抗腫瘤藥物綜述

抗腫瘤藥物綜述第1頁/共69頁一、前言腫瘤的定義、病因及治療第2頁/共69頁腫瘤是當(dāng)今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴(yán)重的疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界每年約有1000萬人新患癌癥，約有700多萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的1/4。在我國，每年發(fā)病人數(shù)約為200萬，死亡人數(shù)約為130萬。前言第3頁/共69頁排名城市農(nóng)村男性女性腫瘤發(fā)病率(1/10萬)構(gòu)成（%）腫瘤發(fā)病率(1/10萬)構(gòu)成（%）1肺癌49.1919.25胃癌50.7421.69肺癌乳腺癌2胃癌26.6410.43食管癌43.7118.08胃癌肺癌3乳腺癌23.659.26肝癌36.3315.53肝癌結(jié)腸/直腸癌4肝癌22.738.90肺癌33.5214.33結(jié)腸/直腸癌胃癌5結(jié)腸癌15.105.91乳腺癌7.923.39食管癌肝癌6直腸癌13.305.21直腸癌7.073.02膀胱癌卵巢癌7食管癌11.734.59結(jié)腸癌5.602.39胰腺癌胰腺癌8膀胱癌7.402.90胰腺癌4.461.91白血病食管癌9胰腺癌6.922.71鼻咽癌4.081.74淋巴瘤子宮癌10腦腫瘤5.972.34宮頸癌3.821.63腦腫瘤腦腫瘤中國發(fā)病率前十位的惡性腫瘤（1/10萬）第4頁/共69頁腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的細(xì)胞失去基因調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。常表現(xiàn)為局部腫塊。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。腫瘤的定義第5頁/共69頁內(nèi)在因素⑴遺傳因素⑵免疫因素⑶激素因素⑷性別和年齡因素⑸種族因素⑹精神因素⑺DNA損傷修復(fù)能力外在因素⑴化學(xué)致癌因素⑵物理致癌因素⑶生物致癌因素病因第6頁/共69頁手術(shù)治療化學(xué)藥物治療基因治療生物治療放射治療光動力治療腫瘤的治療第7頁/共69頁二、抗腫瘤藥物概述I.抗腫瘤藥物的發(fā)展II.抗腫瘤藥物的分類第8頁/共69頁抗腫瘤藥物研發(fā)歷程烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺金屬鉑類：順鉑；抗生素：阿霉素奧沙利鉑、紫杉醇、卡培他濱等靶向藥物：替尼類、單抗類1940-50s1970s1990s2000s第9頁/共69頁2011年《新編藥物學(xué)》（第17版）收編的抗腫瘤藥物通用名藥98個，將其按來源及結(jié)構(gòu)分為6個大類。分類序號藥品分類數(shù)量代表藥物1烷化劑16環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀2抗代謝藥16吉西他濱、卡培他濱、培美曲塞、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷3抗腫瘤抗生素10表柔比星、多柔比星、柔紅霉素、絲裂霉素4植物堿及其衍生物12紫杉醇、多西他賽、伊立替康、羥喜樹堿、長春地辛、長春瑞濱、替尼泊甙5抗腫瘤激素15戈舍瑞林、亮丙瑞林、來曲唑、他莫昔分、甲羥孕酮、甲地孕酮6鉑類及其他29卡鉑、奧沙利鉑、伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗第10頁/共69頁2009年，人力資源和社會保障部公布的《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》收錄的西藥抗腫瘤藥由細(xì)胞毒藥物、激素類藥物、輔助及其他藥物3大類組成，共80個通用名藥物，抗腫瘤中成藥及輔助用藥共34個藥物，合計114個藥物。比2004年版醫(yī)保目錄增加了8%。分類第11頁/共69頁2012年版國家基藥目錄首次增加抗腫瘤藥類別，其中包括26個化藥和1個中藥。分類類別藥品烷化劑司莫司汀、環(huán)磷酰胺、白消安抗代謝藥甲氨蝶呤、硫嘌呤、阿糖胞苷、羥基脲、氟尿嘧啶抗腫瘤抗生素絲裂霉素、依托泊苷、多柔比星、柔紅霉素抗腫瘤植物成分藥長春新堿、紫杉醇、高三尖杉酯堿抗腫瘤激素類他莫昔芬抗腫瘤輔助藥美司鈉、昂丹司瓊中藥平消膠囊其他順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、亞砷酸、替加氟、門冬酰胺酶、亞葉酸鈣、維A酸第12頁/共69頁三、抗腫瘤藥物市場情況I.國際抗腫瘤藥市場情況II.中國抗腫瘤藥總體市場情況第13頁/共69頁2007-2011年全球抗腫瘤藥物銷售規(guī)模據(jù)IMS統(tǒng)計，抗腫瘤藥自從2007年超越降血脂藥后，一直是全球醫(yī)藥市場的領(lǐng)頭羊！！第14頁/共69頁排名商品名通用名公司2011（億美元）2012（億美元）增速（%）1美羅華利妥昔單抗羅氏6471.411.62赫賽汀曲妥珠單抗羅氏5662.712.13安維汀貝伐珠單抗羅氏56.461.48.94格列衛(wèi)伊馬替尼諾華46.646.80.35雷利米得來那度胺新基32.137.717.46力比泰培美曲塞禮來24.625.957萬珂硼替佐米武田、強(qiáng)生18.622.420.28愛必妥西妥昔單抗施貴寶、默克18.5192.99希羅達(dá)卡培他濱羅氏14.416.212.510特羅凱厄洛替尼羅氏13.3144.72012年全球抗腫瘤藥物銷售10強(qiáng)羅氏獨霸天下!!!第15頁/共69頁2006-2011年中國抗腫瘤藥物銷售規(guī)模第16頁/共69頁2005-2012年國內(nèi)樣本醫(yī)院抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)傳統(tǒng)化療藥激素抗體小分子靶向國內(nèi)抗腫瘤藥市場以傳統(tǒng)藥物為主第17頁/共69頁排名藥物名稱分類前三位公司份額2011（億元）2012（億元）增速（%）市場份額（%）1紫杉醇植物類南京思科44.3%、施貴寶19.8%、新基10.6%9.6111.4419.019.152多西他賽植物類恒瑞35.7%、賽諾菲30.6%、齊魯17.1%9.7310.497.818.393培美曲塞抗代謝豪森32.3%、齊魯31.6%、禮來28%4.776.8844.325.504奧沙利鉑鉑劑Thissen34.8%、恒瑞28.7%、賽諾菲18.3%6.286.625.515.305康艾中藥吉林長白山制藥4.325.7031.944.566卡培他濱抗代謝上海羅氏4.925.6815.454.547利妥昔單抗單抗上海羅氏4.515.3518.634.288吉西他濱抗代謝豪森49.5%、禮來43%、譽衡4.1%4.264.546.513.639替吉奧抗代謝魯南56.6%、恒瑞17.1%、大鵬17%2.484.4687.773.5710曲妥珠單抗單抗上海羅氏3.303.8717.313.092012年國內(nèi)樣本醫(yī)院抗腫瘤藥銷售10強(qiáng)第18頁/共69頁四、代表藥物紫杉醇、奧沙利鉑、小分子靶向藥物等第19頁/共69頁各類抗腫瘤藥物具體品種醫(yī)院用藥金額排名類別排名12345植物堿及天然藥物多西他賽紫杉醇康艾伊立替康復(fù)方苦參抗代謝藥卡培他濱吉西他濱培美曲塞替吉奧氟尿嘧啶激素類戈舍瑞林曲普瑞林來曲唑阿那曲唑依西美坦抗生素表柔比星吡柔比星伊達(dá)比星多柔比星博來霉素烷化劑替莫唑胺異環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺白消安尼莫司汀其他奧沙利鉑利妥昔單抗曲妥珠單抗吉非替尼西妥昔單抗第20頁/共69頁品種主要適應(yīng)癥代表企業(yè)生產(chǎn)廠家其他環(huán)磷酰胺惡性淋巴瘤、白血病恒瑞、海正4基藥，醫(yī)保甲類異環(huán)磷酰胺惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌等百特、恒瑞、齊魯>10醫(yī)保乙類白消安慢性粒細(xì)胞白血病海正、華潤雙鶴7基藥，醫(yī)保甲類尼莫司汀腦腫瘤、消化道癌等雙鷺、費森尤斯>10醫(yī)保乙類替莫唑胺膠質(zhì)細(xì)胞瘤默沙東、天士力、雙鷺3醫(yī)保乙類洛莫司汀腦部原發(fā)、繼發(fā)腫瘤南京制藥、哈藥、輝南輝發(fā)4醫(yī)保乙類司莫司汀腦瘤及各種惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移輝南輝發(fā)、巨泰、通化茂祥4基藥，醫(yī)保甲類1.烷化劑第21頁/共69頁治療成人頑固多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。先靈葆雅原研，99年FDA批準(zhǔn)上市，國內(nèi)兩家企業(yè)：天士力（04年上市）和北京雙鷺（11年上市）默沙東和天士力平分國內(nèi)市場，雙鷺上市太晚，基本無銷售。烷化劑—替莫唑胺第22頁/共69頁品種適應(yīng)癥代表企業(yè)生產(chǎn)廠家其他多西他賽晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌賽諾菲、恒瑞、齊魯>10醫(yī)保乙類紫杉醇卵巢癌、乳腺癌、急性白血病、惡性淋巴瘤綠葉思科、施貴寶、新基醫(yī)藥>10基藥，醫(yī)保乙類長春新堿乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤白云山、輔仁、萬樂、海正11基藥，醫(yī)保甲類伊立替康成人轉(zhuǎn)移性大腸癌輝瑞、恒瑞、齊魯9醫(yī)保乙類羥喜樹堿胃癌、肝癌黃石飛云、萬樂、費森尤斯>10醫(yī)保甲類2.植物堿及其衍生物2012年，樣本醫(yī)院植物堿類抗腫瘤藥規(guī)模23.95億元，同比增10.7%，占抗腫瘤總體市場19.2%第23頁/共69頁新型抗微管藥物,通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白穩(wěn)定,抑制細(xì)胞有絲分裂。主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。1996年中國上市，44家企業(yè)有生產(chǎn)批文。植物堿及其衍生物—紫杉醇第24頁/共69頁2012年度紫杉醇國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售情況表藥品生產(chǎn)企業(yè)2012年市場份額紫杉醇江蘇南京思科藥業(yè)有限公司44.3％百時美施貴寶公司19.8％CelgeneCorporation（新基醫(yī)藥）10.6％HospiraAustralia（福爾?。?.1％揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司2.8％第25頁/共69頁1995年上市，國內(nèi)19家生產(chǎn)企業(yè)。主要治療晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌，對頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定療效。該藥抑制細(xì)胞增殖的作用比紫杉醇強(qiáng)2.5倍。植物堿及其衍生物—多西他賽第26頁/共69頁2012年多西他賽國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售情況藥品名生產(chǎn)企業(yè)2012年市場份額多西他賽江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司35.7％法國賽諾菲－安萬特公司30.6％齊魯制藥有限公司17.1％廣東深圳萬樂藥業(yè)有限公司8.1％第27頁/共69頁藥品已上市的特殊劑型在CDE申報品種紫杉醇注射用紫杉醇脂質(zhì)體（南京思科）白蛋白結(jié)合型注射用紫杉醇（新基醫(yī)藥）脂質(zhì)體(速溶型)白蛋白結(jié)合型聚合物膠束多西他賽暫無聚合物膠束濃溶液環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體干乳劑新劑型助推紫杉醇銷售特殊劑型開發(fā)成熱點第28頁/共69頁藥品名主要適應(yīng)癥代表企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)其他甲氨蝶呤全身用藥治療絨毛膜上皮癌輝瑞、恒瑞>10基藥，醫(yī)保甲類吉西他濱晚期胰腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌的一線治療豪森、禮來>10醫(yī)保乙類卡培他濱晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌羅氏、恒瑞、齊魯4醫(yī)保乙類替吉奧晚期胃癌山東新時代、恒瑞、齊魯4醫(yī)保乙類阿糖胞苷急性粒細(xì)胞白血病輝瑞、海正10基藥，醫(yī)保甲類培美曲賽惡性胸膜間皮瘤、肺癌豪森、齊魯、禮來>10－3.抗代謝類第29頁/共69頁卡培他濱是已上市的第一個口服氟代嘧啶氨基甲酸酯類抗腫瘤藥物。用于治療乳腺癌、結(jié)腸直腸癌。是治療乳腺癌的三線藥物。由羅氏原研，1998年FDA批準(zhǔn)上市，2001年在中國上市?？勾x藥—卡培他濱第30頁/共69頁2013年專利到期后，恒瑞、齊魯?shù)漠a(chǎn)品上市?，F(xiàn)有20多家企業(yè)在報本品的仿制12年羅氏產(chǎn)品在國內(nèi)樣本醫(yī)院抗腫瘤藥物中排名第6,金額為5.68億元?？勾x藥—卡培他濱第31頁/共69頁本品為核苷同系物，屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥。美國禮來原研，商品名“健擇”。1996年獲FDA批準(zhǔn)。至今仍是治療胰腺癌的最佳藥物。豪森（首仿）的“澤菲”現(xiàn)銷量第一，與“健擇”占了90%以上的份額。國內(nèi)現(xiàn)有13家企業(yè)擁有21個制劑文號，藥審中心有多于10家企業(yè)在申報仿制。抗代謝藥—吉西他濱第32頁/共69頁美國禮來原研，商品名“力比泰”。用于局部惡化或初化療后非小細(xì)胞轉(zhuǎn)移性肺癌及聯(lián)合順鉑用于治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤。11年銷售金額排國內(nèi)第九，12年排第三（國內(nèi)樣本醫(yī)院6.88億元）：豪森第一32.3%，齊魯31.5%，禮來28%?，F(xiàn)已進(jìn)入十幾個省市地方醫(yī)保。國內(nèi)已有13家生產(chǎn)企業(yè)。CDE有2家仿制。抗代謝藥—培美曲塞第33頁/共69頁4.抗生素類藥品名主要適應(yīng)癥代表企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)其他絲裂霉素慢性淋巴瘤、胃癌、結(jié)腸癌海正、恒瑞5基藥，醫(yī)保甲類表柔比星急性白血病和惡性淋巴瘤、乳腺癌輝瑞、海正3醫(yī)保乙類多柔比星白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌石藥集團(tuán)、輝瑞、海正>10基藥吡柔比星惡性淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌海正、萬樂3醫(yī)保乙類柔紅霉素各類型的急性白血病海正、輝瑞5基藥，醫(yī)保甲類第34頁/共69頁5.激素類藥品名主要適應(yīng)癥代表企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)其他戈舍瑞林前列腺癌及絕經(jīng)期乳腺癌阿斯利康1－亮丙瑞林前列腺癌及子宮內(nèi)膜異位癥武田3－來曲唑乳腺癌恒瑞、海正7醫(yī)保乙類他莫昔芬乳腺癌和卵巢癌揚子江、步長>10基藥，醫(yī)保甲類阿那曲唑絕經(jīng)期后乳腺癌阿斯利康7－氟維司瓊轉(zhuǎn)移性乳腺癌阿斯利康1－第35頁/共69頁藥品名主要適應(yīng)癥代表企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)其他奧沙利鉑轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌賽諾菲、恒瑞、齊魯>10基藥，醫(yī)保乙類卡鉑廣譜抗腫瘤藥齊魯、施貴寶10基藥，醫(yī)保甲類順鉑抗癌譜廣，對卵巢癌及睪丸癌療效顯著齊魯、豪森>10基藥，醫(yī)保甲類6.金屬鉑類第36頁/共69頁第三代鉑類化合物，抗瘤譜與順鉑不同，而毒副反應(yīng)較順鉑輕。賽諾菲原研，商品名“樂沙定”，現(xiàn)國內(nèi)19個企業(yè)有生產(chǎn)文號。2012年全國樣本醫(yī)院腫瘤藥市場中占5.3％，排名第四?！皹飞扯ā焙秃闳鸬摹鞍恪闭紦?jù)其中80％的份額。鉑類—奧沙利鉑第37頁/共69頁7.小分子靶向藥物藥品名稱主要適應(yīng)癥生產(chǎn)企業(yè)CFDA獲批時間2012年銷售額（億元）伊馬替尼慢性粒細(xì)胞白血病諾華20023.23吉非替尼非小細(xì)胞肺癌阿斯利康20043.22厄洛替尼非小細(xì)胞肺癌羅氏20062.23索拉非尼肝細(xì)胞癌、晚期腎細(xì)胞癌拜耳20061.91舒尼替尼晚期腎細(xì)胞癌輝瑞20070.62尼洛替尼慢性粒細(xì)胞白血病諾華20090.06達(dá)沙替尼慢性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞白血病施貴寶2011－第38頁/共69頁7.小分子靶向藥物藥品名稱主要適應(yīng)癥生產(chǎn)企業(yè)CFDA獲批時間2012年銷售額（億元）拉帕替尼乳腺癌葛蘭素史克2013－克唑替尼非小細(xì)胞肺癌輝瑞2013－來那度胺多發(fā)性骨髓瘤新基2013－埃克替尼非小細(xì)胞肺癌浙江貝達(dá)20110.33伊馬替尼慢性粒細(xì)胞白血病正大天晴2013－伊馬替尼慢性粒細(xì)胞白血病江蘇豪森2013－達(dá)沙替尼慢性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞白血病正大天晴2013－第39頁/共69頁2005-2012年國內(nèi)樣本醫(yī)院TKI銷售額第40頁/共69頁2012年樣本醫(yī)院TKI市場格局第41頁/共69頁國內(nèi)主要TKI治療費用對比藥品規(guī)格廠家中標(biāo)價單片價格月金額6個月治療費用吉非替尼0.25g×10片阿斯利康～5000～500～15000～90000厄洛替尼0.15g×7片羅氏～4400～630～18500～110000?？颂婺?.125g×21片浙江貝達(dá)～2900～138～12500～75000伊馬替尼0.1g×60片諾華～12000～200～24000～144000索拉非尼0.2g×60片拜耳～24000～400～48000～288000價格優(yōu)勢明顯?。〉?2頁/共69頁已上市小分子靶向藥物按適應(yīng)癥分類適應(yīng)癥產(chǎn)品非小細(xì)胞肺癌吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、克唑替尼慢性粒細(xì)胞白血病伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼多發(fā)性骨髓瘤硼替佐米、來那度胺胃腸道間質(zhì)瘤伊馬替尼、舒尼替尼第43頁/共69頁主要替尼類藥物在美國和中國專利到期時間中國化合物專利到期日中國獲批上市時間美國化合物專利到期日美國上市時間伊馬替尼2013.0420022015.012001吉非替尼2016.0420042017.052003厄洛替尼2016.0320062018.112004索拉非尼2020.0120062020.012005舒尼替尼2021.0220072021.022006達(dá)沙替尼無專利20112020.062006尼洛替尼2023.0720092023.072007第44頁/共69頁施貴寶原研，2006年獲FDA批準(zhǔn)上市，國內(nèi)2012年上市。用于既往治療(包括伊馬替尼)耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病，以及對其他療法無效或不能耐受的Ph染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病。達(dá)沙替尼第45頁/共69頁達(dá)沙替尼06-12年全球銷售額達(dá)沙替尼2007年全球銷售額1.58億美元，2012年達(dá)到10.19億美元。第46頁/共69頁達(dá)沙替尼在國內(nèi)無化合物專利正大天晴于2013年9月首仿上市。江蘇豪森、齊魯制藥等6家企業(yè)也申請了本品仿制。達(dá)沙替尼第47頁/共69頁拜耳原研，05年FDA上市，06年歐盟和中國上市。用于晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者。2007年歐盟批準(zhǔn)其用于肝細(xì)胞癌（HCC）治療。十年來FDA批準(zhǔn)的首種用于RCC治療的藥物。08年NCCN推薦其為肝細(xì)胞癌標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。豪森、齊魯2013年提出注冊申請。索拉非尼第48頁/共69頁索拉非尼06-12年全球銷售額2012年索拉非尼全球銷售額7.92億歐元第49頁/共69頁索拉非尼07-12年國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額2012年索拉非尼中國樣本醫(yī)院銷售額1.91億元第50頁/共69頁藥品名主要適應(yīng)癥企業(yè)CFDA獲批時間2012年樣本醫(yī)院銷售額（億元）利妥昔單抗非霍奇金淋巴瘤羅氏20005.35曲妥珠單抗乳腺癌、胃癌羅氏20023.87西妥昔單抗結(jié)直腸癌默克20051.53貝伐單抗結(jié)直腸癌羅氏20101.96腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單抗晚期肺癌治療上海美恩2006－美妥昔單抗原發(fā)性肝癌成都華神20060.036尼妥珠單抗鼻咽癌百泰生物20081.538.單抗類藥物第51頁/共69頁09-12年全球抗腫瘤單抗市場規(guī)模從1999年的8.4億美元猛增到2012年的238億美元。第52頁/共69頁2012全球抗腫瘤單抗市場格局羅氏公司產(chǎn)品是領(lǐng)頭羊第53頁/共69頁五、抗腫瘤藥物發(fā)展趨勢第54頁/共69頁FDA批準(zhǔn)腫瘤藥物比例逐年上升第55頁/共69頁批準(zhǔn)小分子靶向、單抗藥物占比上升FDA批準(zhǔn)抗腫瘤藥物構(gòu)成第56頁/共69頁市場規(guī)模巨大2012年全球抗腫