抗菌藥物合理應用及現(xiàn)狀分析

抗菌藥物合理應用及現(xiàn)狀分析第1頁/共62頁提要1、抗菌藥合理應用2、我院抗菌藥使用存在的問題第2頁/共62頁抗菌藥合理應用第3頁/共62頁抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)及對人類的幫助抗菌藥物的發(fā)明和應用是20世紀醫(yī)藥領域最偉大的成就之一。人類應用抗菌藥物有效地治愈了各類嚴重的細菌感染性疾病；進而掀起了抗菌藥物的研發(fā)和廣泛應用的高潮。第4頁/共62頁成就面前的嚴酷事實人類對抗菌藥物的認識出現(xiàn)誤判人類在抗菌藥物開發(fā)應用所獲巨大成就面前，開始藐視感染性疾病的危險，對抗菌藥物的應用也變得為所欲為。人類想當然地以為神藥永遠存在，舊藥雖然最終失效，而更新、更好、作用更強的藥物將會取代它們。但我們現(xiàn)在看到的趨勢卻并非如此。人們發(fā)現(xiàn)一些原本容易治療的細菌感染性疾病現(xiàn)在有了新的變化，原本有效的抗菌藥物已經(jīng)不再能有效控制感染了。致病細菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的事實，很快就被證實，而且一些致病菌耐藥性發(fā)生和傳播的勢頭令人瞠目。第5頁/共62頁成就面前的嚴酷事實抗菌藥物濫用造成嚴重耐藥金黃色葡萄球菌對青霉素G的耐藥率，在20世紀40年代初僅1%，到本世紀初則飚升超過90%；一種耐藥性極高、致病力極強的耐甲氧西林金葡菌（MRSA），1974年的分離率為2%，而到本世紀初則迅速增至39.7%，成為導致醫(yī)院內(nèi)嚴重細菌感染的主要致病菌；耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）亦迅猛發(fā)展。本世紀初，我國大城市醫(yī)院抽樣調(diào)查其分離率達22.5%，而在美國其分離率高達33.5%，且由該耐藥菌感染致死的病例逐年增多；第6頁/共62頁成就面前的嚴酷事實抗菌藥物濫用造成嚴重耐藥20世紀80年代合成喹諾酮類抗菌藥物上市，臨床致病菌對這類新型抗菌藥物耐藥菌株幾乎為零，但經(jīng)過20年的廣泛使用，臨床致病菌對這類合成抗菌藥物的耐藥率已高達70%至82%。第7頁/共62頁成就面前的嚴酷事實抗菌藥物濫用造成嚴重耐藥20世紀，人類憑籍鏈霉素、異煙肼和利福平等一度有效控制了結核病的發(fā)展，并曾預期20世紀末可在發(fā)達國家消滅結核病。但上世紀80年代末，我們看到一個嚴酷的事實，許多結核病患者用現(xiàn)有抗菌藥物治療，病情得不到控制，不少患者感染的結核桿菌出現(xiàn)了多重耐藥性，全球結核病疫情迅速回升。WHO在1993年宣布結核病全球緊急狀態(tài)，并呼吁迅速行動與結核病危機進行斗爭。第8頁/共62頁新型抗菌藥物上市逐年遞減第9頁/共62頁正確使用抗菌藥物第10頁/共62頁抗菌藥分類及特點第11頁/共62頁常用抗菌藥分類1.抑制細菌細胞壁合成：β-內(nèi)酰胺類（青霉素類，頭孢菌素類，其它類），萬古霉素，磷霉素等2.影響細菌胞漿膜通透性：多粘菌素、兩性霉素B等3.抑制細菌核酸代謝：影響葉酸代謝：磺胺類、甲氧芐啶(TMP)

抑制DNA合成：喹諾酮類（沙星類）抑制RNA合成：利福霉素類（RFP）4.抑制細菌蛋白質(zhì)合成：氨基苷類，四環(huán)素類，大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素），克林霉素等5.抑制β-內(nèi)酰胺酶：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等第12頁/共62頁一．青霉素類1、青霉素G與青霉素Ⅴ

其抗菌譜窄。雖然對革蘭陽性菌、陰性球菌、流感桿菌等少數(shù)革蘭陰性桿菌及螺旋體均有良好作用，但主要用于不產(chǎn)酶的革蘭陽性菌包括葡萄球菌、鏈球菌屬等所致感染。2、耐酶青霉素

甲氧西林，苯唑西林（耐酸耐酶，抗菌活性低）抗菌譜窄。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要用于產(chǎn)酶葡萄球菌所致的各種感染。藥物難以透過血腦屏障第13頁/共62頁3、廣譜青霉素

氨芐西林、阿莫西林（耐酸不耐酶）

a.抗菌譜廣，增加了對革蘭陰性桿菌的作用（綠膿桿菌除外）

b.在膽汁中濃度高，易透過血腦屏障，在腦脊液中可達有效水平。c.不耐酶主要用于革蘭陰性桿菌、不產(chǎn)酶的革蘭陽性菌所致各種感染，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。第14頁/共62頁4、抗綠膿桿菌的廣譜青霉素

羧芐西林哌拉西林（不耐酸不耐酶）抗菌譜廣，對包括綠膿桿菌在內(nèi)的各種革蘭陰性桿菌均具良好的抗菌作用。對脆弱類桿菌等厭氧菌也有一定作用。哌拉西林對革蘭陰性桿菌的作用是本組最強。膽汁中濃度均較高；易透過血腦屏障。主要用于各種革蘭陰性桿菌，尤其是綠膿桿菌所致的感染。第15頁/共62頁二.頭孢菌素類A，繁殖期殺菌劑，組織分布好，部分品種可透過血腦屏障。B，毒性低，一般能安全用于小兒、老人和孕婦。C，大多數(shù)頭孢菌素對β－內(nèi)酰胺酶比青霉素類穩(wěn)定，耐酸D，其抗菌譜對常見致病菌的覆蓋率高但對腸球菌和脆弱類桿菌的作用甚微

.第16頁/共62頁頭孢類的分類及特點第17頁/共62頁抗革蘭陽性菌抗革蘭陰性菌一代++++二代++++三代++++四代++++++

各代頭孢菌素抗菌譜的側重點不同，較重的革蘭陽性菌感染宜選第一代頭孢，而較重的革蘭陰性菌感染宜選第三代頭孢。然而對青霉素耐藥的肺炎球菌對第三代頭孢非常敏感.

注意：頭孢一、二代有腎毒性第18頁/共62頁三.其它β－內(nèi)酰胺類主要包括：頭霉素氧頭孢烯類碳青霉烯類單環(huán)類β－內(nèi)酰胺酶抑制劑第19頁/共62頁頭霉素頭孢西丁.頭孢美唑.頭孢米諾共同特點:1)對包括脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌也具良好的抗菌活性；2)對β－內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定。主要用于革蘭陰性需氧菌與厭氧菌的混合感染第20頁/共62頁氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢和氟氧頭孢具有第三代頭孢菌素類似的抗菌譜，且對各種厭氧菌具強大的抗菌作用；對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液。主要用于革蘭陰性需氧菌與厭氧菌的混合感染，但不宜用于綠膿桿菌感染不良反應：影響凝血功能可導致明顯出血，合用Vk

第21頁/共62頁碳青霉烯類亞胺培南、美羅培南共同特點為抗菌譜極廣，抗菌作用強，對革蘭陽性與陰性菌、需氧菌與厭氧菌均具有良好作用，最大的特點為適用于多重耐藥或產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶的菌株引起的嚴重的需氧革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染。

亞胺培南具一定中樞毒性和腎毒性，易被腎脫氫肽酶水解，需合用西司他?。ㄌ┠埽┑?2頁/共62頁

美羅培南對各種革蘭陰性菌包括綠膿桿菌、腸桿菌科的作用更優(yōu)對陽性菌較亞胺培南弱該品最大的特點為對脫氫肽酶穩(wěn)定，不需與酶抑制劑合用；且中樞毒性較低；不僅可靜滴，還可肌注給藥。幾乎無腎毒。第23頁/共62頁單環(huán)類主要品種為氨曲南

抗菌譜窄，對革蘭陰性桿菌和綠膿桿菌有良好抗菌作用，對革蘭陽性菌和厭氧菌作用差與青霉素和頭孢菌素很少發(fā)生交叉過敏反應用于敏感的革蘭陰性桿菌和綠膿桿菌感染，亦可用于對青霉素類和頭孢菌素類過敏的患者第24頁/共62頁β－內(nèi)酰胺酶抑制劑主要包括克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦他唑巴坦的抑酶作用最強，依次為克拉維酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入腦脊液和不耐酶的青霉素類和頭孢菌素類組成復方制劑，使其重新對產(chǎn)酶的菌株恢復其抗菌活性（氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦）第25頁/共62頁四.氟喹諾酮類抗菌譜廣，快速殺菌劑，不僅對各種革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌、不動桿菌均具有良好抗菌活性，而且對革蘭陽性菌、以及衣原體、支原體、軍團菌、結核桿菌及非典型分支桿菌、麻風桿菌等細胞內(nèi)病原體均具強大作用。

組織分布好，可透入腦脊液，更適用于前列腺、骨關節(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染

第26頁/共62頁常用品種諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星諾氟沙星口服生物利用度低，適合腸道內(nèi)的革蘭陰性桿菌感染，如痢疾桿菌

氧氟沙星對革蘭陽性菌的作用較強，對革蘭陰性菌的作用稍次于環(huán)丙沙星；其口服生物利用度高，分布廣，不良反應發(fā)生率低環(huán)丙沙星對革蘭陰性菌包括綠膿桿菌的作用較突出，其靜脈給藥更適用于嚴重感染者。第27頁/共62頁左氧氟沙星為氧氟沙星的左旋體，其抗菌作用比氧氟沙星強2倍,口服吸收率高達100％；不良反應更少。

莫西沙星特點：①在保持原有抗革蘭陰性菌作用的基礎上，更加強了抗革蘭氏陽性菌、抗厭氧菌，抗耐藥菌的特點，且抗菌作用優(yōu);②不良反應輕;③體內(nèi)分布更廣，半衰期長，每天給藥一次第28頁/共62頁五.大環(huán)內(nèi)酯類快速抑菌劑，高濃度時為殺菌劑。阿奇霉素與克拉霉素對革蘭陽性菌、某些革蘭陰性菌如流感桿菌、淋球菌等的作用增強，多優(yōu)于紅霉素；對厭氧菌、脆弱類桿菌等以及支原體、衣原體的作用也優(yōu)于紅霉素；口服吸收好，組織內(nèi)濃度多明顯高于血藥濃度；半衰期較長，每日服藥次數(shù)少；不良反應包括肝毒性低于紅霉素。第29頁/共62頁主要用于院外獲得性呼吸道感染、淋病、非淋球菌泌尿生殖道感染以及軍團菌肺炎、支原體肺炎克拉霉素的抗菌作用更為突出,還用于幽門螺桿菌感染（消化性潰瘍）第30頁/共62頁六.氨基糖苷類藥物：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素抗菌譜：

G—〉G＋特別是需氧G—桿菌鏈霉素、卡那霉素：結核桿菌慶大霉素、妥布、阿米卡星：綠膿桿菌抗菌特點：

1.靜止期殺菌劑，與青霉素類配伍療效提高。

2.口服難吸收：用于腸道感染、術前腸管消毒尿中原形排泄：可用于泌尿道感染(堿化尿液作用增強）

3.耳毒性、腎毒性明顯，療程不超過1—2周第31頁/共62頁七.多肽類去甲萬古霉素與萬古霉素對各種革蘭陽性菌特別是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）與表葡菌（MRSE）及腸球菌屬具強大抗菌活性，本品有確切的耳、腎毒性.腎功能不全者、老年人、新生兒不輕易選用。必須選用時應嚴格調(diào)整劑量!口服可治療艱難梭菌所致的對甲硝唑治療無效的偽膜性腸炎.第32頁/共62頁八.硝基咪唑類甲硝唑、替硝唑、奧硝唑的共同特點為：對多種厭氧菌包括脆弱類桿菌、幽門螺桿菌具良好的抗菌作用，本組藥物對所有的需氧菌無效。口服吸收好，直腸栓劑給藥在血中也可達有效濃度。組織分布好，在各種體液包括腦脊液、唾液、精液中均達有效濃度。第33頁/共62頁抗菌藥給藥方法第34頁/共62頁

決定劑量依賴性療效的關鍵參數(shù)

8-10與臨床療效有關的PK/PD參數(shù)決定時間依賴性療效的關鍵參數(shù)

40%Xτ第35頁/共62頁藥代動力學與藥效動力學(PK/PD)

根據(jù)PK/PD，抗生素可分為：濃度依賴型（如喹諾酮類）時間依賴型（如頭孢類）喹諾酮類臨床療效主要取決于:Cmax/MIC：>8-10AUC24/MIC(AUIC)：>100-125(喹諾酮類對革蘭氏陰性腸桿菌與綠膿桿菌*)，>30(左氧氟沙星對肺炎鏈球菌*)

頭孢類臨床療效主要取決于:T>MIC：藥物濃度超過MIC的時間(40%Xτ)時間濃度CmaxMICCmax/MICT>MIC*AmbrosePG,GraselaDMetal.AntimicrobAgentsChemoth.2001;45:2793-2796第36頁/共62頁抗菌藥的藥效動力學分類藥效動力學分類（主要藥效學參數(shù)）代表性類別代表性品種濃度依賴性（Cmax/MIC，AUC24/MIC）氨基糖苷類喹諾酮類硝基咪唑類奈替米星環(huán)丙沙星甲硝唑第37頁/共62頁抗菌藥的藥效動力學分類藥效動力學分類（主要藥效學參數(shù)）代表性類別代表性品種時間依賴性（T>MIC）（短PAE)β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類林可酰胺類磺胺/甲氧芐啶惡唑烷酮青霉素、頭孢菌素等紅霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑酮時間依賴性（AUC24/MIC）(長PAE）酮內(nèi)酯類類鏈陽菌素類糖肽類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類泰利霉素奎奴普丁/達福普丁萬古霉素多西環(huán)素阿奇霉素第38頁/共62頁氨基糖苷類的給藥方案量效規(guī)律氨基糖苷給藥方案選擇一日一次療法有利于Cmax/MIC>8～12，療效高，防止耐藥突變株的產(chǎn)生。其機理為：①首次接觸效應；②PAE氨基糖苷一日多次給藥（如8～12小時給藥一次）是在首次接觸效應之后恰好在“適應性耐藥期”給藥，不產(chǎn)生殺菌作用，反而強化適應性耐藥。適應性耐藥2h開始6～16小時耐藥性最高，24小時藥效部分恢復。第39頁/共62頁氨基糖苷類的給藥方案PKPDADRCmax/MIC一次給藥消除加快dC/dt=－kC飽和性積累，多次給藥體內(nèi)積累多PD是濃度依賴性ADR是時間依賴性一天一次給藥耳、腎毒性≤多次給藥第40頁/共62頁氨基糖苷類的給藥方案根據(jù)藥效學取決于PD和PK相結合的濃度指標，保證使Cmax/MIC>8～12，所以應選擇1次/d給藥方案，以使峰濃度盡可能提高，從而增加療效和減少適應性耐藥；氨基糖苷的耳毒性、腎毒性分別與腎組織和內(nèi)耳積累量成正比，而積累量與給藥次數(shù)成正相關，所以減少給藥次數(shù)可降低耳、腎毒性；藥效學和耳、腎毒性兩方面結合起來，可見1次/d給藥方案的優(yōu)越性；第41頁/共62頁氟喹諾酮類的給藥方案以喹諾酮為代表的濃度依賴性抗菌藥，亦可用Cmax/MIC作體內(nèi)抗菌作用的指標，但更適合用于用AUC/MIC作為體內(nèi)抗菌療效的指標；抗革蘭陰性菌一般要求AUC/MIC>125～250，其體內(nèi)藥效高且耐藥率低，所以應減少給藥次數(shù)；但喹諾酮的中樞等不良反應多與劑量呈正相關，所以要根據(jù)病人的耐受性適當選擇給藥方案；第42頁/共62頁

喹諾酮高劑量給藥的依據(jù)：動物實驗生存率（％）時間（小時）02550751001224364860720

80mg/kg每日分四次方案

80mg/kg每日分二次方案

對照鹽水安慰劑

80mg/kg每日一次方案

洛美沙星對感染細菌的MIC為1mg/ml。用藥方案包括（）80mg/kgq24h方案；()20mg/kgq6h方案,()40mg/kgq12方案;()對照動物注射鹽水安慰劑，n=50。

DrusanoGL,JohnsonDE,RosenM,etal.AntimicrobAgentsChemother1993;37;483-90第43頁/共62頁β內(nèi)酰胺類的給藥方案β內(nèi)酰胺類屬于時間依賴性抗菌藥，即取決于血藥濃度達到并維持超過MIC的時間占兩次給藥時間間隔τ的百分比，要求其比值>40％；所以應一日多次給藥，使其有效時間盡可能延長；第44頁/共62頁抗菌藥應用原則第45頁/共62頁用藥的正確原則正確的病人正確的藥物正確的劑量正確的給藥途徑正確的時間第46頁/共62頁五個規(guī)范《抗菌藥物臨床應用管理原則》

2004年，衛(wèi)生部，國家中醫(yī)藥管理局，總后衛(wèi)生部《抗菌藥物在圍手術期的預防應用指南》2006年，中華醫(yī)學會外科學分會《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知

》2009年，衛(wèi)生部38號文件《抗菌藥物臨床應用管理辦法》2012年8月1日，衛(wèi)生部84號《抗感染藥物在外科領域的預防性應用指南》2005年，美國第47頁/共62頁預防用藥經(jīng)驗性用藥第48頁/共62頁《抗菌藥物在圍手術期的預防應用指南》手術部位感染的細菌學最常見：金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌其次：G-桿菌：大腸桿菌、克雷伯桿菌皮膚攜帶致病菌：G+球菌胃腸道、膽道、泌尿生殖道：G-桿菌結直腸、會陰、腹股溝：糞便污染，G-桿菌及厭氧菌。在任何部位，手術切口感染大多由葡萄球菌引起。第49頁/共62頁衛(wèi)生部38號文加強圍手術期抗菌藥物預防性應用的管理。應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。第50頁/共62頁圍手術期預防用藥

大系列的臨床驗證證實:術前（2～24小時）給藥，其手術感染率為3.8％術后（3～24小時）、術中（開始手術0～3小時）給藥的手術感染率分別為3.3％和1.4％而術前（0～2小時）給藥的感染率僅為0.6％反映術前2小時內(nèi)給藥的預防效果最好，因此作為圍手術期預防用藥的規(guī)范第51頁/共62頁經(jīng)驗性治療無細菌學診斷(培養(yǎng)陰性,或未做,來不及做等),根據(jù)經(jīng)驗治療選用抗菌藥.

感染部位不明確，無明確臨床診斷

無法得到細菌學診斷，按臨床經(jīng)驗選用廣譜抗菌藥進行經(jīng)驗治療第52頁/共62頁經(jīng)驗性換藥未獲得細菌培養(yǎng)結果觀察72小時療效考慮非典型致病微生物感染考慮耐藥菌考慮