抗菌藥中易被忽視的毒副作用

抗菌藥中易被忽視的毒副作用第1頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLs）G-桿菌泛耐藥G-桿菌第2頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五MRSA第3頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五產(chǎn)ESBLs菌大問題中國產(chǎn)ESBLs菌耐藥問題形式嚴(yán)峻導(dǎo)致問題的原因是大量使用對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的頭孢類第4頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五E.coli/ELBLs第5頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五銅綠假單胞/亞胺培南耐藥第6頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五非發(fā)酵菌是醫(yī)院感染重要病菌570265025152508948055515710193959725116061509334.80%33.60%33.70%32.20%28.60%30%28%23%23.60%25.60%25.10%5%10%15%20%25%30%35%40%1991199219931994199519961997199819992000200114611632121511711369166120283028327339055248革蘭陰性桿菌(株數(shù))非發(fā)酵菌(株數(shù))汪復(fù)，等.中國抗感染化療雜志.2002;3(3)第7頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

近年來，在國內(nèi)某些大城市的教學(xué)醫(yī)院出現(xiàn)了一些對常用抗菌藥都耐藥的菌株，被稱為泛耐藥菌（PDR），主要為綠膿假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、弗氏檸檬酸桿菌和肺炎克雷伯菌。這些菌株約占同類菌中的0.3～5％泛耐藥菌（PDR）第8頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五概念

全世界對PDR等概念至今尚無統(tǒng)一的定義。通常將對二大類抗菌藥物均耐藥的菌株稱為多重耐藥菌（MDR）有的專家則定義為：對第三、四代頭孢、β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑、碳青霉烯類、氟喹諾酮類和氨基糖苷類五類抗菌藥物僅剩一類呈敏感的菌株稱為MDR

對上述五類抗菌藥物全部耐藥的稱為PDR

對所有抗菌藥物包括多粘菌素都耐藥的則稱為極耐藥菌株（XDR）第9頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五PDR一旦引起嚴(yán)重感染，有效的抗菌藥僅有多粘菌素，或采用藥敏呈耐藥的抗菌藥以聯(lián)合用藥提高抗菌效果的辦法治療某些由PDR所致感染的預(yù)后并不差，而某些病例的預(yù)后不佳，已成為臨床治療上的難題第10頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五衛(wèi)生部已做的具體而細(xì)致的工作2004年頒布《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（以下稱“指導(dǎo)原則”）在全國實(shí)施把貫徹“指導(dǎo)原則”列為醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)療質(zhì)量管理年的重要內(nèi)容建立和加強(qiáng)了全國性的細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，及時(shí)公布藥敏資料提供臨床參考通過“抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測中心”嚴(yán)格考核醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)工作組織專家編寫統(tǒng)一的合理用藥教材，對臨床醫(yī)師、臨床藥師進(jìn)行全面系列的專業(yè)培訓(xùn)出臺《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》，《處方管理辦法（試行）》等相關(guān)文件衛(wèi)生部辦公廳發(fā)布[2009]38號文件，進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理第11頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五感染變化G-

腸桿菌科耐藥產(chǎn)ESBLs增加葡萄糖非發(fā)酵耐藥增加

(綠膿、不動(dòng)、產(chǎn)堿)G＋增加耐藥葡(MRSAMRSE)，PISP混合感染多真菌增加

第12頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容抗菌藥的適應(yīng)證治療性用藥預(yù)防性用藥（內(nèi)、外科）針對病原選擇療效好、安全的品種盡早明確病原菌依據(jù)藥物的特點(diǎn)選擇抗菌強(qiáng)、在感染部位達(dá)有效濃度、安全的品種科學(xué)地給藥途徑、劑量、次數(shù)、療程、聯(lián)合用藥特殊（生理、病理狀態(tài)）人群的用藥落實(shí)藥事管理措施第13頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五5.強(qiáng)調(diào)有效的行政管理非限制使用、限制使用、特殊使用微生物檢測

二級、三級醫(yī)院不同要求發(fā)揮藥事委員會職能

制定《實(shí)施細(xì)則》

抗菌藥物分級管理

■■■第14頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第15頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五衛(wèi)生部

2009《38號文件》以嚴(yán)格控制Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度加強(qiáng)臨床微生物檢測與細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作，建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制第16頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五一.外科預(yù)防用藥

一般不用藥特定情況可用藥（污染機(jī)會多、重要臟器或異物植入術(shù)、高齡、免疫缺陷）清潔—污染手術(shù)污染手術(shù)清潔手術(shù)針對切口感染

針對性規(guī)范用藥

手術(shù)部位感染或術(shù)后全身感染

■■第17頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五外科預(yù)防用藥給藥方法

衛(wèi)生部《指導(dǎo)原則》上?！秾?shí)施細(xì)則》術(shù)前給藥時(shí)間療程清潔手術(shù)

<2小時(shí)

>3小時(shí)（或失血>1500ml）清潔－污染手術(shù)污染手術(shù)嚴(yán)重污染、感染預(yù)防用藥附表0.5～2小時(shí)

單劑2劑24h（48h內(nèi)）48h治療用藥無0.5～1小時(shí)同前同前同前同前同前有第18頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表手術(shù)部位抗菌藥物選擇頭頸外科手術(shù)第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)第一代頭孢菌素＋甲硝唑心臟大血管手術(shù)第一、二代頭孢菌素神經(jīng)外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松周圍血管外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素乳房手術(shù)第一代頭孢菌素腹外疝手術(shù)第一代頭孢菌素應(yīng)用植入物的骨科手術(shù)（骨折內(nèi)固定術(shù)、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)

）第一、二代頭孢菌素，曲松一般骨科手術(shù)第一代頭孢菌素胸外科手術(shù)（食管、肺）第一、二代頭孢菌素，曲松第19頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表手術(shù)部位抗菌藥物選擇胃十二指腸手術(shù)第一、二代頭孢菌素肝膽手術(shù)第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選頭孢曲松，哌酮，哌酮/舒巴坦闌尾手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟;＋甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟,曲松＋甲硝唑泌尿外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素;環(huán)丙沙星婦科手術(shù)剖腹產(chǎn)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或噻肟;＋甲硝唑(涉及陰道)第一代頭孢菌素(結(jié)扎臍帶后給藥

)注意：對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林,氨曲南;如果進(jìn)行異物植入手術(shù)（如人工心瓣膜植入、永久性心臟起搏器放置、人工關(guān)節(jié)置換等），且耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率高，可選用萬古霉素預(yù)防感染。第20頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五圍手術(shù)期預(yù)防用藥大系列的臨床驗(yàn)證證實(shí):術(shù)前（2～24小時(shí)）給藥，其手術(shù)感染率為3.8％術(shù)后（3～24小時(shí)）、術(shù)中（開始手術(shù)0～3小時(shí)）給藥的手術(shù)感染率分別為3.3％和1.4％而術(shù)前2小時(shí)內(nèi)給藥的感染率僅為0.6％反映術(shù)前2小時(shí)內(nèi)給藥的預(yù)防效果最好，因此作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥的規(guī)范第21頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五嚴(yán)格按照抗菌藥物分級管理制度規(guī)定

加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理

“特殊使用”的抗菌藥物應(yīng)嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，經(jīng)抗感染或有關(guān)專家會診同意，由具有高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師開具處方。

㈠第四代頭孢菌素;頭孢吡肟;㈡碳青霉素烯類抗菌藥物;亞胺培南/西司他丁、美洛培南;㈢糖肽類與噁唑酮類抗菌藥物;萬古霉素、去甲萬古霉

素、替考拉寧、多粘菌素、利奈唑烷;

㈣抗真菌藥物：卡泊芬凈，伊曲康唑（口服劑、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑。

第22頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五二.嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用

進(jìn)一步加強(qiáng)氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種數(shù)量經(jīng)驗(yàn)性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實(shí)現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥物應(yīng)嚴(yán)格控制作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥對已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關(guān)注安全性問題第23頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾酮類廣譜：G－為主，耐藥菌，衣原體，支原體等 胞內(nèi)病原殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE),濃度依賴口服生物利用度較高，分布廣胞內(nèi)穿透力強(qiáng)作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶，小兒，孕婦不宜應(yīng)用細(xì)菌耐藥快，交叉耐藥第24頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾酮類藥物的適應(yīng)證G－菌感染肺炎球菌、化膿性鏈球菌感染胞內(nèi)感染(某些）厭氧菌感染第25頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五適應(yīng)證泌尿生殖系感染尿感、細(xì)菌性前列腺炎、淋病、非淋尿道炎、宮頸炎呼吸道感染下呼吸道感染鏈球菌急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎

CAP傷寒沙門菌感染志賀菌屬腸道感染第26頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五適應(yīng)證腹腔、膽道、盆腔感染：需加甲硝唑抗厭氧菌藥MSS聯(lián)合用藥治療耐藥結(jié)核和其他分枝桿菌感染（二線藥）第27頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五作用機(jī)制抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶小兒避免使用，除非先天性肥囊性纖維化并綠膿桿菌感染孕婦忌用授乳婦女停止授乳第28頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾類品種比較

G－

G＋ 血濃度不良 交互給藥 反應(yīng)作用氟哌酸 諾氟 ++~+++ + 1.6 有 口氟啶酸 依諾 ++~+++ ++ 3.7 稍多 較多 口甲氟哌酸 培氟 ++~+++ ++ 3.8 稍多 有 口氟嗪酸 氧氟 +++ +++ 5.6 較少 少 口＋注環(huán)丙氟哌 環(huán)丙 ++++ ++ 2.6 有 口＋注第29頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五藥動(dòng)學(xué)參數(shù)第30頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五新氟喹諾酮洛美沙星Lomefloxacin廣譜、口服吸收好T1/2b7h交互作用少,光敏反應(yīng)氟羅沙星Fleroxacin抗菌作用相當(dāng)于氧氟沙星、口服吸收好T1/2b10-13h不良反應(yīng)較多(>0.4)羅氟沙星Rufloxacin廣譜，對綠膿差T1/2b35h第31頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五新氟喹諾酮妥舒沙星Tosufloxacin對G+菌(包括MRSA) 厭氧菌(包括脆弱類桿)對G－相當(dāng)于環(huán)丙血藥濃度低，T1/2b>3h司帕沙星Sparfloxacin類似妥舒對胞內(nèi)菌(軍團(tuán)菌、衣原體等)作用好T1/2b18-20h光敏反應(yīng)多第32頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五新品種對革蘭陽性球菌或厭氧菌作用突出格帕沙星grepafloxacin

曲伐沙星frofafloxacin

加替沙星

gatifloxacin對鏈球菌、葡萄球菌及胞內(nèi)病原菌作用突出

莫西沙星

moxifloxacin

吉米沙星gemifloxacinDu6859a第33頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五新品種對革蘭陽性球菌或厭氧菌作用突出格帕沙星grepafloxacin

曲伐沙星frofafloxacin

加替沙星gatifloxacin對鏈球菌、葡萄球菌及胞內(nèi)病原菌作用突出莫西沙星moxifloxacin

吉米沙星gemifloxacinDu6859a第34頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾酮的作用機(jī)理拓?fù)洚悩?gòu)酶IV(parC,parE)拓?fù)洚悩?gòu)酶II(gyrA,gyrB)莫西沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星氟喹諾酮第35頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五不良反應(yīng)喹諾酮(%)危險(xiǎn)人群嚴(yán)重肝損傷曲伐(0.006%)嚴(yán)重CNS左氧：意識錯(cuò)亂(0.026%)

氟羅：失眠(8%)合用NSAID或CYP450抑制劑QT間期延長司帕(9-28ms)>格帕(10ms)>莫西(6ms)>左氧(3ms)>加替(2.9ms)合用可延長QT藥或CYP450抑制劑低/高血糖加替，左氧合用口服降糖藥CYP450抑制依諾>環(huán)丙>洛美>氧氟>左氧，司帕，加替，莫西喹諾酮不良反應(yīng)

VanBambekeF,etal.ClinMicrobiolInfect2005;11:256-280第36頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五三.嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度按照《指導(dǎo)原則》中“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”的分級管理原則，建立健全分級管理制度，明確各級醫(yī)師使用抗菌藥物的處方權(quán)限根據(jù)具體情況可增加“特殊使用”類別抗菌藥物品種“特殊使用”抗菌藥須經(jīng)由藥事管理委員會認(rèn)定、具有抗感染臨床經(jīng)驗(yàn)的感染或相關(guān)專業(yè)專家會診同意，由具有高級專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師開具處方后方可使用醫(yī)師在臨床使用時(shí)要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，藥師要嚴(yán)格審核處方。緊急情況下未經(jīng)會診同意或需越級使用的，處方量不得超過1日用量，并做好相關(guān)病歷記錄第37頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五“特殊使用”四代頭孢：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等；碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等；多肽類與其他抗菌藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等；抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服液、注射劑），伏立康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑等第38頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五四.加強(qiáng)臨床微生物檢驗(yàn)與細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作建立抗菌藥應(yīng)用預(yù)警機(jī)制按照《指導(dǎo)原則》要求，加強(qiáng)臨床微生物檢測與細(xì)菌耐藥監(jiān)測工作三級醫(yī)院要建立規(guī)范的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室，提高病原學(xué)診斷水平，定期分析報(bào)告本機(jī)構(gòu)細(xì)菌耐藥情況要根據(jù)全國和本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，結(jié)合本機(jī)構(gòu)實(shí)際情況，建立、完善抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，并采取相應(yīng)的干預(yù)措施—第39頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五干預(yù)措施對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應(yīng)及時(shí)將預(yù)警信息通報(bào)本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應(yīng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用對主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應(yīng)暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)追蹤細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，再決定是否恢復(fù)其臨床應(yīng)用。第40頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五1.《指導(dǎo)原則》特點(diǎn)

強(qiáng)調(diào)抗菌藥應(yīng)用指征治療性應(yīng)用

細(xì)菌性感染

真菌、分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、原蟲感染

■■第41頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)科預(yù)防用藥適應(yīng)證一或二種特定菌引起的感染，可能有效一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的感染，可能有效原發(fā)病可治愈或可緩解，可能有效免疫缺陷者一旦出現(xiàn)感染征兆，相關(guān)標(biāo)本培養(yǎng)同時(shí)經(jīng)驗(yàn)治療第42頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五預(yù)防用藥風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)

流腦結(jié)核病新生兒淋菌、衣原體眼炎卡氏肺孢子菌感染百日咳新生兒B溶血鏈

瘧疾甲、乙型流感流行易感者器官移植防乙肝HIV母嬰傳播HIV接觸者上?！秾?shí)施細(xì)則》

第43頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五2.盡早查明致病原針對用藥規(guī)范培養(yǎng)，測藥敏，結(jié)合臨床評價(jià)

根據(jù)臨床特點(diǎn)判斷病原種類危重感染先經(jīng)驗(yàn)用藥第44頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五正確收集臨床標(biāo)本用藥前收標(biāo)本，提高陽性率及時(shí)正確收標(biāo)本，避免正常菌群污染特殊培養(yǎng)，特殊試驗(yàn)涂片染色密切與臨床聯(lián)系第45頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五人體不同部位的主要正常菌群

部位主要微生物皮膚葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌、綠膿桿菌、非致病性抗酸桿菌口腔表皮葡萄球菌、α溶血鏈球菌、奈瑟球菌屬、乳酸桿菌、類白喉?xiàng)U菌、厭氧球菌、白念珠菌等鼻咽腔葡萄球菌屬、α、β型溶血鏈球菌、肺炎球菌、奈瑟球菌等菌等眼結(jié)膜葡萄球菌、結(jié)膜干燥桿菌等外耳道葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌等腸道大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變性桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、脆弱類桿菌等前尿道表皮葡萄球菌、類白喉?xiàng)U菌、非致病抗酸桿菌等陰道乳酸桿菌、類白喉?xiàng)U菌、大腸桿菌等

第46頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五血培養(yǎng)

畏寒、寒顫時(shí)，或高熱前選擇不同部位的靜脈間隔抽血2-3次抽血量足成人10ml以上床邊直接接種培養(yǎng)基加中和血液殺菌因子物質(zhì)和抗菌藥裂介、拮抗劑或直接選用商售的血培養(yǎng)瓶必要時(shí)抽骨髓培養(yǎng)血培養(yǎng)1-2天后發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)液混濁，可先涂片染色

第47頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五痰培養(yǎng)

清潔漱口后取清晨深部痰以清潔無菌器皿收痰涂片見炎癥細(xì)胞為主，方做培養(yǎng)痰經(jīng)生理鹽水沖洗等處理及時(shí)作定量培養(yǎng)取支氣管沖洗液、洗刷液、環(huán)甲膜穿刺液作培養(yǎng)重復(fù)培養(yǎng)其結(jié)果一致，常視為致病菌，而反復(fù)變化的結(jié)果，多為污染菌或寄殖菌

第48頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五直接涂片

痰涂片見抗酸染色陽性桿菌腦脊液或瘀斑刺破液涂片腦脊液加墨汁混合后鏡檢白喉患者咽部假膜涂片免疫熒光、酶標(biāo)抗體檢測結(jié)合直接涂片鏡檢

第49頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五2.盡早查明致病原針對用藥規(guī)范培養(yǎng)，測藥敏，結(jié)合臨床評價(jià)

根據(jù)臨床特點(diǎn)判斷病原種類危重感染先經(jīng)驗(yàn)用藥第50頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五依據(jù)臨床特點(diǎn)判斷制病原綠色膿液帶熒光綠膿桿菌織壞死明顯惡臭厭氧菌遷移性膿腫金葡菌、消化鏈球菌、類桿菌劇烈腹瀉，鏡檢產(chǎn)腸毒素細(xì)菌致膿細(xì)胞、白細(xì)胞少非入侵性腸炎第51頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五革蘭陽性菌感染的臨床外毒素（蛋白質(zhì)、多肽）*發(fā)熱、高熱及其毒性表現(xiàn)（面紅、皮膚發(fā)燙，心率加快，脈洪、興奮等）*血象：WBC增高，中性↑*特殊性表現(xiàn)第52頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五外毒素的特殊表現(xiàn)白喉毒素心肌炎、循環(huán)衰竭、周圍神經(jīng)麻痹破傷風(fēng)毒素肌痙攣搐、抽、角弓反張肉毒毒素肌肉麻痹腸毒素（葡）嘔吐、腹瀉紅疹毒素（鏈）紅斑炭疽毒素?fù)p傷內(nèi)皮細(xì)胞、出血、滲出↑、皮膚壞死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素大皰型天皰瘡第53頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五中樞神經(jīng)系感染的經(jīng)驗(yàn)療法疾病名相關(guān)情況常見致病菌首選方案替代方案腦膿腫原發(fā)或鄰近鏈球菌屬、類桿菌屬、三代頭孢（頭孢噻青＋甲硝唑器官感染腸桿菌科、金葡菌、肟或頭孢曲松）少數(shù)奴卡菌屬＋甲硝唑術(shù)后、創(chuàng)傷后金葡菌、腸桿菌科苯唑＋三代頭孢萬古＋三代頭孢腦膜炎新生兒(<1月)B組鏈球菌、大腸氨芐西林＋氨芐西林＋慶大桿菌、李斯特菌屬等頭孢噻肟

1～3月肺炎球菌、腦膜炎氨芐西林＋頭萬古＋頭孢噻球菌、少見流感桿菌孢噻肟或頭孢肟或頭孢曲松曲松＋地塞米松＋地塞米松

3月～50歲肺炎球菌、腦膜炎頭孢噻肟或頭MER＋地塞球菌、少見流感桿菌孢曲松＋地米松＋萬古塞米松＋萬古

>50歲或肺炎球菌、李斯氨芐西林＋頭MER＋酒精中特菌屬、陰性桿菌孢噻肟或頭孢地塞米松毒或衰竭曲松＋地塞米松細(xì)胞免疫受損李斯特菌屬、陰性桿菌氨芐西林＋頭孢他啶傷后、術(shù)后肺炎球菌(腦脊液萬古(明確為MRSA)MER

漏)、金葡菌、大＋頭孢他啶腸桿菌、綠膿桿菌

第54頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五中樞神經(jīng)系感染的經(jīng)驗(yàn)療法疾病名相關(guān)情況常見致病菌首選方案替代方案腦室腦膜炎表葡菌、金葡菌、大腸兒童：萬古＋頭孢（腦室－腹桿菌、少見白喉?xiàng)U噻肟或頭孢曲松腔分流術(shù)感染）菌、痤瘡丙酸桿菌成人：萬古＋利福平CSF陽球球菌肺炎球菌萬古＋（頭孢噻肟或頭孢曲松）±地塞米松染陰性球菌腦膜炎球菌青、氯（青霉素過敏者）色：陽性桿菌單核細(xì)胞增多性氨芐西林＋慶大李斯特菌陰性桿菌流感桿菌、大腸桿頭孢他啶＋慶大菌、綠膿桿菌慢性腦膜炎CSF培養(yǎng)陽性肺炎球菌青癥狀＋CSF中淋結(jié)核桿菌、隱球病原菌而定，不急于行經(jīng)驗(yàn)治療巴細(xì)胞增多≥4W菌、腫瘤、致病菌不明（34％）

HIV感染者>50歲：隱球菌、抗病原菌而定酸桿菌、梅毒、HIV

化膿性腦膜炎、單核細(xì)胞增多性李斯特菌

第55頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五“理想”品種抗菌作用獨(dú)特在感染部位藥物濃度足夠高對患者安全第56頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五抗菌藥最突出的特點(diǎn)＊獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)

耐藥革蘭陽性菌萬古霉素替考拉寧利奈唑酮、奎奴普汀/達(dá)福普汀產(chǎn)ESBLsG-菌碳青霉烯類、酶抑制劑復(fù)合劑耐慶大G-菌異帕米星、阿米卡星、奈替米星嗜麥芽窄食單胞菌特美汀、舒普深、氟喹諾酮類第57頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五組織濃度骨克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠第58頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無炎癥時(shí)腦膜炎時(shí)腦膜炎時(shí)CSF中濃度難測

CSF濃度>MICCSF濃度≧MICCSF濃度≦MIC

氯

青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋新兩性B

乙胺丁醇西丁乙硫異煙胺氨曲南氟康唑美羅培南

5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韋環(huán)丙培氟阿米卡星萬古第59頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五藥物的安全性同組藥物相比，選毒副作用小的品種同樣的藥物選毒副作用小的劑型同組的藥物選耐藥性不易產(chǎn)生的品種第60頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五氨基青霉素

氨芐 阿莫金葡、鏈球、大腸 相似 相似流感桿菌、厭氧菌 稍強(qiáng) 腸球、沙門 強(qiáng)2倍殺菌作用 稍強(qiáng)、快峰濃度(0.5) 5 10生物利用度 高皮疹等(%) 10~20 5第61頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第三代頭孢

腸桿菌科 綠膿 耐酶 排泄 其他噻肟 +++ + 耐 腎 肝內(nèi)代謝哌酮 ++ +++ 不耐 肝膽 出血傾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝膽 半衰期長，

腎 入CSF多他定 +++ ++++ 耐 腎 免疫缺陷 者感染第62頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯類

亞胺培南美羅培南帕尼培南泰能美平克倍寧

ImipenemMeropenemPanipene

G++++~++++~+++

腸桿菌科+++++++++~++++

綠膿桿菌++~++++++++

厭氧菌+++++++++

對去氫肽酶不穩(wěn)穩(wěn)定尚穩(wěn)穩(wěn)定性中樞毒性+++

+第63頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五概念不良反應(yīng)adversereactions毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、三致作用、二重感染副作用sideeffects固有效應(yīng)（窄）同上（廣）副反應(yīng)sidereactions固有效應(yīng)（窄）同上（廣）第64頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五腎毒性腎毒性抗菌藥蛋白尿管型尿尿RBC尿量酸性尿轉(zhuǎn)堿

尿毒癥內(nèi)生肌酐清除氮質(zhì)血癥血肌酐尿鉀氨基苷類萬古、去萬古甲多粘兩性B第65頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五毒性前庭毒鏈﹥慶﹥妥、卡、阿米、新﹥奈替耳蝸毒新﹥阿米、卡﹥妥、慶、鏈﹥奈替

腎毒新﹥慶≥妥≥阿米≥奈替﹥鏈神經(jīng)肌肉阻滯新>鏈>卡、阿米>慶、妥第66頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五腎毒性

大多給藥后3～6d發(fā)生，停藥5d內(nèi)消失或逐漸恢復(fù)多粘菌素用藥4d內(nèi)蛋白尿、血尿20%

用藥4d內(nèi)腎小管壞死2%兩性B不同程度可逆→不可逆幾乎都有萬古霉素大劑量7～10天后多見5%氨基糖苷類用藥4～6d尿液可逆變化10%第67頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類注意事項(xiàng)不作常規(guī)藥用于門、急診治療咽痛等呼吸道感染、單純尿感新生兒、嬰幼兒、老人避免應(yīng)用，必須選用時(shí)嚴(yán)格調(diào)整劑量，必要時(shí)作血藥濃度監(jiān)測孕婦、哺乳婦避免選用不宜與其他腎毒性、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑、強(qiáng)利尿劑合用按輕、中、重度腎功能不全調(diào)整劑量，大約為正常劑量2/3～1/2,1/2～1/5,1/5～1/10嚴(yán)格控制口服與外用第68頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五萬古霉素的特點(diǎn)對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球菌的作用最優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應(yīng)于嚴(yán)重感染對難辯梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達(dá)有效濃度不良反應(yīng)需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)

腎功能不全者應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測對敏感菌所致嚴(yán)重感染療效確切細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生慢，國內(nèi)臨床尚未見明顯耐藥菌第69頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五主要抗G+菌藥物比較

萬古霉素去甲萬古替考拉寧夫西地酸抗菌G+菌作用強(qiáng)相似相似，對對MRSA更強(qiáng)凝固酶（-）對其他稍差葡稍差耐藥少少已出現(xiàn)單用，易產(chǎn)生入CSF可透過可透過少少T1/2（h）664714毒性耳腎相似、紅低、局部痛低微人綜合癥TDM必要時(shí)必要時(shí)不需不需給藥途徑ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用第70頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第71頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第72頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五夫西地酸

Fusidicacid殺菌劑主要作用于G＋菌包括MRSA，難辨梭菌等體外:單用細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥。但某些國家長期局部用藥，耐藥增長并不明顯口服吸收好。藥物分布廣，膿液中濃度高，但難入CSF毒性低。不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)，皮膚、靜脈刺激等。肝功能不全者慎用。第73頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五夫西地酸適應(yīng)證靜脈給藥主要用于葡萄球菌包括MRSA所致嚴(yán)重感染，需聯(lián)合用藥特別適用于不能耐受萬古、去甲萬古者口服作為維持治療，也用于偽膜性腸炎第74頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五磷霉素抗菌譜廣，復(fù)蓋G＋（包括部分MRSA、MRSE）、G-（包括綠膿桿菌）抗菌活性次于青、頭孢細(xì)菌對本品與其他抗菌藥物無交叉耐藥，可用于部分耐藥菌感染與β－內(nèi)酰胺類、氨基苷類等合用常具協(xié)同作用口服磷霉素鈣吸收差，磷霉素氨丁三醇吸收率提高不與蛋白結(jié)合，組織分布廣，可透過血腦屏障作用于細(xì)胞壁，對人毒性低，肝或腎功能不全者可選用第75頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五磷霉素適應(yīng)證敏感菌輕中度感染。嚴(yán)重感染需聯(lián)合用藥不明病原菌感染肝、腎功能不全者感染第76頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五利奈唑胺

Linezolid噁唑烷酮類合成抗菌藥屬抑菌劑主要對MSS、MRS、腸球菌屬，包括耐萬古菌株，耐藥肺炎球菌具良好抗菌作用作用于核糖體50S亞基，濃度依賴性口服全吸收主要用于耐萬古的葡萄球菌，腸球菌感染第77頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五多烯類兩性B*抗菌譜廣念珠菌、隱球菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌、部分曲霉、毛霉*用于嚴(yán)重感染,可加5FC*分布廣、血藥濃度不高，難入CSF*不良反應(yīng)較突出。滴藥時(shí)反應(yīng)，低鉀、靜脈炎、肝腎毒性，心毒性，神經(jīng)系毒性*劑量嚴(yán)格*測驗(yàn)量1-5mg，每日或隔日加5mg，0.6-1mg/kg.d1~24月第78頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五真菌累及部位首選可選念珠菌屬皮膚粘膜、消化道、呼吸道、泌尿生殖道、心內(nèi)膜、腦膜、腹膜、關(guān)節(jié)、眼等兩性B或加氟胞嘧啶常用制霉菌素，兩性B脂質(zhì)體、吡咯類伏立康唑、卡泊芬凈隱球菌屬腦膜、肺、皮膚兩性B或加氟胞嘧啶常用吡咯類曲霉肺、腦膜、心內(nèi)膜兩性B兩性B脂質(zhì)體伊曲康唑（肺）伏立康唑毛霉鼻、肺、腸、血兩性B

組織胞漿菌肺、血兩性B伊曲康唑等吡咯類球孢子菌肺、腦膜、骨髓、皮膚、口腔兩性B氟康唑、伊曲康唑馬爾尼菲青霉菌血兩性B伊曲康唑放線菌額面部、肺與胸膜、消化道青霉素紅霉素、四環(huán)素、林可類奴卡菌肺、腦與腦膜SMZ+TMP米諾環(huán)素芽生菌肺、皮膚、骨髓、腦膜、前列腺、副睪伊曲康唑兩性B氟康唑

深部真菌感染累及部位及選用藥物第79頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五兩性B脂質(zhì)體

*適用于兩性B難以承受者，腎功能不全不宜選用兩性霉素B者，兩性B療效不佳者*不良反應(yīng)明顯為少，劑量可增至3-5mg/kg.d療效提高第80頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五制劑兩性霉素B（AmB）膠質(zhì)分散體（ABCD）膠質(zhì)復(fù)合體（ABLC）脂質(zhì)體（L-AmB）用藥時(shí)的反應(yīng)顯著較高相仿較低腎毒性顯著較低較低較低血峰濃度3.62.51.729清除半衰期（H）3423517323分布容積（L）111553228625.9清除40.228.421122.2劑量0.7-1.53-653-5起始用試驗(yàn)劑量需要需要

不需不需表兩性霉素B不同制劑的比較第81頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五氟胞嘧啶

*主要作用隱球菌和念珠菌*口服吸收好，分布好，入腦*不良反應(yīng)較兩性B少*單用易致細(xì)菌耐藥第82頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五吡咯類

*抗真菌譜較5FC廣，伊曲康唑，伏立康唑?qū)η褂行?口服吸收克霉唑、咪康唑差，伊曲康唑不完全，酮康唑、氟康唑、伏立康唑完全*氟康唑入腦*不良反應(yīng)明顯較兩性B低，酮康唑肝毒性，致畸第83頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五吡咯類抗真菌藥氟康唑伊曲康唑

伏立康唑抗真菌譜非白念珠菌曲霉口服生物利用度入CSF主要適應(yīng)證不良反應(yīng)

廣耐藥增多耐藥>90＋＋～＋＋＋除曲菌外的多種真菌感染，中樞感染胃腸道為主，一過性肝損

不廣差異大有一定作用

55±芽生菌病，組織胞漿菌病，曲菌病等胃腸道為主肝損等

廣較強(qiáng)強(qiáng)

96

＋曲菌病、足放線菌、鐮孢菌嚴(yán)重感染視力障礙，肝損、全身反應(yīng)等第84頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五

酮康唑咪康唑氟康唑伊曲康唑血峰濃度（mg/l）3.92～54.50.18蛋白結(jié)合率（％）80901199口服吸收較好少完全少血腦屏障通透性差差好差不良反應(yīng)較多較少少少第85頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五卡伯芬凈

Caspofungin棘白菌素廣譜、曲霉、念珠菌、雙相真菌、組織胞漿菌、肺孢菌隱球菌耐藥作用于胞壁、毒性低可與兩性B聯(lián)合T?β9-11h腎損、輕肝損者正常劑量70mg→50mg/d第86頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五腎毒性氨芐阿莫利福平間質(zhì)性腎炎一代頭孢（Ⅱ.>Ⅰ.Ⅴ.）慎與腎毒性抗菌藥或強(qiáng)利尿劑合用第87頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用 **除多西環(huán)素外第88頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖甙類維持量的計(jì)算法(按沖擊量的%計(jì)算)

內(nèi)生肌酐清除率 給藥期間

(ml/min) 8h(%) 12h(%) 24h(%) 90 84 - - 80 80 91 - 70 76 88 - 60 71 84 - 50 65 79 - 40 57 72 92 30 48 63 86 25 43 57 81 20 37 50 75 17 33 46 70 15 31 42 67 12 27 37 61 10 24 34 56 7 19 28 47 5 16 23 41 2 11 16 30 0 8 11 21第89頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五減量法輕度腎功能損傷 2/3~1/2中度 1/2~1/5重度 1/5~1/10第90頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五腎功能減退程度參考化驗(yàn)指標(biāo)腎功能試驗(yàn) 正常值 輕度 中度 重度內(nèi)生肌酐清除率 90~120 >50~80 10~50 <10(ml/min)血肌酐(μmol/l) 53~106 133~177 177~442 >442血尿素氮(mmol/l) 3.2~5.4 7.1~12.5 12.5~21.4 >21.4血非蛋白氮 14.3~25 28.6~42.8 42.8~71.4 >71.4(mmol/l)腎功能減退注：新舊系數(shù)換算如下：血肌肝值×0.0113mg/dl血尿素氮值×2.8mg/dl血非蛋白氮×1.4mlg/dl第91頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)生肌酐清除率男＝140—年齡血肌酐標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)72×第92頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五中樞毒性青霉素腦病，腦脊液中濃度>8u/ml亞胺培南干擾r—GABA與受體結(jié)合環(huán)丙沙星等眼球震顫、抽搐普魯卡因青腦、肺血管阻塞第93頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯類

亞胺培南美羅培南帕尼培南泰能美平克倍寧

ImipenemMeropenemPanipenemG++++~++++~+++

腸桿菌科+++++++++~++++

綠膿桿菌++~++++++++

厭氧菌+++++++++對去氫肽酶穩(wěn)定性不穩(wěn)穩(wěn)定尚穩(wěn)中樞毒性+++

+第94頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五厄他培南與亞胺培南的比較

亞胺培南Imipenem

厄他培南

Ertapenem抗G＋、腸桿菌科抗非發(fā)酵G－桿菌抗脆弱類桿菌T?，h對去氫肽酶中樞毒性＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

1不穩(wěn)定1.5%＋＋＋～＋＋＋＋

±

＋＋＋

4.3～4.6

穩(wěn)定

0.5%第95頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾類品種比較 G－

G＋ 血濃度 不良 交互 給藥 反應(yīng) 作用氟哌酸 諾氟 ++~+++ + 1.6 有 口氟啶酸 依諾 ++~+++ ++ 3.7 稍多 較多 口甲氟哌酸 培氟 ++~+++ ++ 3.8 稍多 有 口氟嗪酸 氧氟 +++ +++ 5.6 較少 少 口＋注環(huán)丙氟哌 環(huán)丙 ++++ ++ 2.6 有 口＋注第96頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五神經(jīng)損害、神經(jīng)-肌肉接頭阻滯耳神經(jīng)聽力氨基苷類（新、卡、阿米）、萬古、多粘、米諾、氯耳神經(jīng)前庭易忽視，鏈、慶、妥、奈替米星視神經(jīng)炎乙胺丁醇、氯、INH?伏立康唑神經(jīng)-肌肉接頭阻滯氨基苷、林可生骨神經(jīng)損傷青霉素肌注第97頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五肝毒性抗結(jié)核藥磺胺藥大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類β-內(nèi)酰胺類變態(tài)反應(yīng)林可類藥物干擾喹諾酮類GPT第98頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五肝功能減退者抗菌藥應(yīng)用藥物特點(diǎn)肝減者給藥青、唑啉、他啶氨基苷、萬古、去甲萬古、多粘氟喹諾酮（氧氟、左氧、環(huán)丙、諾氟）主要經(jīng)腎泄原劑量應(yīng)用廣譜青、頭孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮紅、克林、甲硝唑氟羅沙星、5FC、伊曲康唑肝、腎雙途徑排泄嚴(yán)重肝病者慎用林可、培氟沙星、異煙肼主要經(jīng)肝泄減量慎用紅霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬主要或相當(dāng)量經(jīng)肝泄或代謝避免應(yīng)用第99頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五凝血功能拉氧頭孢、頭孢孟多頭孢哌酮抑制腸道細(xì)菌凝血酶元（四氮唑）合成VitK出血凝血功能凝血酶第100頁，共115頁，2023年，2月20日，星期五第三代頭孢

腸桿菌科 綠膿 耐酶 排泄 其他噻肟 +++

+ 耐 腎 肝內(nèi)代謝哌酮 ++ +++ 不耐 肝膽 出血傾向曲松 ++~+++ ++ 耐 肝膽 半衰期長， 入