抗菌藥物基礎知識

抗菌藥物基礎知識第1頁/共37頁抗菌藥物基礎知識抗生素概述抗生素作用機制抗菌藥物介紹細菌耐藥性臨床藥理不良反應第2頁/共37頁學習目的了解抗菌藥物的主要分類了解抗菌藥物的主要作用機制了解主要類別抗菌藥物的特點和代表品種了解細菌主要耐藥機制了解抗菌藥物藥代動力學/藥效學的基本概念，主要參數(shù)，分類及臨床意義了解抗菌藥物的主要不良反應第3頁/共37頁臨床藥理藥物代謝動力學藥物效應動力學藥動學、藥效學與療效的關系第4頁/共37頁藥物代謝動力學Pharmacokinetic

PK-概念PK定義：在經(jīng)典的藥理學中的定義是機體對藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug），任何藥物在人體內(nèi)的吸收(Absorb)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)和消除(Elimination)的過程(ADME)以數(shù)學方程式加以描述，此即為臨床藥物代謝動力學。（簡稱“藥動學”）決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關系。第5頁/共37頁藥物效應動力學（Pharmacodynamics

PD-概念）PD定義是藥物對機體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，研究藥物對機體的作用及作用原理，簡稱“藥效學”。PD著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關系第6頁/共37頁劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacokinetics

藥動學Pharmacodynamics

藥效學抗菌藥物的藥動學與藥效學

臨床藥理第7頁/共37頁藥物代謝動力學概論藥動學的基本概念藥動學的臨床意義抗菌藥物的體內(nèi)過程第8頁/共37頁藥動學的重要參數(shù)房室模型藥時曲線、藥時曲線下面積和生物利用度峰值血藥濃度和達峰時間生物半衰期分布容積消除率穩(wěn)態(tài)血藥濃度第9頁/共37頁AntibioticconcentrationTimeAreaunderthecurveCmax抗菌藥物的殺菌主要PK參數(shù)藥動學的重要參數(shù)Tmax第10頁/共37頁藥動學的基本概念藥時曲線和藥時曲線下面積（AUC）

-藥時曲線：反應藥物進入人體后其濃度隨時間變遷，該曲線下面積即稱為藥時曲線下面積峰值血藥濃度（Cmax）/達峰時間（Tmax）

-Cmax：藥物進入人體后所能達到的最大血藥濃度水平成為峰值血藥濃度，即藥時曲線最高點所對應的血藥濃度水平。

-Tmax：從給藥至達到峰值血藥濃度的時間。第11頁/共37頁藥動學的基本概念生物半衰期（t1/2)-藥物自體內(nèi)消除半量所需時間為生物半衰期，簡稱半衰期。穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）

-臨床上多次給藥時，若以一定時間間隔、以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。生物利用度

-血管外給藥時，藥物被吸收進入血液的速度和程度第12頁/共37頁抗菌藥物的體內(nèi)過程抗菌藥物的體內(nèi)過程包括吸收、分布、代謝、排泄。任何抗菌藥物，除靜脈給藥、口服或局部應用不吸收者外，給藥后在體內(nèi)均有吸收、分布和排泄過程，部分藥物尚可在體內(nèi)代謝。第13頁/共37頁抗菌藥物的體內(nèi)過程吸收

-吸收指藥物未經(jīng)化學變化而進入血液循環(huán)的過程。

-經(jīng)靜脈途徑給藥時，因直接進入血液，不存在吸收過程；當采用口服、肌注、皮下注射、腹腔、直腸等途徑給藥時需經(jīng)過吸收過程。

-不同抗菌藥物的吸收程度和吸收速率各不相同。

-口服吸收不好的抗菌藥物：多數(shù)青霉素類、多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖甙類、多粘菌素類等

-口服吸收較好的藥物如利福平、阿莫西林、頭孢拉定、克林霉素、氧氟沙星等第14頁/共37頁抗菌藥物的體內(nèi)過程分布

-藥物進入血液循環(huán)后向各臟器和組織的轉(zhuǎn)運，這個過程稱為分布。

-一般而言，血供豐富的組織如肺、肝、腎等的藥物濃度較高，血供較差的組織如骨、前列腺等的藥物濃度較低。多數(shù)藥物不易到達骨、前列腺、腦脊液等組織

-各類抗菌素的分布受多種因素的影響，其分布容積（Vd）可相差很多，在各組織體液中的分布特點也不同。

-一般而言，如某藥物的Vd>1L/kg時，往往提示該藥的組織濃度高于血濃度，在體內(nèi)分布廣泛，有利于組織或病灶內(nèi)的細菌的清除。

第15頁/共37頁抗菌藥物的體內(nèi)過程代謝

-許多藥物進入人體后，發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的變化，這個過程稱為代謝。肝是進行代謝的主要器官

-部分藥物可在體內(nèi)代謝，代謝物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性減弱或消失。

-抗菌藥物的代謝物可與藥物原形一同經(jīng)腎臟、肝膽系統(tǒng)等排出體外第16頁/共37頁抗菌藥物的體內(nèi)過程排泄

-抗菌藥物的原形或代謝產(chǎn)物，經(jīng)腎臟、肝膽系統(tǒng)等清除出體內(nèi)的過程稱為排泄。

-大部分藥物主要經(jīng)腎隨尿液排出體外，如青霉素類和多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖甙類

-部分藥物可經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出，如大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、部分頭孢類（頭孢哌酮、頭孢曲松等）

-口服吸收較差的藥物可隨糞便排出體外

-部分藥物可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、乳汁等部位排出第17頁/共37頁藥物效應動力學藥物效應動力學（Pharmacodynamics，PD）研究藥物對機體的作用及作用原理，簡稱“藥效學”。劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacodynamics

藥效學第18頁/共37頁藥效學的基本概念抗菌譜抗菌活性抑菌濃度殺菌濃度抗生素后效應（PAE）第19頁/共37頁抗菌譜定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍，稱為抗菌譜。抗菌范圍小的稱為窄譜抗菌素，如青霉素、I代頭孢菌素。對多數(shù)細菌（如包括G＋和G－菌）稱為廣譜抗生素，如三代頭孢菌素第20頁/共37頁抗菌活性定義：抗菌活性是藥物抑制或殺滅微生物的能力。可用藥敏試驗進行測定。在不引起毒性的情況下，感染部位的某種抗菌藥物的濃度應盡可能得高，從而確保有效殺滅致病菌，此時也可認為致病菌對該抗菌藥物敏感。通常用抑菌濃度和殺菌濃度來表現(xiàn)。第21頁/共37頁抑菌濃度MIC

最低抑菌濃度，指用肉眼觀測時能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低抗菌濃度。MIC50

指抑制某種細菌50%菌株生長的最低抗菌藥物濃度。MIC90指抑制某種細菌90%菌株生長的最低抗菌藥物濃度。MIC值低，表明某種抗菌藥物的體外抗菌活性相對較強。第22頁/共37頁Control1g/ml248163264128256抗生素濃度MICDeterminations-BrothMacrodilutionMethodMIC=16μg/ml第23頁/共37頁可以檢測MIC的方法

32168420.50.250.120.06對照mg/L

32168420.50.250.120.06對照mg/L4mg/L2mg/L1mg/L1mg/L微量稀釋法試管稀釋法瓊脂稀釋法第24頁/共37頁可以檢測MIC的方法E-test第25頁/共37頁殺菌濃度第26頁/共37頁殺菌濃度MBC

最低殺菌濃度，是指抗菌藥物使試驗菌最初的活菌總數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低抗菌藥物濃度。MBC50

指一批試驗菌中，抗菌藥物能將50%受試菌的最初活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。MBC90

指一批試驗菌中，抗菌藥物能將90%受試菌的最初活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度。第27頁/共37頁抗生素后效應抗生素后效應（PAE）抗菌藥物作用于細菌一定時間停止接觸后，其抑制細菌生長的作用仍可持續(xù)一段時間，此時間（h）即為PAE。氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類有較理想的PAE可能的機制引起細菌非致死性損傷抗生素后促白細胞效應(pale)第28頁/共37頁

藥動學/藥效學參數(shù)血藥濃度

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）第29頁/共37頁抗菌藥物的PK/PD分類根據(jù)PK/PD的特性，可將抗菌藥物分為兩大類：濃度依賴性（Concentration-dependent）抗菌藥物濃度與殺菌活性正相關，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加。主要參數(shù)為AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。時間依賴性（Time-dependent）抗菌藥物殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常4～5×MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強度不再增加，主要參數(shù)為T>MIC%第30頁/共37頁抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥物PK/PD參數(shù)相關藥物濃度依賴性AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類

甲硝唑、兩性霉素類時間依賴性

短PAET>MICβ-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、碳青霉烯類

長PAEAUC0-24/MIC阿奇霉素、四環(huán)素、萬古霉素、斯沃、氟康唑第31頁/共37頁結(jié)合PK/PD合理使用抗生素時間依賴性抗生素

關鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間

臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間

代表藥物：β-內(nèi)酰胺類，紅霉素、克拉霉素、克林霉素濃度依賴性抗生素

關鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期可能減少

代表藥物：氨基糖苷類、氟喹諾酮第32頁/共37頁影響抗感染治療的因素機體的免疫狀態(tài)抗菌藥物的選擇正確的給藥方法實驗室存在的誤差誘導性耐藥的出現(xiàn)藥物的選擇作用正確采集標本第33頁/共37頁要點回顧抗菌藥物的藥代動力學參數(shù)有哪些？各參數(shù)的含義？抗菌藥物的藥效學參數(shù)有哪些？各參數(shù)的含義MIC、MBC、MIC90，PAE抗菌藥物的PK/PD特性分類，代表藥物？臨床如何應用PK/PD理論？第34頁/共37頁習題

測定某抗生素對10株大腸埃希菌的MIC如下，MIC50和MIC90分別是？菌株號MIC菌株11（ug/ml）菌株21（ug/ml）菌株32（ug/ml）菌株41（ug/