shù)器第一百零二頁，共142頁。1033.氣霧劑的臨床應(yīng)用與注意事項1.用前充分搖勻；2.注意呼吸配合；3.用后漱口4.注意貯存條件，防爆炸第一百零三頁，共142頁。吸入粉霧劑又叫干粉吸入劑(DPI),采用特制的干粉吸入裝置,由患者主動吸入霧化藥物至肺部的制劑,發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)4.粉霧劑的概念第一百零四頁，共142頁。干粉吸入劑(DPI)具有高效、速效、毒副作用小等特點。與MDIs相比：①不含拋射劑；

②適于低劑量和高劑量藥物；

③病人順應(yīng)性好④適用于多種藥物,包括蛋白質(zhì)和多肽等生物大分子藥物。4.粉霧劑的特點第一百零五頁，共142頁。影響藥物療效的因素2.吸收過程影響藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度；分布過程涉及藥物到達(dá)各組織和器官的能力；代謝與排泄過程則與藥物在體內(nèi)存留時間有關(guān)。藥物的體內(nèi)過程決定了靶部位的血藥濃度變化，從而影響藥物的治療效果。第一百零六頁，共142頁。生物體的生理因素藥物的劑型因素藥物的相互作用合理的用藥方法影響藥物療效的因素第一百零七頁，共142頁。1.種族差異指不同的生物種類，如兔、大鼠、小鼠、貓、狗、猴等不同的實驗動物與人的差異，以及同一生物在不同地理區(qū)域或生活條件下形成的差異，如不同的人種之間的差異。2.性別差異指動物的雌雄與人的性別差異。3.年齡差異指新生兒、嬰兒、青壯年與老年人的生理功能存在的差異。。一、生物體生理因素對藥效的影響108第一百零八頁，共142頁。4.遺傳因素導(dǎo)致的個體差異指體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性可能引起的個體差異等。5.生理與病理條件的差異生理條件如妊娠及各種疾病引起的病理變化導(dǎo)致藥物體內(nèi)過程的差異。藥物服用者性別、年齡、個體差異、飲食結(jié)構(gòu)等生理條件不同，服用同一種藥物而療效也不一樣。一、生物體生理因素對藥效的影響109第一百零九頁，共142頁。生物藥劑學(xué)研究的劑型因素，不僅是指片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑、軟膏劑和溶液劑等藥劑中的劑型概念，而是廣義地包括與劑型有關(guān)的各種因素。主要包括：1.藥物的理化性質(zhì)2.藥物的劑型及用藥方法3.制劑的處方組成4.制劑的工藝過程二、劑型因素對藥效的影響

110第一百一十頁，共142頁。如同一藥物的不同鹽、復(fù)鹽、酯、絡(luò)合物或前體藥物等；如粒徑、晶型、溶出度、溶出速率等均對藥物療效有不同程度的影響。藥物的吸收不決定于其在胃腸道的總濃度，而是取決于可吸收的，即非解離的藥物濃度，也就是取決于藥物的pka值與吸收部位的pH值。1.藥物的理化性質(zhì)

111第一百一十一頁，共142頁。例如：紅霉素的半衰期為t1/2=1.5～3.0h；羅紅霉素的半衰期t1/2=10.5h；阿奇霉素的半衰期t1/2=11～14h。鄰氯苯甲異唑青霉素的消除速度常數(shù)是1.65h-1；

雙氯苯甲異唑青霉素的消除速度常數(shù)是0.98h-1。112第一百一十二頁，共142頁。又如：單硝酸異山梨酯和硝酸異山梨酯

前者是后者的代謝產(chǎn)物;

前者生物利用度為100%，不存在首過效應(yīng)；后者生物利用度僅有50%，存在首過效應(yīng);

兩者口服相同劑量時，后者只有一半的藥物進(jìn)入體循環(huán)，在肝臟被代謝掉一半。113第一百一十三頁，共142頁。劑型決定著給藥途徑和給藥方法，直接影響藥物吸收速度和程度，必然影響藥效。不同給藥途徑的藥物吸收一般按下列順序由快到慢：靜脈注射>吸入給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>直腸或舌下給藥>口服液體藥劑>口服固體藥劑>皮膚給藥。2.藥物的劑型及用藥方法

114第一百一十四頁，共142頁。制劑處方中所用輔料的種類、性質(zhì)和用量等，它們不僅影響到生產(chǎn)工藝及制劑的外觀性質(zhì)，如硬度、粘度、光澤、顏色、味道等方面，而且會改變制劑的溶出速率、生物利用度，從而影響制劑的療效。例如：3.制劑的處方組成

115第一百一十五頁，共142頁。1968年澳大利亞生產(chǎn)的苯妥英鈉片。主要填充劑由CaSO4換成乳糖，結(jié)果臨床應(yīng)用時連續(xù)發(fā)生中毒事件。經(jīng)藥物動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：用乳糖為填充劑壓制的片劑體外溶出和體內(nèi)吸收明顯增加，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發(fā)生了中毒事件。116第一百一十六頁，共142頁。1964年曾報道，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潑尼松片，劑量達(dá)到原來的4倍，亦不顯效，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，無效的片劑釋放一半所需要的時間（即T50）為173min；有效的片劑T50為4.3min。通過藥物動力學(xué)研究證實：“唯有結(jié)構(gòu)決定療效”的概念，現(xiàn)在看來已經(jīng)不正確了。117第一百一十七頁，共142頁。如：片劑的制備方法：濕法制粒壓片干法制粒壓片粉末直接壓片制劑的工藝過程如操作條件及貯存條件等對藥物的療效有影響。4.制劑的工藝過程

118第一百一十八頁，共142頁。影響藥物相互作用的主要因素是藥動學(xué)、藥效學(xué)及物理化學(xué)配伍三方面。目前，臨床醫(yī)師、藥師對藥效方面的相互作用較為重視，而對藥動學(xué)和物理化學(xué)方面的相互作用則常被忽視，應(yīng)引起注意。三、藥物的相互作用對療效的影響

119第一百一十九頁，共142頁。相加作用：指兩種藥物聯(lián)用的效應(yīng)等于單用各藥雙倍劑量的效應(yīng).

用數(shù)字表示可為1+1=2。協(xié)同作用：指兩種藥物聯(lián)用時的藥物效應(yīng)大于各藥單用雙倍劑量的效應(yīng)用數(shù)字表示可為1+1>2。拮抗作用：指兩種藥物聯(lián)用后的藥物效應(yīng)小于各藥單用的效應(yīng)。

用數(shù)字表示為1+1<1。（一）藥效學(xué)方面的相互作用

120第一百二十頁，共142頁。（1）作用不同的靶位，產(chǎn)生協(xié)同作用①復(fù)方新諾明:磺胺甲惡唑＋甲氧芐啶（TMP）兩者聯(lián)用有協(xié)同抑菌或殺菌作用；②阿托品＋膽堿酯酶復(fù)活劑（解磷定和氯磷定），用于治療有機磷中毒，產(chǎn)生協(xié)同作用，可減少阿托品用量和不良反應(yīng)，提高治療有機磷中毒的療效；③甲氧氯普胺與硫酸鎂有協(xié)同利膽作用；④甲氧氯普胺與中樞抑制藥合用鎮(zhèn)靜作用增強等。1.藥物相互作用使療效相加或增加

121第一百二十一頁，共142頁。（2）保護(hù)藥品免受破壞，從而增加療效①亞胺培南＋西司他丁鈉（西司他丁鈉為腎肽酶抑制劑，保護(hù)亞胺培南在腎臟中不受破壞，保證藥物的有效性；②阿莫西林/克拉維酸鉀：β-內(nèi)酰胺類抗生素＋β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸、舒巴坦），可保護(hù)β－內(nèi)酰胺類抗生素免受開環(huán)破壞；③左旋多巴＋卡比多巴，當(dāng)兩者合用時，可提高左旋多巴的血藥濃度，增加進(jìn)入腦組織的量，延長其半衰期，并可減少左旋多巴的用量，降低外周性心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。1221.藥物相互作用使療效相加或增加

第一百二十二頁，共142頁。（3）促進(jìn)機體利用即通過促進(jìn)吸收，增加療效。①咖啡因＋麥角胺，兩者合用時，溶解度加大，吸收增加，療效提高；②鐵＋維生素C，維生素C為還原劑，可使鐵轉(zhuǎn)變?yōu)?價鐵劑，易被人體吸收。1.藥物相互作用使療效相加或增加123第一百二十三頁，共142頁。（4）延緩或降低耐藥性，以增加療效：①青蒿素+乙胺嘧啶/磺胺多辛，抗瘧藥青蒿素可誘發(fā)耐藥性，與乙胺嘧啶、磺胺多辛聯(lián)合應(yīng)用，可延緩耐藥性的產(chǎn)生；②磷霉素＋其他類抗菌藥（β－內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類），有協(xié)同或相加作用，可減少耐藥菌株產(chǎn)生。1.藥物相互作用使療效相加或增加124第一百二十四頁，共142頁。藥物聯(lián)合應(yīng)用，產(chǎn)生拮抗作用，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，例如：阿托品+嗎啡（前者可減輕后者所引起的平滑肌痙攣而加強鎮(zhèn)痛作用）；普萘洛爾+硝酸酯類（硝酸甘油、硝酸異山梨酯），協(xié)同抗心絞痛，互相減少不良反應(yīng)；普萘洛爾+硝苯地平，提高抗高血壓療效，并對勞力性和不穩(wěn)定型心絞痛有較好療效，互相減少不良反應(yīng)；普萘洛爾+阿托品，可消除普萘洛爾引起的心動過緩以及阿托品引起的心動過速度。2.藥物相互作用減少不良反應(yīng)

125第一百二十五頁，共142頁。甲苯磺丁脲+氫氯噻嗪（前者促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，后者直接拮抗該作用，屬競爭性拮抗）；嗎啡+納洛酮/納曲酮（納洛酮/納屈酮為阿片受體完全拮抗劑，二者與阿片受體的親和力極大，遠(yuǎn)大于嗎啡與阿片受體的親和力，屬競爭性拮抗）。2.藥物相互作用減少不良反應(yīng)

126第一百二十六頁，共142頁。是指一種藥物可使另一種藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程的某一環(huán)節(jié)發(fā)生改變，從而使另一種藥物的血藥濃度升高或降低，藥效增強或減弱。（二）藥動學(xué)方面的相互作用

127第一百二十七頁，共142頁。1.吸收過程的相互作用胃復(fù)安、嗎丁啉能增加胃腸蠕動和排空，使藥物迅速離開吸收部位而減少吸收；阿托品、顛茄、丙胺太林等抗膽堿藥，可延緩胃排空，增加藥物吸收；抗酸類藥物中的鈣、鎂、鋁、鉍、鐵等金屬離子與四環(huán)素類同服，可形成難溶性絡(luò)合物，不利于吸收，影響療效。（二）藥動學(xué)方面的相互作用

128第一百二十八頁，共142頁。2.分布過程的相互作用藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小是影響藥物體內(nèi)分布的重要因素。游離型藥物與血漿蛋白形成血漿蛋白結(jié)合型藥物無藥理活性，不能透過生物膜轉(zhuǎn)運至靶器官；兩種藥物競爭性與血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合力弱的藥物則游離型濃度增大，療效增強，如阿司匹林具有較強血漿蛋白結(jié)合力，與磺酰脲類降糖藥、抗凝血藥、抗腫瘤藥合用，可使后三者的游離型藥物增加，血漿藥物濃度升高。（二）藥動學(xué)方面的相互作用

129第一百二十九頁，共142頁。3.代謝過程的相互作用酶促、酶抑作用是影響藥物體內(nèi)代謝的重要因素。肝藥酶誘導(dǎo)劑使合用的藥物加速代謝而提前失效；或使合用的前體藥物加速轉(zhuǎn)化為活性藥物，如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平）；肝藥酶抑制劑使合用的藥物代謝減慢，體內(nèi)濃度增加。如咪唑類抗真菌藥（氟康唑、依曲康唑、酮康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、麥迪霉素）、異煙肼、西咪替丁等。）（二）藥動學(xué)方面的相互作用

130第一百三十頁，共142頁。4.排泄過程的相互作用大部分藥物及其代謝物均經(jīng)腎臟排泄。腎臟排泄可分為腎小球濾過、腎小管主動分泌、腎小管重吸收三個方面。如青霉素和丙磺舒競爭腎小管分泌，丙磺舒可抑制青霉素的排泄，使青霉素血藥濃度升高，作用時間延長；阿司匹林可妨礙甲氨蝶呤從腎小管分泌而抑制其排泄，使甲氨蝶呤的作用和毒性增強；呋塞米和大劑量的水楊酸鹽聯(lián)用，相互競爭腎分泌，從而造成水楊酸鹽蓄積中毒等。（二）藥動學(xué)方面的相互