抗精神病藥不良反應的管理

抗精神病藥不良反應的管理第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容藥物因素增加精神分裂癥疾病負擔抗精神分裂癥藥物常見不良反應及產(chǎn)生原因合理選擇藥物，預防和治療相結(jié)合第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五精神分裂癥的治療藥物進展齊拉西酮1950 1960 1970 1980 1990200120032007ECT氯丙嗪氟奮乃靜硫利達嗪氟哌啶醇氯氮平利培酮奧氮平喹硫平阿立哌唑帕利哌酮FGAsSGAs利培酮長效針劑氨磺必利第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五LublinH,etal.IntClinPsychopharmacol.2005;20:183–198.抗精神分裂癥藥物的副作用糖尿病與糖耐量異常的發(fā)生風險其他影響抗膽堿能作用泌乳素升高QTc間期延長鎮(zhèn)靜錐體外系不良反應(EPS)遲發(fā)型運動障礙體重增加自殺傾向煩躁不安精神分裂癥的不同癥狀陽性癥狀認知損傷陰性癥狀抑郁/焦慮疾病因素藥物相關(guān)因素疾病因素與藥物相關(guān)因素在精神分裂癥疾病負擔中的關(guān)系第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.SGAs引發(fā)的代謝副作用引起關(guān)注體重增加(kg)氨磺必利阿立哌唑氯氮平奧氮平喹硫平利培酮佐替平齊拉西酮舍吲哚RR=0.9P=0.012RR=0.6P=0.071RR=3.4P<0.0001RR=3.3P<0.0001RR=1.4P<0.0001RR=1.7P<0.0001RR=3.3P=0.040RR=0.1P=0.887RR=2.7P<0.0001n=373n=1598n=170n=2952n=945n=1366n=779n=301n=321RRSGA更好SGA更差SGAsvs.氟哌啶醇薈萃分析：納入150個短期研究的21533例，比較SGAs和氟哌啶對體重增加的影響。結(jié)果同氟哌啶醇相比，多數(shù)SGAs引發(fā)體重增加風險高于氟哌啶醇。其中奧氮平及氯氮平引起體重增加最明顯。第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五過去關(guān)注的副作用當前醫(yī)療現(xiàn)狀鎮(zhèn)靜作用體重增加胰島素抵抗冠心病高脂血癥體重增加糖尿病泌乳素胰島素抵抗鎮(zhèn)靜高脂血癥冠心病遲發(fā)型運動障礙遲發(fā)型運動障礙泌乳素對抗精神分裂癥藥物的風險認知轉(zhuǎn)變第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五藥物安全性對醫(yī)患均產(chǎn)生影響，需要關(guān)注換藥增加臨床工作的繁瑣患者醫(yī)生停藥，增加復發(fā)風險換藥依從性差處理不良反應增加臨床工作的繁瑣某些藥物導致慢性病需終身服藥某些藥物嚴重影響生活質(zhì)量第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五長期治療安全性更重要張東衛(wèi),等.非典型抗精神病藥物對代謝影響的研究進展.河南省精神病學學術(shù)會議,2010.精神分裂癥大都需要長期服藥甚至終生用藥，因此藥物的安全性和患者服藥的依從性顯得尤為重要近年來，第二代抗精神分裂癥藥物(包括氨磺必利、奧氮平等)在臨床上應用廣泛，因為其控制精神分裂癥癥狀效果顯著，且可顯著減少神經(jīng)方面不良反應第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五不良反應顯著影響服藥依從性抗精神分裂癥藥物的不良反應是精神分裂癥患者服藥依從性的重要影響因素，錐體外系不良反應是服藥依從性第一位的危險因素(r=-0.126)P≤0.031依從性VAS評分與各危險因素的相關(guān)系數(shù)(r)依從性VAS評分：服藥依從性的視覺模擬量表評定SAS評分：錐體外系不良反應量表評分BARS評分：靜坐不能評定量表評分鄧芳,等.中國民康醫(yī)學.2011;23(23):2883-86.第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容藥物因素增加精神分裂癥疾病負擔抗精神分裂癥藥物常見不良反應及產(chǎn)生原因合理選擇藥物，預防和治療相結(jié)合第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五藥物相關(guān)心臟不良反應危害及產(chǎn)生的原因表現(xiàn)及危害：大多數(shù)抗精神病藥物均可引起Q-T間期延長，發(fā)生率達43.3%可能原因：抗精神病藥物的抗膽堿作用及其對心肌細胞膜鈉鉀泵的抑制作用，可使細胞膜上的離子通道功能發(fā)生變化，心肌除極和復極過程發(fā)生改變；抗精神病藥物強大的抗膽堿作用可使心率加快，心室舒張時限縮短致使心肌缺血，引起心肌復極過程異常，QT間期延長。藥物相互作用導致血藥濃度增高瞿發(fā)林王煥林.世界臨床藥物2008;29:203-208第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五精神分裂癥患者的冠心病發(fā)生風險增加2010年起，先后有多篇大樣本的流行病學研究報道了精神疾病的患者冠心病的發(fā)病風險較非精神疾病患者明顯增高回顧近年來發(fā)表的123項有關(guān)精神疾病與冠心病相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)冠心病與多種精神疾病相關(guān)冠心病抑郁癥藥物酒精濫用精神分裂癥精神病樣障礙創(chuàng)傷后應激障礙第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥物引發(fā)冠心病的機制抗精神病藥物對心肌細胞鈉離子的復極化都有阻斷作用，導致心電圖QT間期的延長精神病藥物的代謝副作用，尤其是體重增加也可能是罪魁禍首5-羥色胺轉(zhuǎn)運基因多態(tài)性區(qū)域的S等位基因會同時增加患者冠心病和抑郁癥的發(fā)病風險第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五降低精神分裂癥患者冠心病發(fā)病風險的措施對于精神科醫(yī)生，臨床上更應關(guān)注患者生活行為上的冠心病相關(guān)危險因素，例如吸煙、缺乏鍛煉等，這些危險因素在精神病患者中常常出現(xiàn)對于心內(nèi)科醫(yī)生必須認識到，要保證這類患者冠心病治療依從性困難重重，需要更高強度的督導和治療管理對于接受典型或非典型抗精神分裂癥藥物治療的患者，尤其是奧氮平、利培酮等藥物，隨著治療時間的延長，醫(yī)生必須警覺Q-T間期延長、體重增加等不良反應睡眠障礙導致治療管理和用藥依從性無法得到有效保證，并增加冠心病的發(fā)病風險和死亡風險第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五藥物相關(guān)代謝綜合征的表現(xiàn)和危害表現(xiàn)及發(fā)生率危害：以體重增加、血糖異常和血脂異常為主要表現(xiàn)。美國CATIE研究報道，689例精神分裂癥患者中有42.7%的患者存在代謝綜合征，342例患者中有44.4%的人達到代謝綜合征的診斷標準吳仁容,趙靖平.心理與健康.2008;8:4-7.危害：體重增加及相關(guān)疾病所引起的危險已成為精神分裂癥死亡的首要原因患者比例(%)第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五藥物相關(guān)代謝綜合征產(chǎn)生的原因增強食欲、減少活動和直接影響代謝調(diào)節(jié)：某些抗精神分裂癥藥物拮抗或降低5-羥色胺、去甲腎上腺素和組胺而增強食欲SGAs引起代謝紊亂可能與藥物直接改變胰島素敏感性和(或)胰島素釋放有關(guān)抗精神分裂癥藥物作用于組胺受體和M膽堿能受體，而這兩個受體與體重增加和患代謝紊亂的易感性密切相關(guān)抗精神病藥物能降低交感神經(jīng)對β細胞活性的調(diào)節(jié)作用，這也可能會增加患代謝綜合征的風險性某些抗精神病藥能直接降低葡萄糖轉(zhuǎn)運體的功能第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五泌乳素升高發(fā)生原因及危害歐洲的一項開放性隨機對照研究，共納入來自14個國家498例未經(jīng)篩選的精神分裂癥患者。研究顯示，患者泌乳素升高的比例高達71%泌乳素升高：引起的相關(guān)障礙包括閉經(jīng)、溢乳、性功能改變及垂體增大，與垂體多巴胺受體的阻斷相關(guān)。泌乳素升高影響長期服藥依從性1.Kahn,etal.Lancet.2008;371:1085-97.2.馬燕,等.國際精神病學雜志.2008;35(4):251-4.發(fā)生機制：抗精神分裂癥藥物阻斷了下丘腦-垂體系統(tǒng)的DA漏斗-結(jié)節(jié)通路的D2受體，從而使DA釋放減少，促使泌乳素分泌增加而導致高泌乳素血癥第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五EPS急性肌張力障礙類帕金森綜合征靜坐不能遲發(fā)性運動障礙錐體外系不良反應(EPS)原因及危害EPS影響藥物療效，降低患者的生活質(zhì)量和服藥依從性，而且可能影響病情的判斷，甚至危及生命林琳,等.實用藥物與臨床.2012;15(2):115-7.目前認為，其發(fā)生機制可能與抗精神病藥阻斷黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺D2受體從而引起多巴胺系統(tǒng)功能降低和乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對增強有關(guān);也有可能與中樞去甲腎上腺素機制或DA/NE功能失衡有關(guān)第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五鎮(zhèn)靜發(fā)生原因及危害發(fā)生機制：與藥物阻斷組胺H1等受體作用相關(guān)鎮(zhèn)靜常見不良反應嗜睡乏力頭暈鎮(zhèn)靜會干擾患者的治療方案，影響患者回歸社會，選擇鎮(zhèn)靜效果低的藥物可以提高患者的治療效果，非典型性抗精神分裂癥藥物鎮(zhèn)靜作用低DelD.Miller,etal.JClinPsychiatry.

2004;

6(suppl2):3–7.第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五小結(jié)抗精神分裂癥藥物的作用機制主要有兩方面：阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)DA受體阻斷5-HT受體藥物治療的關(guān)鍵：降低不良反應的發(fā)生率及其嚴重程度，切實提高患者的服藥依從性心臟相關(guān)不良反應代謝綜合征泌乳素升高錐體外系不良反應抗精神分裂癥藥物常見不良反應鎮(zhèn)靜第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容藥物因素增加精神分裂癥疾病負擔抗精神分裂癥藥物常見不良反應及產(chǎn)生原因合理選擇藥物，預防和治療相結(jié)合第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五抗精神分裂癥藥物選擇PK安全性療效選用療效好，安全性高的藥物療效與安全性并重：應權(quán)衡利弊合理選擇精神分裂癥的治療需要控制各種癥狀，療效很重要：SGAs可以有效控制精神分裂癥的各種癥狀精神分裂癥的治療是一個長期過程，需要考慮藥物的安全性：各種SGAs安全性不同，特別是氨磺必利和阿立哌唑的心臟和代謝副作用更低第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五SGAs及氟哌啶醇對總體癥狀控制的比較LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.四種SGAs對分裂癥總體癥狀的改善優(yōu)于FGAs(僅具有小到中等的治療效應值)：氯氮平(-0.52)、氨磺必利(-0.31)、奧氮平(-0.28)、利培酮(-0.13)；其它5個SGAs并不比FGAs藥物療效好Meta-分析(2009)：SGAsvs.氟哌啶醇RR=-0.31P<0.0001RR=-0.52P<0.0001RR=-0.28P<0.0001RR=-0.13P=0.002氨磺必利阿立哌唑氯氮平奧氮平喹硫平利培酮佐替平齊拉西酮舍吲哚n=1017n=2049n=1997n=4966n=2412n=4173n=1344n=980n=1125Hedgesg(95%CI)RR=-0.05P=0.326RR=0.04P=0.308RR=0.02P=0.836RR=0.04P=0.483RR=-0.10P=0.2120-0.1-0.2-0.4-0.5-0.6-0.7-SGA更差SGA更好RR第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五SGAs及氟哌啶醇對陽性癥狀控制的比較LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.四種SGAs藥物：氯氮平、氨磺必利、奧氮平、利培酮改善陽性癥狀優(yōu)于FGAs藥物；喹硫平的療效不及FGAs藥物Hedgesg(95%CI)SGA更差SGA更好RR=-0.22P=0.005R=-0.36P<0.0001RR=-0.15P<0.0001RR=0.17P=0.089n=703n=1983n=1080n=4189n=1742n=3286n=1145n=728n=192氨磺必利阿立哌唑氯氮平奧氮平喹硫平利培酮佐替平齊拉西酮舍吲哚0.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4--0.6-0.7RR=0.03P=0.508RR=0.14P=0.013RR=-0.13P=0.001RR=0.03P=0.813RR=0.12P=0.409RRMeta-分析(2009)：SGAsvs.氟哌啶醇第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五SGAs及氟哌啶醇對陰性癥狀控制的比較LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.四種SGAs藥物：奧氮平、氯氮平、氨磺必利、利培酮改善陰性癥狀優(yōu)于FGAs藥物；其它5個SGAs藥物在改善陰性癥狀方面并不比FGAs藥物療效好。因此，對陰性癥狀的療效還不能算是“非典型性藥物”的核心成分Hedgesg(95%CI)氨磺必利阿立哌唑氯氮平奧氮平喹硫平利培酮佐替平齊拉西酮舍吲哚n=929n=2049n=1603n=4187n=1926n=3455n=1198n=691n=450RR=-0.27P=0.0001RR=-0.27P<0.0001RR=-0.32P<0.0001RR=-0.13P<0.0001SGA更差SGA更好RR=-0.09P=0.079RR=0P=0.928RR=-0.11P=0.068RR=-0.09P=0.384RR=-0.23P=0.0500.20.10-0.1-0.2-0.3-0.40.4-0.5-0.60.3RRMeta-分析(2009)：SGAsvs.氟哌啶醇第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五抗精神分裂癥藥物對體重增加影響分級(英國)英國精神病學研究院指南將抗精神病藥物對體重增加的影響分為3級第一級的危險性最高,包括氯氮平和奧氮平第二級的危險性中等,包括氯丙嗪、喹硫平和利培酮等第三級的危險性較低，包括氨磺必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、三氟拉嗪和齊拉西酮等TaylorD,etal.TheMaudsleyPrescribingGuidelines[M].10thEdition.London:MartinDunitz,2009:P96.第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.對體重影響：同氟哌啶醇相比，SGAs的增重效應差異，其中奧氮平及氯氮平引起體重增加最明顯，喹硫平、利培酮居中，氨磺必利對體重影響輕微，阿立哌唑幾乎無影響阿立哌唑及氨磺必利幾乎無體重增加作用Meta-分析(2009)：SGAsvs.氟哌啶醇體重增加(kg)氨磺必利阿立哌唑氯氮平奧氮平喹硫平利培酮佐替平齊拉西酮舍吲哚RR=0.9P=0.012RR=0.6P=0.071RR=3.4P<0.0001RR=3.3P<0.0001RR=1.4P<0.0001RR=1.7P<0.0001RR=3.3P=0.040RR=0.1P=0.887RR=2.7P<0.0001n=373n=1598n=170n=2952n=945n=1366n=779n=301n=321RRSGA更好SGA更差第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五換用氨磺必利后，對糖脂代謝的影響更小LinCC,etal.ClinPsychopharmacol.2009;29(6):529-36.基線值換用氨磺必利后P=0.023血糖水平血糖水平(mg/dL)與利培酮、齊拉西酮、奧氮平、喹硫平、佐替平相比，氨磺必利對血脂、血糖的影響更小血脂水平(Mg/dL)甘油三酯水平總膽固醇水平HDL-C水平P<0.0005P=0.006P<0.0005第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五抗精神分裂癥藥物對心臟傳導影響分級(英國)英國精神病學研究院指南將抗精神病藥物對心臟傳導的影響分為4級第一級為無影響(無QTc間期延長)，包括氨磺必利和阿立哌唑第二級為低度影響(QTc間期延長小于10毫秒或過量時有嚴重QTc間期延長)，包括氯氮平、氟哌啶醇、利培酮、奧氮平及舒必利第三級為中度影響(指通常劑量QTc間期延長大于10毫秒或有官方建議需監(jiān)測心電圖)，包括氯丙嗪、喹硫平、齊拉西酮和佐替平第四級為嚴重影響(QTc間期延長小于20毫秒)，包括所有抗精神病藥物的靜脈注射制劑、硫利達嗪和舍吲哚TaylorD,etal.TheMaudsleyPrescribingGuidelines[M].10thEdition.London:MartinDunitz,2009:P102.第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五氨磺必利奧氮平與治療前數(shù)值相比，平均QTc變化(ms)p=ns與奧氮平相比，氨磺必利對心臟的影響更小VanelleJM,DoukiS.EurPsychiatry.2006;

21(8):

523-30.第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五抗精神分裂癥藥物對EPS影響分級(英國)英國精神病學研究院指南將抗精神病藥物對EPS的影響分為5級第一級的發(fā)生概率最高且情況嚴重，包括氟哌啶醇等高效價的FGAs第二級的發(fā)生概率和嚴重程度中等，包括氯丙嗪等低效價的第一代藥物第三級的發(fā)生概率和嚴重程度較低，包括FGAs中的舒必利、硫利達嗪及SGAs中的利培酮和氨磺必利第四級發(fā)生的概率和嚴重程度微弱,包括SGAs中的阿立哌唑、奧氮平和齊拉西酮第五級則很少起EPS，包括SGAs中的氯氮平和喹硫平TaylorD,etal.TheMaudsleyPrescribingGuidelines[M].10thEdition.London:MartinDunitz,2009:1-543.第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五SGAs的椎體外系副作用(EPS)均顯著低于氟哌啶醇SGAs的EPS均顯著低于氟哌啶醇LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.Meta-分析(2009)：SGAsvs.氟哌啶醇氨磺必利阿立哌唑氯氮平奧氮平喹硫平利培酮佐替平齊拉西酮舍吲哚相對風險(95%CI)RR=0.58P<0.0001RR=0.45P<0.0001RR=0.17P=0.035RR=0.39P<0.0001RR=0.43P=0.002RR=0.61P<0.0001RR=0.36P<0.0001RR=0.50P=0.037RR=0.59P<0.0001SGA更好SGA更差1.00.10.01RRn=783n=1794n=162n=3670n=1167n=2738n=1472n=501n=398第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五精神分裂癥治療觀念改變：鎮(zhèn)靜≠治療RichelsonE.JournalofClinicalPsychiatry.1996;57(suppl11):4-11.新的治療理念1鎮(zhèn)靜可協(xié)助控制急性期興奮/激越癥狀鎮(zhèn)靜是抗精神病藥物發(fā)揮治療作用的重要標志急性期治療目標強調(diào)的是使激越的患者安靜而非過度鎮(zhèn)靜-----精神分裂癥治療共識以往的治療觀點change第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五相對風險(95%CI)0.11.010RR=0.69P=0.634氨磺必利RR=0.65P=0.024阿立哌唑RR=1.50P=0.043RR=0.95P=0.507氯氮平奧氮平RR=2.07P=0.047喹硫平RR=0.86P=0.137利培酮RR=0.77P=0.360RR=1.59P=0.169RR=1.86P=0.037佐替平齊拉西酮舍吲哚阿立哌唑及氨磺必利的過度鎮(zhèn)靜作用較輕微鎮(zhèn)靜作用：喹硫平鎮(zhèn)靜副作用明顯較強，只有阿立哌唑副作用明顯較弱。同低效價FGAs相比，奧氮平、喹硫平、利培酮鎮(zhèn)靜副作用差異并不明顯Meta-分析(2009)：SGAsvs.氟哌啶醇SGA更好SGA更差RRn=490n=655n=970n=301n=1602n=2767n=2194n=1127n=221LeuchtS,etal.Lancet.2009;373(9657):31-41.第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五比利時共識：首選代謝風險最低的SGAs注：根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)：+

增加效應，－無效應，?結(jié)果矛盾SGAs引起的代謝異常情況藥物體重增加糖尿病風險血脂情況變差氯氮平+++++奧氮平+++++利培酮++??喹硫平??齊拉西酮無報告無報告氨磺必利無報告無報告氨磺必利對體重影響較小，無糖尿病風險的報告，無血脂情況變差的報告推薦風險最低的SGAs藥物如氨磺必利等DeNayerA,etal.InternationalJournalofPsychiatryinClinicalPractice.2005;9(2):130-137.第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五注：+++發(fā)生率高/重度++中度+低度–非常低藥物糖尿病和糖耐量異常對血脂的影響體重增加對QTc的影響EPS低血壓鎮(zhèn)靜抗膽堿能作用催乳素升高氨磺必利–無參考+++–––+++氯氮平++++++++++–+++++++++–奧氮平+++++++++++/–+++++喹硫平++++++++–+++++–利培酮++++/++++++++++++Maudsley處方指南：SGAs的安全性

TaylorD,etal.TheMaudsleyPrescribingGuidelines[M].10thEdition.London:MartinDunitz,2009:P122.第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五Maudsley處方指南對SGAs的推薦不良反應建議藥物

備選血脂障礙氨磺必利、齊拉西酮、阿立哌唑糖耐量異常氨磺必利、阿立哌唑、齊拉西酮利培酮體重增加氨磺必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、三氟拉嗪喹硫平、利培酮、齊拉西酮過度鎮(zhèn)靜氨磺必利、利培酮、舒必利、阿立哌唑氟哌啶醇、三氟拉嗪、齊拉西酮體位性低血壓氨磺必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、舒必利、三氟拉嗪TaylorD,etal.TheMaudsleyPrescribingGuidelines[M].10thEdition.London:MartinDunitz,2009:P122.第37頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五一旦發(fā)生，如何應對第38頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五藥物相關(guān)心臟不良反應的應對選擇抗精神病藥物治療精神分裂癥時，應多選擇安全有效的藥物，進行電解質(zhì)和心電圖監(jiān)護，必要時停止治療合理選擇藥物電解質(zhì)和心電圖監(jiān)護吳彥,施慎遜.上海醫(yī)藥.2009;30(10):444-447.第39頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五藥物相關(guān)代謝綜合征的應對吳仁容,趙靖平.心理與健康.2008;