抗心律失常藥胺碘酮的臨床藥理學研究

抗心律失常藥胺碘酮的臨床藥理學研究第1頁/共34頁胺碘酮（Amiodarone）20世紀60年代曾用于治療心絞痛，1969年用于抗心律失常，屬于第III類抗心律失常藥，曾經(jīng)因毒副作用而一度減少了使用，后來經(jīng)過大量動物實驗和臨床觀察，發(fā)現(xiàn)它比其他抗心律失常藥更安全有效而于90年代末重新廣泛用于臨床。第2頁/共34頁胺碘酮的化學結構常用其鹽酸鹽。屬苯并呋喃類衍生物。第3頁/共34頁

本藥含有較高濃度碘100mg胺碘酮相當于元素碘47.2mg第4頁/共34頁藥代動力學-吸收

胺碘酮口服吸收不完全，單次口服與靜脈給藥相比，平均生物利用度為50%（35-65%）。食物可以提高胺碘酮的口服吸收程度和吸收速率。

第5頁/共34頁30名男性健康受試者空腹和進食后口服單劑量胺碘酮片劑600mg的藥代動力學血漿峰濃度藥時曲線下面積達峰時間 (Cmax)μg.L-1

(AUC)μg.h.L-1

(tmax)h空腹380±19614000±59207.1±1.4

進食1400±583(3.8倍)33000±11000(2.4倍)4.5±1.3h藥代動力學-吸收

第6頁/共34頁胺碘酮的主要代謝物去乙基胺碘酮（desethylamiodarone）的吸收也受食物影響，但不如胺碘酮明顯。空腹和進食后口服單劑量胺碘酮片劑600mg其代謝物的藥代動力學

Cmax（μg.L-1）

AUC（μg.h.L-1）tmax（

h）空腹75.8±25.617700±525017±17進食99.7±21.2（36%）27500±6640（57%）16±11第7頁/共34頁可能是食物通過增加膽汁的分泌而提高了胺碘酮片劑在消化道內(nèi)的崩解速率。

第8頁/共34頁口服后3-7h血藥濃度達峰值，約1個月可達穩(wěn)態(tài)。4-5d開始起效，5-7d達最大作用，停藥后作用可持續(xù)8-10d，偶可持續(xù)達45d。靜注后5min起效，停藥后可持續(xù)20min-4h。第9頁/共34頁藥代動力學-分布胺碘酮的蛋白和脂肪結合率較高，蛋白結合率大于98%。在組織內(nèi)可以迅速分布，靜脈給藥后，血藥濃度30-45min內(nèi)較Cmax下降10%。第10頁/共34頁胺碘酮和去乙基胺碘酮都具有很高的脂溶性。濃集于細胞膜，尤其是脂肪細胞、肺和心臟。藥物在心肌中的濃度約比血漿濃度高50倍，脂肪組織中的濃度則比血漿濃度高出500倍。

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動物實驗

大鼠組織中胺碘酮的含量

劑量組織中藥物濃度（μg.mg-1）

（mg.kg-1）血漿心臟肺脂肪單劑量1001.241.7329.01多劑量50

5dx5w

0.971.417.6365.1

藥代動力學-分布第12頁/共34頁

臨床試驗9名原發(fā)性擴張型心肌病患者快速靜脈注射胺碘酮150mg，通過右心室心內(nèi)膜活檢組織測定胺碘酮的含量，注射后胺碘酮迅速在心肌中蓄積，（2.5±1.2）min（2-5min）時心肌的藥物含量為（95.7±67.4）μg.g-1（16-175），心肌/血漿藥物濃度比值為5.05±5.01，

藥代動力學-分布第13頁/共34頁臨床試驗8名原發(fā)性擴張型心肌病、終末期心力衰竭、需心臟移植患者的血漿和心臟組織中胺碘酮和去乙基胺碘酮含量進行測定，胺碘酮的平均累積藥量為91g，平均血藥濃度為0.68μg.ml-1；去乙基胺碘酮的血漿濃度為0.84μg.ml-1。

藥代動力學-分布第14頁/共34頁藥代動力學-分布臨床試驗利用患者移植出的心臟測定心肌組織標本、心外膜脂肪組織等胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量。

組織中胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量（μg.g-1）心房肌心室肌心外膜脂肪胺碘酮13.2

13.0105去乙基胺碘酮28.340.832組織中胺碘酮的含量很高，分別約是心肌中藥物含量的10倍、血漿中藥物濃度的150倍。第15頁/共34頁藥代動力學-代謝胺碘酮主要在人體肝臟通過細胞色素氧化酶（Cytochrome,CYP）CYP3A4、CYP2C8、CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19轉(zhuǎn)化為去乙基胺碘酮而被消除。

第16頁/共34頁藥代動力學-代謝人體的CYP存在多態(tài)性例如肝臟中CYP2C8有CYP2C8*1（野生型）、CYP2C8*3和CYP2C8P404A等3種類型，其中，CYP2C8*1和CYP2C8*3對胺碘酮的代謝能力相似，而CYP2C8P404A的代謝力明顯低于YP2C8*1。

第17頁/共34頁去乙基胺碘酮的藥理作用與母藥相似，并且蛋白結合率高，主要集中于心臟。一些實驗表明，胺碘酮的抗心律失常作用是由于去乙基胺碘酮在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生的。

藥代動力學-代謝第18頁/共34頁胺碘酮靜脈給藥的生物轉(zhuǎn)化率非常低。給狗冠狀動脈前降支內(nèi)持續(xù)輸注胺碘酮（0.139mg.min-1）心室肌藥物含量（μg.g-1）

胺碘酮15min

5.95±7.710h188.9±134.1去乙基胺碘酮15min

0.11±0.2610h2.97±4.45

藥代動力學-代謝第19頁/共34頁男性健康受試者口服胺碘酮片劑單劑量組：800mg，20例多劑量組：短期連續(xù)600或800mg，16例tmax(h)Cmaxmg.L-1單劑量組胺碘酮5.2±1.50.764±0.383(6.1倍)去乙基胺碘酮8.6±3.2(1.7倍)0.126±0.071多劑量組胺碘酮4.6±1.81.002±0.384(2.5倍)去乙基胺碘酮21.7±15.9(4.7倍)0.398±0.101藥代動力學-代謝第20頁/共34頁也有報道單次口服胺碘酮在1-2月才能檢測到低濃度的代謝物。藥代動力學-代謝第21頁/共34頁藥代動力學-排泄

胺碘酮主要經(jīng)膽汁排泄單次給藥的消除半衰期（t1/2)為18~36h,多次給藥t1/2為20-60天。1例服用胺碘酮9年的患者，停藥后藥物消除半衰期達7月以上，而去乙基胺碘酮的消除半衰期更長，1年左右。第22頁/共34頁

胺碘酮的腎臟排泄很少，腎功能不全的患者使用胺碘酮時不需要進行劑量調(diào)整。

藥代動力學-排泄第23頁/共34頁77名長期（平均2年）口服胺碘酮（維持量每天300mg）的心律失?；颊叩?05份血濃度，利用非線性混合效應模型（nonlinearmixed-effectsmodeling,NONMEM）計算群體藥物動力學參數(shù)，胺碘酮的藥物動力學模型符合二室模型，中央室分布容積與生物利用度比值V1/F=882L，清除率與生物利用度比值CL1/F=229L.d-1，快速分布半衰期為17h,消除半衰期為55天。胺碘酮的群體藥代動力學研究第24頁/共34頁按下列給藥方案：每天口服胺碘酮1600mgx2天，1200mgx5天，1000mgx7天，800mgx7天，600mgx7天，400mgx62天，維持量為每天343mg（每天400mg，每周6天，周日不用藥），可以使90%的患者穩(wěn)態(tài)血藥濃度在治療窗內(nèi)，達到目標血藥濃度1.5mg.L-1。停藥后，血藥濃度3天內(nèi)減少25%，36天內(nèi)減少50%。胺碘酮的群體藥代動力學研究第25頁/共34頁藥效學

胺碘酮的藥理作用較復雜阻斷鈣通道和β受體而減慢心率;阻斷鉀、鈉通道延遲復極化;阻斷鈉通道而減慢心內(nèi)傳導。它對鈉、鈣通道的作用強度為中等，對鉀通道作用較強

。第26頁/共34頁胺碘酮對房室傳導的影響部分是通過藥物在含脂肪豐富的細胞膜上濃集，擾亂離子通道而不是調(diào)節(jié)經(jīng)通道的離子流量產(chǎn)生的。藥效學第27頁/共34頁胺碘酮的抗腎上腺素能作用是非競爭性的，是通過減少腎上腺素能受體的數(shù)量而不是阻斷受體作用產(chǎn)生的，該作用與血藥濃度有關，因此，靜脈給藥較口服給藥作用出現(xiàn)早。它可以延長房室結不應期和結內(nèi)傳導時間。

藥效學--抗腎上腺素能作用第28頁/共34頁藥效學--延長動作電位時程

胺碘酮延長動作電位時程的機制還未明確。如果是通過阻斷心臟的離子通道而產(chǎn)生，則該效應在給藥后即刻能觀察到，但如果是通過其他機制（如甲狀腺激素介導的轉(zhuǎn)導基因表達），則可能需要幾天或幾周的時間。第29頁/共34頁胺碘酮靜脈給藥對心房、心室和浦肯野氏纖維的有效不應期的影響很小，并且不影響希氏束至心室的傳導、QRS或QT間期?？赡苓@些電生理的改變需經(jīng)長期用藥后藥物、代謝物滲透入組織才能表現(xiàn)出來。藥效學--延長動作電位時程第30頁/共34頁藥物相互作用胺碘酮能增強華法林的抗凝作用，機制為華法林是CYP2C9的底物，而去乙基胺碘酮是CYP2C9抑制劑，其可以減少華法林的代謝，使其血濃度