抗菌藥物的多樣化選擇

抗菌藥物的多樣化選擇2008-6-26第1頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26

前言各種慢性病、腫瘤、糖尿病的增多；各種創(chuàng)傷性治療措施的使用；免疫抑制劑、化療技術(shù)、放射治療等的普及；器官移植病人的增多；環(huán)境的污染和病原體的變異；重癥感染的機(jī)率越高，

------以致抗感染及抗生素的選擇成為更突出的問題。隨著人類壽命的延長老齡社會的到來：第2頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26什么是經(jīng)驗(yàn)治療？在獲得細(xì)菌學(xué)診斷之前，或沒有得到細(xì)菌學(xué)證據(jù)的感染，經(jīng)驗(yàn)治療根據(jù)下列原則：

參考本地區(qū)、本醫(yī)院、本科室的細(xì)菌耐藥情況

可能病原體的判斷

根據(jù)病人病情的輕重

必要的抗菌素藥理學(xué)知識最好有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)(國內(nèi)、外)第3頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26什么是經(jīng)驗(yàn)治療不是憑個人經(jīng)驗(yàn)不是憑推銷商的介紹不是單純的用藥習(xí)慣更不是個人偏好抗生素治療1.目標(biāo)治療2.經(jīng)驗(yàn)治療第4頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26

一、常用抗真菌藥物的分類及特點(diǎn)介紹四、細(xì)菌耐藥機(jī)制及治療對策三、院內(nèi)感染的高危因素、流行趨勢及藥敏分析五、特殊病人及部位感染的用藥內(nèi)容提要

二、臨床常用感染指標(biāo)檢測的意義第5頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五

青霉素G

青霉素類半合成耐酶廣譜復(fù)合青霉素一代:頭孢唑啉-內(nèi)酰胺類

頭孢菌素二代:頭孢呋辛三代:頭孢噻肟、曲松、他啶四代:頭孢吡肟頭霉素類:頭孢西丁

非典型氧頭孢烯類：噻嗎靈

-內(nèi)酰胺類單環(huán)類:氨曲能碳?xì)涿瓜╊?泰能、美平臨床常用抗生素的分類及特點(diǎn)：第6頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26青霉素類的抗菌譜

不產(chǎn)酶G＋ 產(chǎn)酶葡 腸球

大腸、流感、 綠膿、 沙、痢、奇 沙雷菌青G

+++

－ ± ± －耐酶青 ++ +++

－ － －氨青 ++ － ++ ++

－哌拉

++ － ++ +++

+++第7頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26廣譜青的MIC（mg/L）

羧芐哌拉阿洛美洛金葡（酶一）1.250.780.20.2肺球0.150.010.10.025流感0.5-320.020.060.2腸球250.40.51大腸

12.50.81-81-2腸桿501.6>12.52-8肺桿

>2503.1>12.5>12.5綠膿

506.5

12.525脆弱4-128251-1281-128第8頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（二）頭孢菌素特點(diǎn)具有青霉素類優(yōu)良屬性廣譜，覆蓋常見致病菌耐酶、耐酸過敏少、輕缺點(diǎn)：對腸球菌、脆弱類桿菌差，價格貴第9頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26頭孢菌素抗菌譜G+G-一代++++二代++++三代++++四代++

++++G+

一代≥二代＞三代G-

一代＜二代＜三代第10頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26第三代頭孢類代表藥物

腸桿菌科 綠膿 耐酶 排泄 其他噻肟 ++++ + 耐 腎 肝內(nèi)代謝哌酮

++ +++

不耐 肝膽

出血傾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝膽

半衰期長，

入CSF多他定

+++ ++++

耐 腎 免疫缺陷 者感染1、頭孢哌酮、頭孢曲松等在膽汁中達(dá)高濃度；

2、頭孢哌酮與酒精作用：雙硫醒反應(yīng)—醉酒、休克；

3、頭孢地嗪具免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)作用，血藥濃度高，組織分布廣；第11頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26廣譜，四代，對綠膿有效對廣譜b-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，親和力↓，膜穿透↑對金葡，腸桿菌與枸櫞酸桿菌(I型酶)作用↑T1/2b2h，蛋白結(jié)合率<5%每日2~4g，分2次主要用于耐三代頭孢的菌株(G-為主)所致感染頭孢吡肟cefepime、頭孢匹羅cefpirome第12頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（三）其他b-內(nèi)酰胺類1、頭霉素：二代頭孢＋抗厭氧菌（頭孢西丁，頭孢美唑，頭孢替坦）2、氧頭孢烯類：三代頭孢＋抗厭氧菌（拉氧頭孢，氟氧頭孢）3、單環(huán)類：（氨曲南）：腸桿菌科、氣單胞菌、4、b-內(nèi)酰胺酶抑制劑：5、碳青霉烯類（亞胺培南/西司他丁--泰能）；（帕尼培南/倍他米隆--克倍寧）；

（美羅培南--美平、美特、倍能）

第13頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26腸桿菌科++++++～++++++++～+++綠膿、沙雷

++～++++++++～+++不動桿菌

腸球菌++++++～+++

+++

嗜麥芽窄食++++單胞菌+++++++中樞感染

+

+

+

氨芐西林阿莫西林替卡西林

頭孢哌酮

哌拉西林

舒巴坦克拉維酸克拉維酸

舒巴坦

三巴坦

優(yōu)力新力百汀特美汀舒普深特治星b

－內(nèi)酰氨酶抑制劑第14頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（四）碳青霉烯類的抗菌作用特點(diǎn)碳青霉烯的抗菌作用特點(diǎn)是：易進(jìn)入細(xì)菌外膜，有特殊通透性；與細(xì)菌中所有PBPs都具有較強(qiáng)的親和力，特別是與PBP2優(yōu)先結(jié)合有極強(qiáng)的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性；有明顯的抗生素后效應(yīng)；具有快速殺菌作用。第15頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26碳青霉烯類的抗菌作用特點(diǎn)特廣譜： G－、G＋、需氧與厭氧菌多重耐藥菌與產(chǎn)酶菌所致嚴(yán)重的G－菌感染、

混合感染、院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染中樞毒性反應(yīng)：劑量不超過4g/d，200ml，1-2h慢滴 老年人、腎功能不全者、中樞疾患者、癲癇史者 易發(fā)對嗜麥芽窄食假單胞菌、屎腸球菌和黃桿菌無效；對病毒、真菌、支原體等無效！第16頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26碳青霉烯類的上市的品種亞胺培南Imipenem+西司他丁Cilastatin（腎肽酶抑制劑）=泰能Tienem

帕尼培南Panipenem+倍他米隆Betamipron（腎毒性抑制劑）=克倍寧Carbenin美羅培南Meropenem=美平Mepem比阿培南Biapenem+第17頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26碳青霉烯類

亞胺培南美羅培南帕尼培南泰能美平克倍寧

LmipenemMeropenemPanipenemG++++~++++~+++

腸桿菌科+++++++++~++++

綠膿桿菌++~++++++++

厭氧菌+++++++++對去氫肽酶穩(wěn)定性不穩(wěn)穩(wěn)定不穩(wěn)中樞毒性++

+

+第18頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（五）糖肽類(Glycopeptides)

萬古霉素（穩(wěn)可信、來可信）、去甲萬古霉素替考拉寧利奈唑胺（斯沃）新品種：MDL62211、LY264826、SKF104662等第19頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26萬古霉素的特點(diǎn)對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴(yán)重感染；對難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜和胎盤，達(dá)有效濃度不良反應(yīng)需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)

腎功能不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測對敏感菌所致嚴(yán)重感染療效確切細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生慢。第20頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26替考拉寧組織濃度替考拉寧在肺、骨、軟組織濃度較高細(xì)胞內(nèi)濃度能對胞內(nèi)細(xì)菌起到殺菌作用替考拉寧不能快速進(jìn)入腦脊液中（甚至是腦膜炎），雖然連續(xù)輸注可能有效。第21頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26夫西地酸Fucidin(褐霉素)抗菌譜似萬古細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥不易入CSF毒低可靜滴，口服第22頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26磷霉素的客觀評價化學(xué)合成類藥物對耐藥菌有效與其他抗生素協(xié)同作用組織分布好：蛋白結(jié)合率低，入CSF廣譜，對常見致病菌具良好作用毒性低，肝腎功能不全者安全使用價廉第23頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（六）氟喹諾酮類廣譜：大多G+、G-菌有效，G－為主，耐藥菌，衣原體，支原體，軍團(tuán)菌，分支桿菌等胞內(nèi)病原；殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)口服生物利用度較高，分布廣；胞內(nèi)穿透力強(qiáng)；作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，小兒，孕婦不宜應(yīng)用！細(xì)菌耐藥快，交叉耐藥第24頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26新氟喹諾酮常用喹諾酮類藥物（左旋氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星）：1、抗菌譜廣；2、組織穿透性好（濃度高）；3、對胞內(nèi)菌(軍團(tuán)菌、衣原體等)作用好；4、部分有抗厭氧菌作用；5、部分有抗結(jié)核菌作用；司帕沙星

Sparfloxacin：廣譜，

T1/2b18-20h；洛美沙星

Lomefloxacin：廣譜，T1/2b7h；氟羅沙星Fleroxacin：相當(dāng)于氧氟沙星；T1/2b10-13h，不良反應(yīng)較多(>0.4)妥舒沙星Tosufloxacin：對G+菌、厭氧菌(包括脆弱類桿)；對G－相當(dāng)于環(huán)丙；血藥濃度低，T1/2b>3h第25頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（七）氨基糖甙類抗生素重要的常用抗生素靜止期殺菌劑：革蘭陰、陽性菌有效，厭氧菌無效濃度依賴性抗生素PAE、金葡菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌、4-8h穩(wěn)定；不需作過敏試驗(yàn)?zāi)图兓钙贩N對耐藥菌有效不同程度的耳、腎毒性：

----可損傷胎兒第八對腦神經(jīng)，妊娠期不應(yīng)使用價格便宜（嚴(yán)重病例聯(lián)合用藥）第26頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26常用氨基糖甙類

不耐霉 耐霉慶大 奈替米星

Netilmicin卡那(限用)

阿米卡星

Amikacin妥布(綠膿)

異帕米星

Isepamicin西索米星

Sisomicin小諾、核糖鏈(結(jié)核)

第27頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26毒性

卡鏈西梭慶妥

4.73.62-91.270.4

卡阿米西梭慶妥

1.61.51.40.50.4

腎毒妥<慶阿米<奈替、異帕神經(jīng)肌肉阻滯新>鏈>卡，阿米>慶、妥前庭毒耳蝸毒可使重癥肌無力、帕金森病神經(jīng)病變加重第28頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（八）大環(huán)內(nèi)酯類1、抗菌機(jī)制主要是與細(xì)菌核糖體的50S亞單位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)的合成；2、14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯藥紅霉素；半合成的15元大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素(Azithromycin)；3、半衰期長，組織內(nèi)濃度高（可達(dá)同期血濃度的10～100倍）；4、經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄；第29頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26大環(huán)內(nèi)酯類衣原體，支原體，軍團(tuán)菌，弓形體有效；易與其他藥物起相互反應(yīng)：茶堿、地高辛、

阿司咪唑、麥角胺等；阿奇霉素等不良反應(yīng)明顯減少；第30頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26

（九）其他：1、克林霉素抗菌譜：G+球菌和厭氧菌，對許多葡萄球菌（MRSA外）有抗菌活性骨組織濃度高；經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄；選擇性用于肺厭氧菌膿腫和侵襲性A族鏈球菌感染；潛在致畸作用，妊娠期禁用！第31頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（九）其他：2、甲硝唑、替硝唑機(jī)制：抑制厭氧菌DNA合成抗菌譜：厭氧菌和寄生蟲感染：對厭氧菌有良好抗菌活性，包括難辨梭菌，尤其對脆弱類桿菌有優(yōu)勢可選擇性用于滴蟲病、阿米巴病治療聯(lián)合治療幽門螺桿菌組織細(xì)胞穿透力強(qiáng)第32頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（九）其他：3、四環(huán)素類多西環(huán)素、美滿霉素(米諾環(huán)素，Minocycline）口服生物利用度較高，分布廣，血半衰期較長（11.1～22.1h）、使用方便脂溶性高,組織細(xì)胞穿透力強(qiáng)，組織內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高，膽汁和尿中的濃度比血藥濃度高10～30倍,生殖、泌尿道感染；其抗菌作用最強(qiáng),對Ct、Uu有較好的抑制作用,是治療支原體首選藥物之一；不良反應(yīng)有頭暈、倦怠、惡心、嘔吐、食欲不振等,加大或延長藥物劑量可使血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高,加重腎功能不全者的腎損害；第33頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（十）合理用藥基本思路中、重度細(xì)菌感染盡力明確病原菌病原不明者，按經(jīng)驗(yàn)療法給藥發(fā)揮每個品種最突出的藥理特點(diǎn)菌藥第34頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26合理用藥基本原則及早確立致病原熟悉藥物特性(抗菌特性、藥動學(xué)特性、不良反應(yīng)等)病員狀況(生理特點(diǎn)、肝腎功能、免疫狀況)避免濫用(預(yù)防用藥、局部用藥、病毒感染、

聯(lián)合用藥)第35頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26正確合理的給藥方案合理給藥根據(jù)藥物的性能和治療需要確定劑量、療程和給藥途徑注意使感染部位達(dá)到有效藥物濃度依據(jù)感染的轉(zhuǎn)歸和細(xì)菌學(xué)結(jié)果調(diào)整方案第36頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26

抗菌藥物—根據(jù)殺菌活性分類-內(nèi)酰胺類（P、Cef、頭霉素、氨曲南、碳烯類）；克林和大環(huán)（紅、克）、四環(huán)在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)第一大類：

時間依賴殺菌作用（持續(xù)后效應(yīng)------無或輕、中度）第37頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26第二大類濃度依賴殺菌作用藥物氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑、阿奇霉素投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大；24小時AUC/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)；

抗菌藥物—據(jù)殺菌活性分類第38頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26抗菌藥物合理應(yīng)用的藥理學(xué)考慮藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力（動物模型）參數(shù) 藥物 高于MIC時間 青、頭孢、碳青烯、氨曲、大環(huán)、克林 24hAUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 峰值/MIC 四環(huán)、萬古、鏈陽氨基糖苷、氟喹酮 第39頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26兩性霉素B細(xì)胞膜與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞死亡強(qiáng)效、廣譜抗菌活性氮唑類細(xì)胞膜抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細(xì)胞膜

抗菌譜和抗菌活性差異很大卡泊芬凈細(xì)胞壁抑制葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有加乘作用制劑真菌細(xì)胞靶位作用方式臨床意義CYP-450=細(xì)胞色素P-450.AndrioleVT.J

AntimicrobChemother1999;44:151-162;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett’sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.NewYork:ChurchillLivingstone,2000:448-459;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;FranzotSP,CasadevallA.AntimicrobAgentsChemother1997;41:331-336.氟胞嘧啶(5-FC)干擾DNA和

RNA合成聯(lián)合治療（十一）抗真菌藥物的作用靶位和療效第40頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（1）氟康唑（Fluconazole）抗菌譜窄，對念珠菌、隱球菌抗菌活性高，對曲霉菌、毛霉菌無效，對念珠菌屬中的克柔念珠菌、光滑念珠菌耐藥生物利用度高,口服吸收90%以上；分布于所有體液，能進(jìn)入腦脊液（為血濃度的60%）；80%經(jīng)腎排泄，尿濃度高；t1/227—37h

，一般第一天400~800mg，以后每天200~400mg，但真菌腦膜炎劑量一般需較大（400~800mg/天可持續(xù)給藥2—3周）；與其他藥物相互作用少；第41頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26

體外抗真菌藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)用藥

MIC×50＝要求的日劑量

<4μg/ml200mg/d

4-8μg/ml200～400mg/d

8-16μg/ml400～800mg/d16-32μg/m≥800mg/d

Hopenthaletal,DiagnMicrobInfectDis,2004,48:153-160MIC劑量第42頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（2）伊曲康唑高度親脂性,尤其親角質(zhì)性;對皮膚真菌有較好療效;有“藥物后效應(yīng)”--可達(dá)6個月對念珠菌、組織胞漿菌及部分曲菌（牙生菌，青霉）有較好作用；口服吸收好，皮膚、水泡液濃度高脂溶性好，與食物同服增加吸收，蛋白結(jié)合率99%t1/215—20h，一般每天給藥1—2次（200～400mg）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透性差（隱球菌性腦膜炎）；第43頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（3）兩性霉素B

（AmphotericinB）廣譜抗真菌活性：是目前臨床上抗真菌譜最廣的抗真菌藥物，對隱球菌、念珠菌、組織胞漿菌、毛霉菌均有較好抗菌活性，而部分曲菌耐藥對大多數(shù)真菌都是一線藥物很少發(fā)生耐藥性口服不吸收；組織濃度不高，腦脊液濃度僅為血濃度2-4%t1/2為24h，主要經(jīng)腎緩慢排出第44頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;SawayaBPetal.JAmSocNephrol1995;6:154-164;

TkaczJS.In:EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy.NewYork:Routledge,Chapman&Hall,1992:495-523;MarcoFetal.Diagn

Microbiol

Infect

Dis1998;31:33-37.與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合，改變細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞內(nèi)容物漏出；哺乳類細(xì)胞也含有固醇；據(jù)推測，兩性霉素B對人類細(xì)胞和真菌細(xì)胞的損傷是通過同一機(jī)制；副作用:毒性大。寒顫,發(fā)熱；頭痛惡心、嘔吐；肝、腎損害以腎為主；低鉀，心律紊亂；血小板減少AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;FUNGIZONE?IntravenousPackageInsert.Apothecon?(ABristol-MyersSquibbCompany),April1998;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett'sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia:ChurchillLivingstone,2000:448-459.AmphotericinB第45頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26AmphotericinB給藥方法見光易分解：避光逐漸增加劑量，開始1-5mg或0.02～0.1mg/kg，逐漸增至0.6～0.7mg/kg給藥先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用鹽水，每次靜滴6h以上，靜滴濃度不超過10mg/100ml；有時需加1-5mgDXM及5%碳酸氫鈉與5ml（PH>4.2）鞘內(nèi)注射，開始0.05~0.1mg/次，逐漸增加，最大<1mg；鞘注濃度不超過25mg/100ml,并與DXM一起緩慢注射；局部用藥（超聲霧化等）每次5~10mg，用蒸餾水，不能用生理鹽水；第46頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（4）Cancidas--卡泊芬凈（科賽斯）棘白菌素類：有效成分（Caspofunginacetate）是一半合成的多肽（Echinocandin），是一個無菌的凍干產(chǎn)品，為一靜脈制劑，必須貯藏于2-8℃的冰箱。適應(yīng)癥：其他抗真菌藥物（如兩性霉素B及脂質(zhì)體，伊曲康唑等）難以控制的或不能耐受的曲菌感染。對耐氟康唑、兩性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有體外抗菌活性不具備與氮唑類或多烯類的交叉耐藥對念珠菌分離株無天然耐藥

第47頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26(5)伏立康唑-Voriconazole新的三唑類（triazole）抗真菌藥物既有針劑也有片劑，適合于序貫治療。作用機(jī)制：抑制真菌細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇脫甲基作用--麥角甾醇合成：消耗麥角固醇、毒性固醇物質(zhì)聚集、細(xì)胞質(zhì)膜損傷適應(yīng)癥：

1.侵襲性曲霉菌病

2.氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染（包括克柔念珠菌）

3.由足放線菌屬菌種（ScedosporiumSpp.）和鐮刀菌屬菌種（FusariumSpp.)引起的嚴(yán)重真菌感染。第48頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26二、臨床常用感染指標(biāo)檢測的意義

（一）血常規(guī)指標(biāo)檢測血WBC+N分類血小板計數(shù)血清CRP血沉第49頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（二）PCT參考值及臨床意義<0.05ng/ml正常人，無SIRS<0.5ng/ml有局灶感染可能，SEPSIS的可能性低0.5~2ng/ml臨界狀態(tài)，為中度SIRS，可能為感染；也可以是其他因素（重傷、大手術(shù)、心源性休克）；

6-12小時后復(fù)查>2ng/ml

重度SIRS，最大可能

SEPSIS，10~100ng/ml嚴(yán)重全身性感染、重度膿毒癥,膿毒性休克、

MODS等。第50頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26PCT在危重病臨床上的應(yīng)用一、早期診斷細(xì)菌感染和Sepsis，并判斷嚴(yán)重程度和預(yù)后二、鑒別病毒和細(xì)菌性感染（病毒感染時PCT正常或輕中度升高，極少超過2.0ng/ml）三、觀察療效，指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用：PCT持續(xù)不降，說明抗菌無效!四、創(chuàng)傷、手術(shù)并發(fā)癥評估：嚴(yán)重創(chuàng)傷和重大手術(shù)可引起PCT輕中度升高，一般不超過2ng/ml；再次升高提示合并感染五、重癥壞死性胰腺炎中的作用：合并感染時，PCT持續(xù)增高六、自身免疫性疾病：急性發(fā)作時PCT正常；七、感染與排斥的鑒別：排斥時PCT正常；感染時明顯升高第51頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（三）內(nèi)毒素鱟試驗(yàn)的臨床意義1、內(nèi)毒素在2h

就可以出結(jié)果，不必等漫長的細(xì)菌培養(yǎng)過程，有助于早期判斷感染的細(xì)菌種類判斷（是革蘭氏陰性菌或是陽性菌感染）；及是否存在內(nèi)毒素血癥；2、內(nèi)毒素血癥多隨病情惡化而加重，隨病情緩解而減輕。因此,內(nèi)毒素可以作為一個衡量病情和判斷預(yù)后的參考指標(biāo)；3、可用于指導(dǎo)臨床治療、判斷療效和篩選恰當(dāng)?shù)乃幬?。鱟試驗(yàn)是一種內(nèi)毒素檢測，不能檢測到病源菌；確定診斷要靠血培養(yǎng)作細(xì)菌學(xué)檢查證明；第52頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（四）抗原檢測

GM(半乳甘露聚糖)試驗(yàn)---曲霉感染診斷對中性粒細(xì)胞減少患者，GM檢測曲霉(每周2次篩選試驗(yàn))敏感率為89.7-94.4%，特異性高達(dá)94-98.8%GM檢測對于非中性粒細(xì)胞缺乏患者的可靠性不佳，其結(jié)果常受其他因素干擾。MorrisseyC.O,etal.MedMycol.2006;44:s333-s348.MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.第53頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26GM---test：局限性結(jié)果陰性不能排除IA-高?；颊?周監(jiān)測2次，成人化療患者中最好的檢測方法；應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療前進(jìn)行檢測；出現(xiàn)陽性結(jié)果應(yīng)取另一份標(biāo)本再次測定。尚未評價在新生兒或兒童血清中的表現(xiàn)GM檢測尚未得到廣泛評價：血漿、尿液、BAL、CSF青霉菌、交鏈包屬真菌、擬青霉菌可出現(xiàn)交叉反應(yīng)第54頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（一）院內(nèi)感染特征1、耐藥菌感染為主；條件致病菌為主2、伴基礎(chǔ)疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障礙、免役缺陷、老年等3、大多與醫(yī)療有關(guān)：手術(shù)、ICU、抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療在前，藥敏結(jié)果滯后；細(xì)菌陽性檢出率低；4、機(jī)體免疫功能不同程度的下降或缺陷；5、常用抗生素療效差，原用有效的抗生素失??；6、治療困難、死亡率高！常見菌：葡萄球菌、腸球菌、腸桿菌科細(xì)菌、非發(fā)酵菌、真菌第55頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26各系統(tǒng)醫(yī)院感染的構(gòu)成情況（主要部位）感染部位全國資料上海地區(qū)下呼吸道感染32.2%33.1%尿路感染-19.6%傷口感染11.9%9.2%胃腸道感染10.9%8.7%皮膚軟組織感染6.7%5.6%血流感染2.1%4.2%第56頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26我院2006年菌種及耐藥情況總結(jié)5、對于多數(shù)G+菌，萬古霉素、利福平、Linezolid等藥物敏感性高。但應(yīng)關(guān)注腸球菌（耐萬古霉素）3、酶抑制劑復(fù)合制劑對臨床大多數(shù)G-性菌保持高度敏感，且頭孢哌酮/舒巴坦具有優(yōu)異的性價比。2、現(xiàn)大腸、肺克（ESBL）產(chǎn)酶率高，分別達(dá)60.14%和48.25%，因此應(yīng)慎重使用三代頭孢及氨曲南。4、嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥形式嚴(yán)峻，需關(guān)注臨床碳青酶烯類藥物合理使用。1、整體院內(nèi)致病菌以G－菌為主，大腸、肺克比例高，但在ICU科室肺克、銅綠、嗜麥芽、洋蔥等非發(fā)酵菌為主。第57頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-2606/07所有分離致病菌中占前10位致病菌

2006菌種菌株數(shù)2007菌種菌株數(shù)大腸埃希菌875大腸埃希菌1131白假絲酵母菌689白假絲酵母菌809肺炎克雷伯菌481肺炎克雷伯菌592金黃色葡萄球菌410金黃色葡萄球菌447銅綠假單胞菌348銅綠假單胞菌392洋蔥伯克霍爾德菌274嗜麥芽窄食單胞菌222嗜麥芽窄食單胞菌224洋蔥伯克霍爾德菌200鮑曼不動桿菌178表皮葡萄球菌175表皮葡萄球菌128鮑曼不動桿菌157糞腸球菌121肺炎鏈球菌135總數(shù)3728總數(shù)4260第58頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26陰性菌分離致病菌中占前5位致病菌

2006年菌種2007年菌種大腸埃希菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌第59頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26陽性菌分離致病菌中占前5位致病菌

2006年菌種2007年菌種金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌糞腸球菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌糞腸球菌屎腸球菌屎腸球菌第60頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26抗菌藥物

大腸埃希菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌嗜麥芽窄食單胞菌頭孢他啶200660.6049.0010.304.0028.70頭孢他啶200770.0055.8023.279.5035.00頭孢哌酮200661.1049.6019.3039.8042.60頭孢哌酮200770.6056.6440.2838.0226.96頭孢哌酮/舒巴坦20062.905.3014.506.1026.60頭孢哌酮/舒巴坦2007-----哌拉西林/他唑巴坦20061.405.7013.702.5069.40哌拉西林/他唑巴坦20074.5512.2027.256.0348.44阿米卡星200610.2021.306.0023.4055.60阿米卡星200712.5615.805.8872.4575.69頭孢吡肟200660.1047.708.605.5054.50頭孢吡肟200767.2047.8015.3437.9785.71亞胺培南20060.200.4027.1030.00100.00亞胺培南20070.900.7026.12

18.09100.00妥布霉素200649.5028.507.8090.3054.80妥布霉素200756.5629.5721.7988.4479.55復(fù)方新諾明200679.3053.8089.004.8028.30

復(fù)方新諾明200767.7951.6189.6911.2222.83全院前5位革蘭陰性菌藥敏比較

第61頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26抗菌藥物

金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌肺炎鏈球菌糞腸球菌糞腸球菌屎腸球菌呋喃妥因20060.890.00－0.0017.89呋喃妥因20070.200.00-0.0010.60萬古霉素20060.000.000.001.556.25萬古霉素20070.000.000.001.703.40Linezolid20060.000.00-0.002.22Linezolid20070.000.00-0.800.00全院分離率占前5位的革蘭陽性菌藥敏比較

第62頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26真菌綠膿桿菌四、細(xì)菌耐藥機(jī)制及治療對策抗生素干預(yù)策略三代頭孢菌素克雷白菌屬大腸桿菌屬(產(chǎn)ESBLs)伊米培南過度使用三,四代頭孢菌素不覆蓋腸球菌屬耐藥萬古霉素選擇耐萬古霉素腸球菌（VRE）不動桿菌屬過多應(yīng)用抗生素干預(yù)策略Bernsteinetal,Chest1995第63頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26院內(nèi)病人感染的現(xiàn)狀--新興致病菌革蘭陰性桿菌ESBLs產(chǎn)BushI型酶的：克雷伯氏菌大腸桿菌綠膿桿菌腸桿菌屬細(xì)菌（產(chǎn)氣陰溝腸桿菌）沙雷氏菌不動桿菌（鮑曼不動桿菌）腸球菌VREMRSA，MRSE艱難梭菌耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP)耐喹諾酮

淋球菌，大腸桿菌

綠膿桿菌混合感染多，病原菌難定；臨床表現(xiàn)不典型第64頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制細(xì)菌耐藥最主要的機(jī)制：產(chǎn)生β–內(nèi)酰胺酶，約占80%。其他耐藥機(jī)制包括：細(xì)胞膜通透性改變：如綠膿桿菌、鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥為D2通道缺失

細(xì)胞靶部位改變：如MRSA就是PBP2變?yōu)镻BP2’，使金葡菌耐甲氧西林。

細(xì)菌泵出機(jī)制的建立：如綠膿桿菌、不動桿菌對亞胺培南耐藥。細(xì)菌缺乏自溶酶第65頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五滅活酶的產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶：最主要的滅活酶（已發(fā)現(xiàn)近300種）氨基糖甙類鈍化酶:

包括磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶其它：磷霉素紅霉素林可霉素、克林霉素第66頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-261、ESBLs的特點(diǎn)由細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo):由破壞氨芐西林和一代頭孢菌素的簡單的－內(nèi)酰胺酶突變而來(在TEM-1、TEM-2和

SHV-1基本結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上有1~4個氨基酸突變而致)

；可以被β–內(nèi)酰酶抑制劑所抑制；能水解氧亞氨基β–內(nèi)酰胺(Oxyiminoβ-lactam)抗生素（他啶、曲松、噻肟、氨曲南，包括四代：匹羅、吡肟）；主要由肺炎克雷伯、大腸桿菌產(chǎn)生，也可由其他腸桿菌科細(xì)菌，不動桿菌以及銅綠假單胞菌產(chǎn)生；ESBLs通常與氨基糖苷類、喹諾酮類、氯霉素、SMZ-TMP

耐藥相伴隨。第67頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26易產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌腸桿菌屬 (陰溝腸桿菌) (產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩根摩根菌普羅威登斯菌易產(chǎn)ESBL的細(xì)菌大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌其他腸桿菌科菌2、易產(chǎn)AmpC酶與ESBL的細(xì)菌第68頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26臨床醫(yī)生如何區(qū)分ESBL和AmpC酶從常規(guī)藥敏報告中判定

高產(chǎn)AmpC酶

ESBL三代頭孢 耐藥 耐藥/中敏/敏感頭霉菌素 耐藥 敏感含酶抑制劑 耐藥 敏感頭孢吡肟 敏感 耐藥/中敏/敏感碳青霉烯類 敏感

敏感第69頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26產(chǎn)ESBLs菌的治療對策.碳青霉烯類，如亞胺培南/美羅培南.β-酰胺/酶抑制劑，如舒普深、特治星.頭霉烯類抗生素，如頭孢美唑、頭孢西丁.氨基糖苷類抗生素，如阿米卡星、妥布霉素（四代頭孢菌素(馬斯平)部分敏感）對ESBLs定植或感染的病人要采取隔離措施：帶手套、穿長衣等；第70頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的的治療對策青霉素類、頭霉素類、單環(huán)類抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥四代頭孢菌素(馬斯平)敏感碳青霉烯類抗生素（亞胺培南/美羅培南）敏感第71頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-263、金屬-內(nèi)酰胺酶可分為三組

（根據(jù)酶水解底物的不同）3a組金屬酶：可水解青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類，對頭孢菌素類的水解速率通常比碳青霉烯類慢，不能水解氨曲南。包括脆弱擬桿菌產(chǎn)生的CcrA，銅綠假單胞菌、粘質(zhì)沙雷菌產(chǎn)生的IMP酶，嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌產(chǎn)生的L1酶及蠟樣芽孢桿菌Ⅱ酶。3b組金屬酶：易于水解碳青霉烯類，但并不導(dǎo)致青霉素類、頭孢菌素類耐藥。包括氣單胞菌屬的CphA/CphA2、ACP、Imis、AsbM1、AsA-1、Azh，洋蔥伯克霍爾德菌、芳香黃桿菌金屬酶。3c金屬酶：主要水解頭孢菌素類和碳青霉烯類。第72頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五4、非發(fā)酵菌

(不發(fā)酵葡萄糖)土壤桿菌屬無色桿菌屬鮑特菌屬布魯菌屬弗朗西絲菌屬假單胞菌屬不動桿菌屬產(chǎn)堿桿菌屬莫拉菌屬黃桿菌屬叢毛單胞菌屬第73頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五非發(fā)酵菌治療：β-內(nèi)酰胺類及酶抑制劑，如特治星、舒普深、替卡西林/棒酸

醋酸鈣不動桿菌:β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，頭孢他啶，亞胺培南銅綠假單胞菌:β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，亞胺培南，頭孢他啶嗜麥芽窄食單胞菌:β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，頭孢他啶，復(fù)方新諾明洋蔥伯克霍菌

:

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，頭孢他啶，復(fù)方新諾明

第74頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26增加藥敏試驗(yàn)藥物替加環(huán)素Tigecycline多粘菌素B/粘菌素聯(lián)合藥敏試驗(yàn)使用特效藥物：舒普深等含舒巴坦的藥物是針對鮑曼不動桿菌感染的特效藥

針對PDR-ABA的臨床策略第75頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26四環(huán)素類治療鮑曼不動桿菌大多數(shù)分離株耐四環(huán)素，許多株對米諾(美滿霉素）和多西環(huán)素敏感替加環(huán)素（Tigecycline）逃離所有的泵出機(jī)制臨床用tigecycline治愈*WilsonP,ECCMID2004,poster938第76頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（2）銅綠假單胞菌產(chǎn)ESBL：3代無效,酶抑制劑有效產(chǎn)AmpC低產(chǎn)：3代有效高產(chǎn)：3代及酶抑制劑無效膜通透性低（porinD2）

：僅亞胺培南耐藥，不影響美羅培南生物被膜形成：細(xì)菌難于清除，紅霉素有效主動外排系統(tǒng)（MexAB-OprM）：碳青霉烯類無效且多重耐藥產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶PBPs改變：第77頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（3）嗜麥芽窄食單胞菌感染治療藥物

復(fù)方新諾明酶復(fù)合制劑頭孢他啶環(huán)丙沙星阿米卡星多西環(huán)素第78頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（4）黃桿菌生物學(xué)特性與嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌相似耐藥情況：泰能、氨曲南、替卡西林/克拉維酸、頭孢他啶（70.8%）相對敏感：哌拉西林/三唑巴坦、

頭孢哌酮/舒巴坦（29.1）研究較少，機(jī)制不清

第79頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26耐甲氧西林葡萄球菌定義MRS：即對耐酶青霉素（甲氧西林）耐藥的葡萄球菌（Methicillin-ResistantStaphylococcus,）MRSA：耐甲氧西林金葡菌（Methicillin-ResistantStaphylococcusAureus,

）最早發(fā)現(xiàn)，流行很廣MRCNS：耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（Methicillin-ResistantCoagulaseNegativeStaphylococcus,

），其中最主要的是MRSE。VRSA

：2002年美國已報告耐萬古金葡菌（MIC>128ug/ml）。VRE：耐萬古霉素的腸球菌。第80頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26葡萄球菌感染的藥物選擇

首選 可選不產(chǎn)酶 青G

紅、林可、青V產(chǎn)酶

耐酶青 紅、一代頭孢、萬古耐甲氧西林

萬古 阿米卡星、奈替米星(MRSA,MRSE) 替考拉寧

SMZ-TMP、

利福平(合用)腸球菌

氨青

氟喹諾酮、磷霉素第81頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26腸球菌耐藥機(jī)制與流行病學(xué)

耐萬古腸球菌主要是屎腸球菌；

1988年英國首先報道發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的腸球菌（VRE）

屎腸球菌對萬古霉素耐藥程度高于糞腸球菌

VRE耐藥基因是質(zhì)粒傳播，也可傳給其他G+菌，如：金葡菌；耐藥機(jī)制是靶部位發(fā)生改變；細(xì)胞壁滲透性改變；自1988年首次報告VRE以來，發(fā)生率逐年增加；美國CDC1993年報道美國院內(nèi)感染病人中VRE已增至13.6%，我國報告屎腸球VRE達(dá)17%（重慶）。第82頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26葡萄球菌感染治療葡萄球菌β-內(nèi)酰胺酶（-）β-內(nèi)酰胺酶（+）首選青霉素G（僅5%左右的菌株）

耐酶青霉素mecA基因：復(fù)合青霉素（-）一代頭孢二代頭孢

萬古霉素、替考拉寧去甲萬古霉素

利福平、磷霉素

mecA基因：氧氟沙星、環(huán)丙沙星

（+）阿米卡星、奈替米星

SMZco、米諾環(huán)素等

首選首選次選惡唑烷酮類(Oxazolidinones)：利奈唑胺（斯沃）第83頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-266、其他致病菌感染脆弱類桿菌 甲硝唑 氯、克林、頭霉素厭氧球菌 青G（氨青）、克林、甲硝唑頭霉素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、亞胺培南第84頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26五、特殊病人及部位感染的用藥（一）腎功能減退時應(yīng)用抗菌藥的減量法輕度腎功能損傷 2/3~1/2中度 1/2~1/5重度 1/5~1/10腎功能損害病人肌酐清除率

劑量調(diào)整40-60ml/min 正常劑量的一半<40ml/min 正常劑量的1/3第85頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用1、可選用，按原治療量或略減量 紅霉素、氯霉素、多西環(huán)素、克林霉素、甲硝唑、

氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟

異煙肼、利福平、乙胺丁醇、酮康唑2、可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、

頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南；3、不宜應(yīng)用：氨基糖苷類（慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星等）

頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定；氟胞嘧啶、萬古霉素、兩性霉素B（確有指征應(yīng)用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用）；第86頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-26（二）肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用1、避免使用藥物

大環(huán)內(nèi)：酯化物具肝毒性；林可類：清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高 氯霉素：在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性 四環(huán)素、土霉素：嚴(yán)重肝脂肪變性 磺胺類：引起高膽紅素血癥異煙肼、利福平：可致肝毒性，可致高膽紅血癥

酮康唑、咪康唑、兩性B：肝毒性、黃疸

第87頁，共102頁，2023年，2月20日，星期五2008-6-262、嚴(yán)重肝病時減量慎用：哌拉、阿洛：腎、肝清除，肝病時清除減少 噻肟、噻吩：腎、肝清除，嚴(yán)重肝病清除減少3