藥物代謝與合理用藥課件

CompanyLogo藥物代謝與合理用藥北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科李玉珍合理用藥基本原則1合理用藥影響因素2WHO促進(jìn)臨床合理用藥建議3合理用藥中藥師的作用4

合理用藥CompanyLogo

基本原則

安全、有效、經(jīng)濟(jì)、方便患者冒較小風(fēng)險(xiǎn)，獲得最大效益和最小經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)CompanyLogo合理用藥生物醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

WHO/MSH(美國(guó)衛(wèi)生管理科學(xué)中心)1997

藥物正確無(wú)誤、用藥指征適宜；療效、安全性、作用途徑、價(jià)格對(duì)患者適宜；用藥對(duì)象適宜、無(wú)禁忌癥；調(diào)劑無(wú)誤（包括信息提供）：劑量、用法、療程妥當(dāng)；病人依從性好合理用藥與醫(yī)生、護(hù)士、藥師、患者、藥品質(zhì)量、管理、社會(huì)環(huán)境等多因素有關(guān)CompanyLogo二、合理用藥影響因素正確診斷患者機(jī)體狀態(tài)、年齡、性別及良好的順應(yīng)性心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)功能等病生理基礎(chǔ)用藥史、過(guò)敏史、遺傳因素（酶缺陷、酶異常）個(gè)體化用藥藥物劑型、給藥途徑、方法，使藥物在病變部位發(fā)揮治療作用，PK、PD滿足治療需求藥物和機(jī)體間相互作用、藥物相互作用CompanyLogo三、WHO促進(jìn)臨床合理用藥建議

組建國(guó)家合理用藥組織機(jī)構(gòu)

（amandatedmulti-disciplinarynationalbody）

制定臨床用藥指南（ClinicalGuideline）以循證為基礎(chǔ)的臨床用藥指南

（Evidence-basedClinicalGuidelines）官方正式發(fā)布

強(qiáng)化實(shí)施

制定和實(shí)施基本藥物目錄（EssentialMedicinesList）以臨床用藥指南為基礎(chǔ)，本著四大原則，保證國(guó)民基本醫(yī)療需求2007年5月23日

SixtiethWorldHealthAssembly(WHA60.16)重申WHO促進(jìn)合理用藥戰(zhàn)略，建議如下：CompanyLogo建立地區(qū)和醫(yī)院藥物治療委員會(huì)（drugandtherapeuticscommittee,DTC）職責(zé)保證單位安全有效使用藥物、遴選品種，用藥監(jiān)測(cè)，用藥錯(cuò)誤防范，繼續(xù)教育，反不正當(dāng)購(gòu)銷行為，ADR監(jiān)測(cè)、ADE上報(bào)開(kāi)展以問(wèn)題為基礎(chǔ)的藥物治療學(xué)醫(yī)學(xué)教育和繼續(xù)教育

（problem-basedtraininginpharmaco-therapeuticsandcontinuingeducation）提供正確的醫(yī)藥信息（independentinformationonmedicines）藥品知識(shí)公眾教育（publiceducationaboutmedicine）效益及風(fēng)險(xiǎn)OTC說(shuō)明書(內(nèi)容應(yīng)準(zhǔn)確、清晰、易懂)廣告公眾文化信息諸多社會(huì)影響因素

CompanyLogo實(shí)施藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究（pharmaco-economics）將經(jīng)濟(jì)學(xué)原理應(yīng)用于評(píng)價(jià)藥物使用，提高醫(yī)藥衛(wèi)生資源利用率，評(píng)價(jià)結(jié)果為藥物使用決策提供科學(xué)依據(jù)，如：基本藥物目錄、公療目錄，OTC遴選，制定合理用藥方案評(píng)價(jià)方法有多種：最小成本法、成本－效益、成本－效用等開(kāi)展處方和病歷用藥調(diào)查，開(kāi)展藥物利用研究及時(shí)總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，發(fā)現(xiàn)不良處方行為，如醫(yī)囑行為,發(fā)現(xiàn)更深層次不合理用藥—藥物相互作用藥物利用研究WHO定義：特別強(qiáng)調(diào)這些活動(dòng)所產(chǎn)生的醫(yī)學(xué)、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的結(jié)果藥物利用評(píng)價(jià)（druguseevaluationDUE）CompanyLogo醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)擴(kuò)充醫(yī)院藥學(xué)工作內(nèi)涵，藥師下臨床TDM、ADR監(jiān)測(cè)、合理用藥咨詢、靜脈藥物配制中心（PIVAS）、藥物利用評(píng)價(jià)、藥物利用經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

合理用藥自動(dòng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)軟件系統(tǒng)處方自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（prescriptionautomaticscreeningsystem,PASS)

CompanyLogo醫(yī)療單位用藥調(diào)研方法處方指標(biāo)：每次就診平均用藥品種數(shù)、以通用名開(kāi)處方的藥物百分率、就診使用抗生素的百分率、使用針劑百分率、基本藥物或處方集藥物占處方用藥百分率、醫(yī)保藥物品種百分率、處方平均金額、醫(yī)師藥師簽字規(guī)范百分率患者關(guān)懷指標(biāo)：平均就診時(shí)間、藥品調(diào)配等候時(shí)間、按處方實(shí)際調(diào)配藥物百分率、藥物標(biāo)示完整百分率、患者了解藥物使用百分率醫(yī)療單位指標(biāo)：有基本藥物目錄或處方集、抗感染藥物分級(jí)管理目錄和管理制度、藥事委員會(huì)及各種管理制度、藥品超過(guò)“一品兩規(guī)”品種數(shù)CompanyLogo四、合理用藥中藥師的作用

合理選藥合理用藥藥師應(yīng)用自己的知識(shí)和技能，通過(guò)處方管理、用藥評(píng)估，提供藥物信息、血藥濃度監(jiān)測(cè)、臨床與醫(yī)生護(hù)士合作、直接為患者服務(wù)、咨詢，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，提供解決策略停止不適當(dāng)藥物，取代之以新藥物治療方案提高或減少劑量增加新藥物中止所有藥物治療手段，采用其它醫(yī)療手段CompanyLogo干預(yù)措施研究列出可選干預(yù)措施說(shuō)服教育管理方法法律法規(guī)

研究要測(cè)試的干預(yù)措施文化接受程度成功的把握潛在影響可行性

進(jìn)行干預(yù)措施的對(duì)照研究CompanyLogo

隨訪

成本－效益比高的措施實(shí)施部分有效或昂貴的措施修改并重新研究無(wú)效或不經(jīng)濟(jì)的措施

放棄CompanyLogo總結(jié)

藥師的每一工作環(huán)節(jié)都與合理用藥有關(guān)促進(jìn)合理用藥是每位藥師的職責(zé)

藥師的責(zé)任健康所系性命相托CompanyLogo代謝產(chǎn)物代謝

生物轉(zhuǎn)化

Ⅰ相反應(yīng)

Ⅱ相反應(yīng)藥物分子CompanyLogo藥物代謝的結(jié)果：

1.

直接轉(zhuǎn)化失活2.代謝產(chǎn)生具有藥理活性的產(chǎn)物：設(shè)計(jì)前體藥物

（1）改善吸收：馬來(lái)酸依那普利依那普利拉(改善吸收,依那普利拉抑制ACE活性比母體強(qiáng)10-20倍)貝那普利、西拉普利、雷米普利、賴諾普利

CompanyLogo（2）減少胃腸道反應(yīng)：替加氟5-氟尿嘧啶（替加氟有良好生物利用度，經(jīng)肝P450活化，轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ぃ熤笖?shù)為5-氟尿嘧啶2倍，毒性為其1/7-1/4）環(huán)磷酰胺磷酰胺氮芥（3）改進(jìn)藥物分布：L-多巴多巴胺

3.代謝使藥理活性改變克林霉素磷酸酯、頭孢呋辛酯CompanyLogo一、微粒體藥酶的功能成分（一）微粒體肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微粒體囊泡（二）藥酶的功能成分：血紅素蛋白（P450）黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素C還原酶）磷脂勻漿離心粗面滑面CompanyLogoNADPH-細(xì)胞色素C還原酶：由黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黃素單核苷酸組成。其功能是在羥化反應(yīng)中把來(lái)自NADPH的電子（H+）傳給P450磷脂：加速電子（H+）從NADPH傳遞給P4503.

CytochromeP450：P450CompanyLogo2.催化反應(yīng)的分子機(jī)制CompanyLogo（三）P450的分子性質(zhì)

P450家族組成多性基因多態(tài)性分類及命名：家族—氨基酸同源性＞40%，表示為CYP后標(biāo)數(shù)字亞族—氨基酸同源性＞55%，表示為CYP后標(biāo)數(shù)字、字母單個(gè)P450酶—表示為CYP后標(biāo)數(shù)字、字母、數(shù)字CompanyLogo涉及大多數(shù)藥物代謝的P450見(jiàn)下表1：家族亞族分子種類CYP1CYP1ACYP1A1、CYP1A2CYP2CYP2ACYP2A1CYP2BCYP2B1、CYP2B6CYP2CCYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19CYP2DCYP2D6CYP2ECYP2E1CYP3CYP3ACYP3A4、CYP3A5、CYP3A7表1人體P450家族CompanyLogo

P450亞族在藥物代謝中的作用：

CYP3A4，約占藥物50%CYP2D6，約占藥物30%CYP2C9，約占10%CYP1A2，約占4%CYP2A6和CYP2C19各占2%CompanyLogo（四）P450系統(tǒng)催化的反應(yīng)

氧化（1）脂肪族羥化：異戊巴比妥、氯磺丙脲CompanyLogo（2）芳香族氧化：

苯巴比妥、苯妥英、普萘洛爾CompanyLogo（3）氮脫烴和氧化脫氨：安基比林安替比林苯丙胺苯丙酮CompanyLogo（4）氧脫烴：吲哚美辛、非那西汀、可待因（5）N—氧化：雙氯丙丁胺CompanyLogo（6）氧化脫硫：對(duì)硫磷CompanyLogo（7）氧化脫鹵：（8）S—脫烴：CompanyLogo（五）影響P450活性的因素1.動(dòng)物種屬：巴比妥類引起動(dòng)物睡眠時(shí)間與t1/2有關(guān)2.性別：一般說(shuō)，婦女及雌性動(dòng)物藥酶活性＜男子及雄性動(dòng)物3.年齡4.營(yíng)養(yǎng)CompanyLogo三、藥酶的誘導(dǎo)和抑制

（一）藥酶的誘導(dǎo)藥酶誘導(dǎo)作用：藥酶活性增強(qiáng)，使其他藥物或本身代謝加速藥酶誘導(dǎo)劑：具藥酶誘導(dǎo)作用的化合物酶誘導(dǎo)的發(fā)生主要因底物過(guò)量或激素作用底物濃度P450被長(zhǎng)期占據(jù)抑制基因解除

啟動(dòng)酶蛋白合成CompanyLogo表2常見(jiàn)藥酶誘導(dǎo)劑分類誘導(dǎo)劑受影響的藥物ＣＹＰ１Ａ１

3-甲基膽蒽多環(huán)碳?xì)浠衔铮茫伲校玻粒叮茫伲校玻茫?/p>

巴比妥類巴比妥類、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素類、洋地黃毒苷、雌二醇、苯妥英ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ１９ＣＹＰ３Ａ４

利福平香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾、口服避孕藥ＣＹＰ３Ａ４苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶堿CompanyLogo（二）藥酶的抑制藥酶抑制作用：藥酶活性減弱，使其他藥物或本身代謝減慢藥酶抑制劑：具藥酶抑制作用的化合物CompanyLogo抑制劑干擾微粒體功能的方式：（1）與P450的鐵離子或附近蛋白結(jié)合（2）與P450結(jié)合底物的部位結(jié)合（3）經(jīng)P450代謝，產(chǎn)物與P450結(jié)合緊密（4）P450被轉(zhuǎn)化成P420

（5）抑制細(xì)胞色素P450還原（6）改變NADPH來(lái)源的電子的轉(zhuǎn)移方向（7）營(yíng)養(yǎng)因素CompanyLogo表3常見(jiàn)藥酶抑制劑分類抑制劑受影響的藥物ＣＹＰ１Ａ１ＣＹＰ１Ａ２ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ３Ａ4ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ２Ｄ６ＣＹＰ３Ａ4萘黃酮喹諾酮類、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺類、扎魯司特西米替丁奧美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕羅西汀紅霉素、葡萄柚汁、依曲康唑、酮康唑、環(huán)孢素、美貝拉地爾多環(huán)碳?xì)浠衔锟Х纫?、茶堿、華法林安替比林、雙香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、華法林苯妥英、華法林、地西泮、三環(huán)類抗抑郁藥抗抑郁藥、鋰鹽、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、鈣拮抗劑、西沙比利、他汀類、咪達(dá)唑侖、三唑侖CompanyLogo四、藥酶與臨床用藥（一）基于藥酶活性的藥物代謝差異

由于P450的和非微粒體酶遺傳多態(tài)性，使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異。對(duì)P-450，主要表現(xiàn)在CYP2C19和2D6兩個(gè)亞型。代謝差異，一般分為兩種類型：快代謝型（extensivemetabolizer，EM）慢代謝型（poormetabolizer，PM）

CYP2C19日本人約20%白種人約3%

CYP2D6日本人約0.7%白種人約7%CompanyLogo

例1.

異喹胍治療量20-400mg/d

異喹胍4’-羥異喹胍

CYP2D6慢代謝型中國(guó)人0-1%白種人5-10%

例2.

質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑在日本人群中不良反應(yīng)較多。此藥的PM和EM者血藥峰濃度相差約7倍，它是被CYP2C19

代謝，而日本人中五分之一為PM者CompanyLogo例3.

乙?；x多態(tài)性

經(jīng)乙酰化代謝的藥物：異煙肼、肼屈嗪、普魯卡因胺、磺胺、氨苯砜、硝西泮、咖啡因、柳氮磺吡啶快代謝型中國(guó)人70-80%

白種人30-50%CompanyLogo例4.

乙醇乙醛乙酸

ADH東方人90%白種人5%ALDH中國(guó)人45%日本人50%例5.

氧化性藥物在6-GPD缺陷者可引起溶血性貧血，因不能維持GSH正常濃度

6-GPD缺乏時(shí)，當(dāng)服用磺胺、硝基呋南、對(duì)氨基水楊酸、解熱鎮(zhèn)痛藥、維生素K、氯喹、奎寧、氯霉素或鮮蠶豆致膜損傷乙醇脫氫酶（ADH）乙醛脫氫酶（ALDH）CompanyLogo在藥物體內(nèi)過(guò)程的各環(huán)節(jié)均可發(fā)生藥物相互作用，尤其在藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）環(huán)節(jié)，藥酶活性的改變是藥物相互作用的一個(gè)重要基礎(chǔ)。（二）基于藥酶活性改變的藥物相互作用CompanyLogo例1．唑類抗真菌藥

P450酶抑制劑，但不同藥物對(duì)各種同功酶的作用有異。最嚴(yán)重的藥物相互作用在唑類藥物與特非那定、阿司咪唑以及西沙比利之間，使這些受變藥的血藥濃度升高，顯著延長(zhǎng)QTc間期而發(fā)生TdP，甚至死亡。CompanyLogo同時(shí)，還可使抗焦慮藥物咪達(dá)唑侖、三唑侖等發(fā)生過(guò)度鎮(zhèn)靜；使環(huán)孢素和他克莫司發(fā)生氮質(zhì)血癥；使HMG-CoA還原酶抑制劑發(fā)生橫紋肌溶解；使甲潑尼龍發(fā)生腎上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁發(fā)生中毒；使華法林發(fā)生出血；使磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖等。CompanyLogo

依曲康唑與非洛地平合用，因依曲康唑酶抑作用，使非洛地平的血藥濃度增高，t1/2延長(zhǎng)，引致血壓過(guò)度降低和心動(dòng)過(guò)速。使洛伐他汀的AUC增加20倍以上，其活性代謝物——洛伐他汀酸的AUC增加約13倍，引發(fā)骨骼肌溶解等不良反應(yīng)。CompanyLogo例2.

環(huán)孢素類似作用還發(fā)生在環(huán)孢素（為促變藥)，它可洛伐他汀血濃增高,而導(dǎo)致肝毒性和肌溶解危險(xiǎn)性增加。

CompanyLogo例3．特非那定第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥物，1985年批準(zhǔn)問(wèn)世，但在1986年~1996年間，WHO藥物不良反應(yīng)協(xié)作中心共收到976例抗組織胺藥的不良反應(yīng)報(bào)告，幾乎全為第二代抗組織胺藥物所致。CompanyLogo特非那定，因發(fā)生嚴(yán)重心律失常而致死,其他有阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（克敏能）、西替利嗪等。發(fā)生機(jī)制就是代謝性相互作用。特非那定為前體藥物，主要由CYP3A4代謝為特非那定酸，此活性代謝物保留抗組織胺作用，而心臟毒性比原形藥物顯著為低。CompanyLogo當(dāng)并用CYP3A4抑制藥物（大環(huán)內(nèi)酶類抗生素，唑類抗真菌藥物，H2受體阻斷劑，皮質(zhì)激素以及口服避孕藥等）時(shí)，可使特非那定代謝受阻，血藥濃度明顯升高而影響心肌細(xì)胞的鉀通道電流和靜息電位的穩(wěn)定性，QTc延長(zhǎng)，最終發(fā)生TdP（尖端扭轉(zhuǎn)型）室性心動(dòng)過(guò)速而致死。CompanyLogo例4．美貝拉地爾（mibefradil）于1997年8月經(jīng)FDA批準(zhǔn)問(wèn)世。它是一個(gè)T通道阻滯劑，因其療效較好、不良反應(yīng)較少而迅速在多個(gè)國(guó)家上市。但卻因嚴(yán)重藥物相互作用，于1998年6月被FDA決定撤出市場(chǎng)，壽命僅11個(gè)月。究其原因，此藥為一個(gè)強(qiáng)效藥酶抑制劑，主要抑制CYP3A4和2D6，致使許多心血管藥物代謝受抑而產(chǎn)生毒性作用。CompanyLogo如與美托洛爾并用，可使其血藥濃度增加4~5倍，導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩；與β受體阻滯劑并用引起嚴(yán)重心源性休克。此外，還使環(huán)孢素血藥濃度增加2~3倍；奎尼丁的AUC增加50%；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血藥濃度明顯增加，QTc延長(zhǎng)而致嚴(yán)重心律失常；使他汀類調(diào)血脂藥物血濃度增高而顯著增加骨骼肌溶解的危險(xiǎn)性。CompanyLogo例5．大環(huán)內(nèi)酯類抗生素此類抗生素為14~16元環(huán)的內(nèi)酯化合物，結(jié)構(gòu)中心連有2~3個(gè)氨基糖，在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，脫去氨基糖分子中叔胺基的N-甲基，此代謝物再與P450分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基鏈烴（Nitrosoalkane）復(fù)合物而使藥酶失去活性。一般14元環(huán)的紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等與CYP3A4形成復(fù)合物的作用最強(qiáng)，發(fā)生的不良反應(yīng)也最嚴(yán)重。CompanyLogo羅紅霉素與16元環(huán)的交沙霉素、米歐卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者為15元環(huán)的阿奇霉素和14元環(huán)的地紅霉素等?？死顾剡€可抑制CYP2D6介導(dǎo)的抗精神病匹莫齊特（Pimozide）的代謝，使其Cmax升高，t1/2延長(zhǎng)，QTc延長(zhǎng)47%而致心臟毒性。CompanyLogo例6．葡萄柚汁（Grapefruitjuice，GFJ）

1994年發(fā)現(xiàn)其可增加非洛地平的生物利用度。迄今已知GFJ可增加鈣通道阻滯劑、環(huán)孢素、咪達(dá)唑侖、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等20多