抗心絞痛藥及抗動脈粥樣硬化藥

抗心絞痛藥及抗動脈粥樣硬化藥第1頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗動脈粥樣硬化藥抗心絞痛藥抗心絞痛與抗動脈粥樣硬化藥第2頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥

各種原因引起的暫時性心肌缺血缺氧所導致的心前區(qū)劇痛癥候群，最常見原因是動脈粥樣硬化。第3頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥

病人胸骨后部或左前胸呈陣發(fā)性絞痛、悶痛、壓榨性疼痛，可放射至左肩、左上肢。

疼痛時間1～5min(<15min)，休息或用藥物治療后?？删徑?。第4頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥

一側管壁明顯增厚，向腔內突出呈月牙狀，管腔明顯狹窄，不規(guī)則。病變冠狀動脈橫切面第5頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥

心絞痛概述

抗心絞痛藥

典型藥物介紹4

抗心絞痛藥的作用機制第6頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五心絞痛概述心絞痛是冠狀動脈狹窄或痙攣導致冠狀動脈供血不足，心肌急性暫時缺血缺氧引起的臨床綜合征。冠脈的壁粥樣硬化、血小板聚集、血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定心絞痛的重要因素第7頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五心絞痛概述心絞痛的分類穩(wěn)定型性心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛變異型心絞痛第8頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五室內壓室內容積心肌供氧與需氧的關系

冠脈血流

心肌收縮力心率

心室壁張力Arrhythmias心肌缺血胸痛LVDysfunctionO2demandO2supply灌注壓血流量側支循環(huán)<第9頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五O2供

O2

耗心絞痛的發(fā)生機制示意圖心肌供氧耗氧----失去平衡心絞痛概述心絞痛的發(fā)病原理：血、氧的供需失衡。第10頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五

心室壁肌張力（心室容積）心肌耗氧決定因素心率

心肌收縮力

冠脈阻力心肌供氧決定因素：冠脈流量灌流壓

側支循環(huán)

心室舒張時間

心絞痛概述第11頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥心絞痛概述

抗心絞痛藥

典型藥物介紹4

抗心絞痛藥的作用機制第12頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥按化學結構和作用機理可分為三類：硝酸酯類——硝酸甘油β受體阻斷藥——普萘洛爾鈣通道阻滯藥——硝苯地平抗心絞痛藥第13頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥的作用機制心絞痛概述

抗心絞痛藥

典型藥物介紹4

抗心絞痛藥的作用機制第14頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五1.舒張小靜脈和小動脈，減輕心臟前、后負荷，降低室壁張力，降低心臟耗氧量。2.舒張冠狀動脈，解除冠狀動脈痙攣或促進側支循環(huán)形成而增加心肌供氧。3.減慢心率、減弱心肌收縮力，降低心肌耗氧量。4.抑制血小板聚集和血栓形成?？剐慕g痛藥的作用機制第15頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五典型藥物介紹心絞痛概述

抗心絞痛藥

典型藥物介紹4

抗心絞痛藥的作用機制第16頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五一硝酸酯類及亞硝酸酯類藥典型藥物介紹二β受體阻斷藥三鈣通道阻滯藥第17頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硝酸酯類及亞硝酸酯類藥首過代謝明顯，不宜口服給藥，可舌下含化或使用貼劑經皮吸收。（nitroglycerin）硝酸甘油第18頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硝酸甘油在中性和弱酸性條件下較穩(wěn)定，但在堿溶液中容易水解。硝酸酯類在受到撞擊和高熱時易發(fā)生爆炸，故使用、儲存和運輸時應注意。硝酸甘油第19頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五1．舒張全身A、V，降低心肌耗氧量。舒張容量血管→心室舒張末容積↓，心室壁肌張力↓降低前負荷；

舒張阻力血管→心室射血阻力↓，心臟作功↓降低后負荷。硝酸甘油【藥理作用】第20頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五2.舒張冠脈、增加缺血區(qū)血流量。擴張冠狀血管及側支血管→增加側支循環(huán)→缺血區(qū)血流量增加；

舒張容量血管→回心血量↓→心室壁肌張力↓→使血液易從心外膜區(qū)域向心內膜下流動→缺血嚴重的心內膜下層血液供應↑。硝酸甘油【藥理作用】第21頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五心臟冠脈解剖特征冠脈有輸送血管（大）、阻力血管（?。┲郑蕟沃π罟募?。左、右冠脈存在側支循環(huán)，但建立起來較慢。冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應心內膜，心舒張期壓力小，流速增加。硝酸甘油第22頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五

非缺血區(qū)缺血區(qū)對照硝酸酯類對冠狀動脈的效應非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管硝酸甘油第23頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五室壁張力心室容積硝酸甘油第24頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五

藥物的全身擴血管作用，使左室舒張末壓↓，血液易從心外膜流向缺血的心內膜下層。硝酸甘油第25頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五作用機制藥物與硝酸酯受體結合→產生NO→激活GC→細胞內cGMP↑→降低細胞內鈣濃度→血管平滑肌松弛→舒張血管。特點舒張容量血管＞舒張阻力血管硝酸甘油第26頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五松弛血管機制Ca2+

血管平滑肌舒張NOcGMP依賴的PK鳥苷酸環(huán)化酶（GC）

cGMP

硝酸酯類藥物硝酸甘油第27頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硝酸甘油臨床應用1.控制心絞痛急性發(fā)作：高效、速效、舌下含服；對各型心絞痛均有效。2.急性心肌梗塞:早期使用可縮小梗塞范圍，靜注但不可過量，否則可降低舒張期冠脈灌注壓,加重心肌缺血。3.難治性充血性心力衰竭4.高血壓危象第28頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硝酸甘油不良反應面、頸皮膚潮紅BP↓→反射性心悸誘發(fā)心絞痛頭暈、搏動性頭痛顱內壓↑長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥：嘔吐發(fā)紺眼內壓↑（？）體位性BP↓→暈厥局部全身

1.血管舒張反應2.高鐵血紅蛋白癥3.快速耐受性第29頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硝酸甘油藥物相互作用

因乙醇可抑制硝酸甘油代謝，用藥期間宜禁酒；與肝素合用可降低肝素的抗凝血作用；與阿司匹林合用，可使硝酸甘油血藥濃度升高，應予注意。第30頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五片劑：普通片劑，主要有0.3mg/片、0.5mg/片、0.6mg/片幾種規(guī)格。心絞痛發(fā)作時舌下含服1片，每日不超過2mg。約2～5分鐘即發(fā)揮作用，作用大約維持30分鐘。應用時可靠在坐椅上效果較好(直立可能產生暈厥)。緩釋硝酸甘油片(長效硝酸甘油片)，每片含2.5mg?？诜?，每12小時一片，作用可延續(xù)8～10小時；噴霧劑：心絞痛發(fā)作時噴于口腔粘膜或舌上1～2次，每次0.4mg；注射劑：主要有1mg(1ml)、2mg(2ml)、5mg(1ml）、10mg(1ml)幾種規(guī)格。常以10mg溶于10％葡萄糖液500ml中靜滴，開始為5～10μg/min，以后每隔3～5min增加劑量1次，大劑量時每分鐘滴入可超過40微克；硝酸甘油制劑及用法第31頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五膜劑：每格含硝酸甘油0.5mg，每次1格，舌下含服。據(jù)報道本品具有作用迅速、性能穩(wěn)定的特點；軟膏：均勻涂于皮膚上，經過皮膚透入后吸收，每次涂藥面積直徑2.5～5厘米，涂藥60～90分鐘可達最大療效，可維持4～6小時；貼片：利用一種特殊的制劑工藝，將藥儲存于貼片之中，貼在皮膚上，藥物透過皮膚而吸收，并能控制藥物的釋放速度。用藥后1小時可達到治療效果，在24小時內可維持穩(wěn)定的治療作用。常用的貼片每貼含硝酸甘油20毫克，但能經皮膚透入體內的只有約5毫克。第32頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五徐某，男，64歲，勞累后反復發(fā)作胸骨后壓榨性疼痛6個月就診，醫(yī)生診斷為冠心病心絞痛，開處方如下，分析是否合理用藥，為什么？Rp：

硝酸甘油片0.5mg×30

Sig.

0.5mg

p.o.p.r.n.氨氯地平片5mg×30

Sig.

5mg

p.o.q.d.處方分析第33頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五本處方選藥正確但用法錯誤。硝酸甘油松弛血管平滑肌，增加靜脈容積，可減少心臟的靜脈回流，減少心室舒張末期容量，降低前負荷，降低心肌耗氧量，緩解心絞痛。而鈣通道拮抗劑（CCB）氨氯地平使動脈平滑肌鈣內流被抑制，動脈張力和全身血管阻力降低，引起動脈壓下降，降低心臟后負荷，降低心肌收縮力，減少心肌耗氧量。二者聯(lián)用比單用其中任何一種有更好的治療效應；處方中硝酸甘油的用法錯誤，硝酸甘油口服肝臟首過效應大，生物利用度僅為10％左右，規(guī)格為0.5mg的普通片劑宜舌下含服，通過舌下靜脈立即吸收，生物利用度可達80％，舌下給藥約2～3分鐘起效、5分鐘達到最大效應。故上述硝酸甘油片用法應改為舌下含服處方分析參考答案第34頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五又名硝異梨醇，消心痛，1，4:3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯。硝酸異山梨酯（IsosorbideDinitrate）硝酸異山梨酯【性狀】【化學名】白色結晶性粉末,微溶于水,易溶于乙醇、氯仿、丙酮。第35頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硝酸異山梨酯穩(wěn)定性較穩(wěn)定，但在酸、堿溶液中容易水解。撞擊和高熱時有爆炸的危險，可將其溶解在乙醇中儲存和運輸。作用有冠脈擴張作用，是長效抗心絞痛藥。臨床用于心絞痛、冠狀循環(huán)功能不全、心肌梗死等的緩解和預防。第36頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五一硝酸酯類及亞硝酸酯類藥典型藥物介紹二β受體阻斷藥三鈣通道阻滯藥第37頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五β受體阻斷藥β受體阻斷藥心肌收縮性心率減慢耗氧血液從心外膜流向心內膜區(qū)心率舒張期冠脈灌流增加缺血區(qū)的血供改善心肌代謝第38頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五普萘洛爾(1)減低心肌耗氧量：阻斷心β1受體→心率↓，心肌收縮力↓→心肌耗氧量↓。(2)改善缺血區(qū)心肌供血：阻斷心β1受體→心率↓→心舒張期↑→冠狀動脈灌流時間↑→心外膜區(qū)域向心內膜下流動血液↑→心肌缺血區(qū)供血↑。(3)改善心肌能量代謝：心肌缺血區(qū)供氧↑，促進氧合血紅蛋白分離。(4)抑制血小板聚集（propranolol）普萘洛爾【藥理作用】第39頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五(1)穩(wěn)定性及不穩(wěn)定性心絞痛：對兼有高血壓或心律失常者更為適用，不宜用于變異性心絞痛，與硝酸酯類合用可提高療效，減少藥物劑量。(2)早期急性心肌梗塞：縮小梗塞范圍。普萘洛爾【臨床用途】第40頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五課堂討論

患者徐某，男性，65歲，近3個月來，常在勞累、情緒激動時出現(xiàn)胸骨后悶痛，有時放射至左上肢，持續(xù)3～5分鐘，休息后消失。診斷：穩(wěn)定型心絞痛問題：1.醫(yī)生給患者服用β受體阻斷藥阿替洛爾（一次25mg，一日2次）進行治療，請問是否合理？2.β受體阻斷藥治療心絞痛的機制、優(yōu)點是什么？3.使用時應注意哪些事項？第41頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五合理。β受體阻斷藥阿替洛爾可降低心率，減弱心肌收縮力，從而降低心肌耗氧量，改善缺血區(qū)心肌缺血缺氧，降低心血管事件發(fā)生率，從而減少住院次數(shù)。此外，β受體阻斷藥還能有效減少猝死，預防心肌梗死后再梗死的發(fā)生。應用注意事項：β受體阻斷藥突然停藥可發(fā)生反跳現(xiàn)象，即心絞痛或心衰突然加重，因此服用β受體阻斷藥應逐漸增加劑量，待病情穩(wěn)定后再逐漸減少劑量，避免突然停藥。課堂討論第42頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五一硝酸酯類及亞硝酸酯類藥典型藥物介紹二β受體阻斷藥三鈣通道阻滯藥第43頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五常用于抗心絞痛的鈣通道阻滯藥硝苯地平（nifedipine，心痛定）地爾硫卓（diltiazem，硫氮卓酮）維拉帕米（verapamil，異搏定）鈣通道阻滯藥第44頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五1.降低心肌耗氧量：舒張血管，降低外周阻力，↓后負荷↓心率↓收縮力。2.增加缺血區(qū)血供：擴張冠脈、↑側支循環(huán)、抑制血小板聚集，解除冠脈痙攣→↑冠脈和缺血區(qū)血流量；3.保護缺血心肌:↓Ca2+超載。鈣通道阻滯藥【藥理作用】第45頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五可用于各種類型的心絞痛及心肌梗死，尤適于因冠脈痙攣引起的變異型心絞痛。鈣通道阻滯藥【臨床用途】第46頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五又名心痛定、硝苯吡啶、硝苯啶，1,4-二氫-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。鈣通道阻滯藥硝苯地平【化學名】黃色結晶性粉末，幾乎不溶于水，易溶于氯仿、丙酮?！拘誀睢浚∟ifedipine）第47頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硝苯地平穩(wěn)定性遇光極不穩(wěn)定，降解為硝基苯吡啶衍生物，對人體有害，應避光。作用有較低的首過效應，口服吸收好，作用強度為硝酸甘油的20倍。臨床用于預防和治療冠心病、心絞痛，對頑固性、重度高血壓也有療效。第48頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五亞硝基化合物有毒，使用生產、貯存及使用均應避光硝基吡啶衍生物吡啶環(huán)二氫吡啶環(huán)硝苯地平第49頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五鈣通道阻滯藥

舒張冠狀動脈作用較弱，對變異型心絞痛多不單獨應用，對穩(wěn)定型心絞痛有效。其抗心律失常作用明顯，特別適用于伴有心律失常的心絞痛患者。維拉帕米地爾硫卓

作用強度介于上述兩藥之間，對變異型、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛都可應用。第50頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗心絞痛藥的聯(lián)合用藥硝酸酯類和β受體阻斷藥合用：協(xié)同降低耗氧量，β受體阻斷藥可取消硝酸甘油所致反射性心率↑，而硝酸甘油可縮小β受體阻斷藥所致心室容積擴大和外周阻力↑。硝酸酯類和CCB合用：擴血管作用增加，硝酸酯類主要作用于V，CCB主要擴張小A，且又有較強的擴張冠脈作用。β受體阻斷藥和CCB合用：硝苯吡啶+心得安第51頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硝酸酯類與β受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應作用硝酸酯類β受體阻斷藥硝酸酯+β受體阻斷藥動脈壓↓↓↓↓心率↑（反射性）↓↓心肌收縮力↑（反射性）↓抑制/不變射血時間縮短延長不變舒張期灌流時間縮短延長延長左室舒張末壓↓↑不變/降低心臟容積↓↑不變/縮小第52頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五1.迅速救治急性發(fā)作立即使用硝酸甘油，改善心肌氧供需平衡，防止急性心肌梗死、心功能不全、心律失常等發(fā)生。2.β受體阻斷藥主要用于穩(wěn)定型而禁用于變異型，鈣通過阻滯藥，對變異型療效好。

臨床選藥第53頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五3.合理配伍提高療效硝酸甘油與β受體阻斷藥合用；鈣通道阻滯藥與β受體阻斷藥合用。4.選擇最佳給藥時機穩(wěn)定型心絞痛在上午易發(fā)作，宜早晨用藥；變異型心絞痛在休息睡眠時易發(fā)作，宜睡前用藥。使用長效藥物能提高依從性。臨床選藥第54頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五課堂活動一患者長期應用普萘洛爾治療心絞痛1年。劑量自40mg/日，逐漸增至240mg/日，以能緩解臨床癥狀、心率不低于55次為最適宜劑量。醫(yī)生反復告誡用藥期間不可突然停藥?；颊哂盟幒笮貝?、心悸及心前區(qū)疼痛癥狀逐漸緩解，自行停藥三天后突然昏厥，急送醫(yī)院搶救無效死亡。課堂討論：1.患者最可能的死亡原因是什么？2.為何普萘洛爾長期用藥不能突然停藥?3.本案例中醫(yī)生的給藥方法是否正確?為什么？

第55頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五1.患者最可能死亡的原因是因為長期、大量應用普萘洛爾后，突然停藥引起反跳，導致心絞痛復發(fā)、惡化，誘發(fā)急性心肌梗死所致;2.普萘洛爾為β受體阻斷藥，長期反復應用后可使β受體向上調節(jié)，一旦突然停藥，因β受體數(shù)目大量增加而對體內的去甲腎上腺素等遞質產生強烈反應，可引起心律失?；蛐募」Ｋ?3.普萘洛爾治療心絞痛應從小劑量開始，根據(jù)患者的病情和耐受性逐漸增加劑量，一般起始劑量30~40mg/日，分3~4次服用，一般可增至200mg/日。本案例醫(yī)生關于普萘洛爾的給藥方法基本正確，但最終劑量可能偏大。建議本案例應聯(lián)合應用硝酸酯類，可產生增加療效，減少不良反應的協(xié)同作用，并可降低普萘洛爾劑量。課堂活動參考答案第56頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五課堂討論1.一患者患高血壓、冠心病，連續(xù)應用幾種硝酸酯類，如舌下含片、緩釋片、透皮貼劑等治療一年，但效果越來越差。臨床上可以采取哪些措施延緩或避免耐受性的產生？2.運輸和使用硝酸甘油、硝酸異山梨酯等硝酸酯類藥物時，應注意什么問題？3.請說明臨床上使用硝苯地平、尼索地平、氨氯地平等藥物輸液治療時，應采取什么措施？

第57頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五（1）延長用藥間隔可避免耐受的出現(xiàn)。對于透皮吸收的硝酸甘油酯類，夜間可撤掉貼劑；口含及軟膏制劑，1天中最后一次用藥可以免除。（2）另一避免耐受的出現(xiàn)方法是可應用一種能提供巰基的藥物，如乙酰半胱氨酸、蛋氨酸或卡托普利。課堂討論答案第58頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硝酸甘油、硝酸異山梨酯等硝酸酯類藥物在受到撞擊和高熱時有爆炸的危險，因此在運輸和使用時，應避免受熱和撞擊。為增加安全性，可將其溶解在乙醇中儲存和運輸。課堂討論答案第59頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硝苯地平、尼索地平、氨氯地平的結構均為二氫吡啶類藥物，二氫吡啶類藥物對光敏感，見光可發(fā)生光化學岐化反應，生成有毒的吡啶產物，因此在使用和保管時應避光。臨床在進行輸液治療時，應在輸液瓶的外面用遮光的物質（如黑色塑料等）包裝起來，可避免藥物分解。課堂討論答案第60頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗動脈粥樣硬化藥抗心絞痛藥抗心絞痛與抗動脈粥樣硬化藥第61頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）：是導致冠心病、腦血管病的主要病因。其發(fā)生與脂質代謝紊亂和高脂血癥關系密切

常用藥分類：調血脂藥抗氧化藥多烯脂肪酸類保護動脈內皮細胞藥抗動脈粥樣硬化藥第62頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五類型升高的脂蛋白血脂變化動脈粥樣硬化的危險ICMTC↑TG↑↑↑–IIaLDLTC↑↑

–高度IIbLDL+VLDLTC↑↑TG↑↑高度IIIβVLDLTC↑↑TG↑↑中度IVVLDL–TG↑↑中度VCM+VLDLTC↑TG↑↑–原發(fā)性高脂血癥類型第63頁，共70頁，2023年，