抗心絞痛藥與抗動脈粥樣硬化藥

抗心絞痛藥與抗動脈粥樣硬化藥第1頁/共70頁第2頁/共70頁第3頁/共70頁第4頁/共70頁第5頁/共70頁藥物治療心絞痛的目的：1．控制癥狀，↓心肌損害2．預防發(fā)作第6頁/共70頁心舒張期長短供O2需O2冠狀A灌注壓*心肌收縮力冠A口徑心率

心室內壓心室壁張力心室容積側枝循環(huán)每分鐘射血時間血管外壓力第7頁/共70頁缺血性心臟?。汗㎡2↓/需O2↑供O2↓

需O2↑冠A粥樣硬化心力↑冠A痙攣心率↑冠A血栓形成（運動、情緒改變）臨床上以“三項乘積”或“二項乘積”評估心肌耗氧量第8頁/共70頁第9頁/共70頁第10頁/共70頁第11頁/共70頁第12頁/共70頁第13頁/共70頁劑量（μg/kgmin-1）舒張（血管）0.5V與大的冠A5.0外周血管20.0心肌阻力血管低劑量則顯著抑制血小板的聚集

第14頁/共70頁CGMP↑松弛血管機制：Nitroglycerin↓SHNO或SNO（亞硝巰基）↓+鳥苷酸環(huán)化酶↓+

抑血小板

Ca2+內流↓

Ca2+外流↑

激活蛋白激酶

血管平滑肌胞內Ca2+↓

血管舒張

第15頁/共70頁抗心絞痛機制：

1．↓心肌耗O2：（1）舒張V→回心血量↓→心室舒張末期壓力↓心室心室容積↓壁張力（2）擴張動脈→心室射血阻力↓第16頁/共70頁2．改善缺血區(qū)心肌供血（1）↓心前負荷→↓心室舒張末期壓力→利于血從心外膜下區(qū)流向心內膜下區(qū)（2）選擇性舒張冠A輸送血管，并舒張狹窄血管，利于血液流入狹窄遠心端;舒張非缺血區(qū)輸送血管→利于血經(jīng)側枝分流向缺血區(qū);（3）剌激側枝血管的生成，舒張側枝血管;注意：血管舒張→BP↓→反射性興奮心臟→心力↑、心率↑→耗O2↑→部份抵消其有益作用.第17頁/共70頁第18頁/共70頁體內過程：口服具有明顯的首過效應,其生物利用度僅8%∴不宜口服給藥；舌下含服起效快(1-2min)，但作用持續(xù)短(30min),常作急救用第19頁/共70頁Clinicaluses

1．各型心絞痛：速效、高效、方便、經(jīng)濟、能迅速控制發(fā)作，增加運動耐量，改善缺血心電圖，↓運動時心律失常的發(fā)生.一般舌下含0.3～0.6mg或噴霧劑每次0.4mg，必要時５min再給一次.預防：貼膜片劑或其他長效硝酸酯類與β受體阻斷藥合用可提高療效第20頁/共70頁第21頁/共70頁4.臨床應用時注意的問題：

(1)置密閉棕色瓶，保存有效期6個月(2)失效：a.無療效b.無頭脹感

c.舌下無麻剌感或燒灼感(3)發(fā)作前數(shù)min用藥效果最好(4)患者取半臥位效果更佳，但可能頭暈(5)出現(xiàn)誘因應預防給藥第22頁/共70頁局部全身面、頸皮膚潮紅BP↓→反射性心悸誘發(fā)心絞痛頭暈、頭痛顱內壓↑體位性BP↓→暈厥眼內壓↑（？）Adversereactions長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥第23頁/共70頁快速耐藥性：

持續(xù)給藥24~48h即可產生耐藥性，短時停藥即可恢復

短效制劑一般少出現(xiàn)耐藥性，如舌下給藥2~3次/天×2周，療效不↓Contraindications腦顱外傷、腦出血、嚴重貧血、低BP、低血容量、過敏（禁）；眼內壓↑（慎）

第24頁/共70頁硝酸異山梨醇酯（IsosorbideDinitrate）特點：起效較慢，較弱，較持久

5-單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate）療效與硝酸異山梨醇酯相似第25頁/共70頁第26頁/共70頁第27頁/共70頁第28頁/共70頁第29頁/共70頁第30頁/共70頁第31頁/共70頁第32頁/共70頁第33頁/共70頁第34頁/共70頁第35頁/共70頁第36頁/共70頁第37頁/共70頁

第二節(jié)抗動脈粥樣硬化藥

Antiatherosclerosics

Briefdescription

動脈粥樣硬化（AS）是動脈硬化中常見而重要的類型，為一種進展緩慢的慢性動脈疾病，是心肌梗死和腦梗死的主要病因才，產生原因與脂質代謝紊亂和血脂過高有關。動脈粥樣硬化是動脈的一種非炎癥性、退行性和增生性的病變，可引起動脈的增厚、變硬、失去彈性，最終可導致管腔狹窄，多見于老年人。大、中、小動脈均可受累。動粥植根于青少年，發(fā)展在中年，發(fā)生在老年人。第38頁/共70頁Antiatherosclerosics

★病因

⊙

血脂異常：

1.血脂：以膽固醇（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（CH）和磷脂（PL）構成，與載脂蛋白（apo）結合形成脂蛋白溶于血漿而運輸和代謝。2.脂蛋白：

乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）

中間密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）

高密度脂蛋白（HDL）脂蛋白a。

血漿中VLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值,HDL.apoA低于正常值易于發(fā)生動脈粥樣硬化.第39頁/共70頁⊙氧自由基（oxygenfreeradicals,OFR）：

OFR是體內氧化代謝的異常產物，主要有:超氧陰離子自由基（O*-）、羥自由基(HO*)、過氧化氫(H2O2)和過氧化脂質(ROOH)等。

OFR的作用：

產生大量脂質過氧化產物（LPO），導致膜的流動性和通透性發(fā)生改變。

直接氧化LDL，通過產生ox-LDL對內皮細胞造成損傷和促進泡沫細胞形成等一系列病理過程，促進動脈粥樣硬化的病變形成。

第40頁/共70頁⊙其他原因有:

高血壓(冠心病患者中60%～70%有高血壓);

吸煙(吸煙者冠心病發(fā)病率和死亡率較不吸煙者高1.6倍；心肌梗死的發(fā)病率高2.3倍);

糖尿病(冠狀動脈硬化被認為是胰島素依賴性和非依賴性糖尿病的主要并發(fā)癥);

年齡(老年人易患);

性別(男性為冠心病的易患因素)

第41頁/共70頁第42頁/共70頁第43頁/共70頁第44頁/共70頁★發(fā)病機制

☆

脂質浸潤學說：血漿中增高的脂質即以LDL和VLD經(jīng)動脈內膜表面脂蛋白酶的作用而分解成殘片的形式侵入動脈壁,形成粥樣斑塊?！钛ㄐ纬珊脱“寰奂瘜W說：

⊙動脈內膜表面血栓形成，血栓中的血小板和白細胞崩解而釋放出脂質和其他活性物質等，逐漸形成粥樣斑塊。

⊙始于動脈內膜損傷，血小板活化因子(PAF)增多，血小板在該處粘附繼而聚集，隨后發(fā)生纖維蛋白沉積，形成微血栓。第45頁/共70頁☆動脈粥樣硬化的消退：

動物經(jīng)喂養(yǎng)形成的動脈粥樣硬化，停止喂飼高脂、高膽固醇飼料或給予降脂藥物后，粥樣硬化病變可以消退；

對于病人應用降低血膽固醇和低密度脂蛋白的治療措施，處于各種階段的粥樣硬化病變可有不同程度的消退。

第46頁/共70頁★

臨床表現(xiàn)

1.

一般表現(xiàn)：腦力和體力衰退，體表動脈可發(fā)現(xiàn)變寬、變長、迂曲和變硬

2.

主動脈粥樣硬化

3.

冠狀動脈粥樣硬化

4.

腦動脈粥樣硬化

5.

腎動脈粥樣硬化

6.

腸系膜動脈粥樣硬化

7.

四肢動脈粥樣硬化

第47頁/共70頁★預防和治療

1.

一般防治措施：合理膳食、適量運動、戒煙戒酒、心態(tài)平衡作為四大健康基石。

2.

藥物治療：擴張血管藥物（見心絞痛的治療）和調整血脂藥物

第48頁/共70頁調血脂藥

高血脂癥分型

分型脂蛋白變化血脂變化

ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL

↑TG↑↑ⅤCM及VLDL↑TG↑↑TC↑第49頁/共70頁調脂藥物四類型，降脂貝特與他汀抗氧化劑用維E，多烯脂酸多海生黏多糖與多糖類，天然肝素有前景。第50頁/共70頁

一、HMG-CoA還原酶抑制藥

（他汀類，statin）

藥物：美伐他?。╩evastatin）

洛伐他?。╨ovastatin）

普伐他?。╬ravastatin）

辛伐他?。╯imvastatin）

氟伐他?。╢luvastatin）第51頁/共70頁

Pharmacologicalactions

1.

抑制HMG-CoA還原酶，阻斷HMG-CoA向甲羥戊酸轉化；

2.

抑制肝臟膽固醇的合成，肝臟LDL受體表達增加，加速LDL和IDL的廓清，使血膽固醇及LDL和ApoB下降；

3.

使三酰甘油和VLDL下降，而HDL和apoA1增高，對Lp(a)則無影響。

4.抑制細胞分裂及免疫抑制作用。第52頁/共70頁

Clinicaluses

原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、Ⅲ型高脂蛋白血癥、糖尿病性和腎性高脂血癥等均為首選；對純合子家族性高膽固醇血癥可降低VLDL。Adversereactions

肌痛、胃腸道癥狀、失眠、皮疹、血轉氨酶和肌酸激酶增高等。第53頁/共70頁

二、影響膽固醇吸收藥

（膽汁酸結合樹脂）

也稱膽酸隔出劑（bileacidsequestrants）

藥物：考來稀胺（cholestyramine）

考來替泊（colestipol）第54頁/共70頁

作用特點：

為陰離子交換樹脂，服后吸附腸內膽酸，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)，亦加速肝中膽固醇的分解為膽酸，與腸內膽酸一起排出體外，血膽固醇因而下降。

用于Ⅱa型高脂血癥及動脈粥樣硬化。第55頁/共70頁Adversereactions

有便秘、反流性食管炎和惡心等，并影響脂溶性維生素、華法林、洋地黃類、噻嗪類利尿藥和β受體阻斷藥的吸收。第56頁/共70頁三、影響膽固醇和甘油三脂代謝藥

煙酸（nicotinicacid）

為維生素B族中的一種。

1.

大劑量應用可抑制肝臟合成和釋放出極低密度脂蛋白；

2.

抑制脂肪細胞釋出游離脂肪酸，從而降低血三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白；

3.

增高高密度脂蛋白；

4.

擴張血管。第57頁/共70頁制劑

煙酸

0.1g，3次/d，飯后服；

阿西莫司（acipimox）,0.25g，3次/d；

煙酸肌醇酯（inositalhexanicotinate），0.4~0.6g，3次/d。

Uses

各種高脂血癥,也用于心肌梗死.第58頁/共70頁苯氧酸類

制劑

非諾貝特（fenofibrate）,3次/d,每次100mg；

苯扎貝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；

吉非羅齊（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；

環(huán)丙貝特（ciprofibrate）,1次/d,每次50-100mg；

第59頁/共70頁作用點：

1.

增強脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游離脂肪酸和膽固醇，并使高密度脂蛋白膽固醇增高。

2.

減少組織膽固醇沉積、降低血小板粘附性、增加纖維蛋白溶解活性和減低纖維蛋白原濃度，從而有抑制血凝的作用。第60頁/共70頁

Uses

降低TG.VLDL.IDL為主,用于Ⅱb.Ⅲ.Ⅳ型高脂血癥.

Adversereactions

胃腸道癥狀、皮膚發(fā)癢、一過性轉氨酶增高和腎功能改變等。

第61頁/共70頁抗氧化劑

OFR直接損傷血管內皮，還可氧化LDL，通過產生ox-LDL對內皮細胞造成損傷和促進泡沫細胞形成等一系列病理過程，促進動脈粥樣硬化的病變形成。因此，抗氧化劑如維生素E等具有一定的防治意義。

第62頁/共70頁

普羅布考（probucol）

1.

阻礙肝臟中膽固醇乙酸酯生物合成階段，降低血膽固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；

2.

抑制LDL的氧化修飾；

3.

劑量：500mg，每日2次口服；

4.

不良反應：胃腸道不適、頭痛、眩暈、短暫性轉氨酶增高等。

第63頁/共70頁五多烯脂肪酸類

也稱不飽和脂肪酸（unstaturatedfattyacid）

1.ω-3多價不飽和脂肪酸（α-亞麻油酸，alpha-linolenicacid,ALA），如20碳5稀酸（eicosapentaenoic