抗精神病藥物臨床應(yīng)用

抗精神病藥物臨床應(yīng)用第1頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥物臨床應(yīng)用美國心理健康專家萊曼教授說：“精神疾病是一種腦部疾病，病人的腦部形狀和正常人不同。造成這個病的原因可能是遺傳或者懷孕時出現(xiàn)狀況，并非生活環(huán)境和養(yǎng)育方式造成的。”他透露，如果服用正確藥量，是可以把病狀復(fù)發(fā)率減少到一半，如果再加上輔導(dǎo)以及家人朋友的支持，復(fù)發(fā)率就可以減少到四分之一。精神疾病和心臟病、癌癥等疾病一樣，有很好的科學(xué)治療方法?？上У氖牵芏嗖∪瞬]有接受到正確治療，其中，藥量不足就各占了三分之一。第2頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥物臨床應(yīng)用目前認(rèn)為，幾乎所有的抗精神病藥物都能阻斷腦內(nèi)多巴胺受體（尤其是多巴胺D2受體）而具有抗精神病作用。幾個主要受體的阻斷作用特點分述如下：（1）多巴胺受體阻斷：主要阻斷D2（2）5-羥色胺受體阻斷作用：主要是阻斷5-HT2A（3）腎上腺素能受體阻斷作用：主要是a1受體（4）膽堿能受體阻斷作用：主要阻斷M1受體（5）組胺受體阻斷作用：主要是阻斷H1受體第3頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五ECT

（電抽搐）氯丙嗪’30s’40s’50s’60s’70s’80s’90s

’00’02氟哌啶醇奮乃靜氟奮乃靜舒必利甲硫噠嗪洛沙平第一代（典型）抗精神病藥物第二代（非典型）抗精神病藥物利培酮

奧氮平

奎硫平

齊拉西酮舍吲哚精神疾病藥物治療的發(fā)展過程KapurandRemington.AnnRevMed.2001;52:503.Worrel.AmJHealthSystPharm.2000;57:238.阿立哌唑氯氮平第4頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五抗精分藥物分類1.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類2.按效價分類3.按作用機制分類第5頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥：化學(xué)結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類氯丙嗪、甲硫達嗪、奮乃靜硫雜蒽類泰爾登等丁酰苯類氟哌啶醇、五氟利多等苯甲酰胺類舒必利等二苯二氮卓類氯氮平等其他利培酮等第6頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五化學(xué)結(jié)構(gòu)分類的意義新藥開發(fā)同一基本結(jié)構(gòu)的衍生物活性化學(xué)基團的組合臨床應(yīng)用如某個抗精神病藥在足夠療程下效果不佳，則可以通過換用不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物來尋求療效第7頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥：按效價的分類低效價類：臨床應(yīng)用的劑量高，鎮(zhèn)靜作用強(舒必利例外),對心血管和肝臟的毒性較強，而錐體外系反應(yīng)較弱。如氯丙嗪、甲硫達嗪、泰爾登、氯氮平和舒必利等高效價類：臨床應(yīng)用的劑量低，鎮(zhèn)靜作用弱，對心血管和肝臟的毒性較小，而錐體外系反應(yīng)較強。如氟哌啶醇、奮乃靜、三氟拉嗪、氟奮乃靜等第8頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五效價分類的意義有助于描述藥物副作用與劑量的關(guān)系臨床可以根據(jù)此特點選擇藥物第9頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五高、低效價類藥物的臨床應(yīng)用比較━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━藥物臨床作用低效價(高劑量)類高效價(低劑量)類──────────────────────────抗精神病作用較強強鎮(zhèn)靜作用強較弱對心血管的副作用較強較弱對肝臟的副作用較強較弱致EPS的作用較弱

較強有效量較大較小━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第10頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五怎樣理解效價效價是產(chǎn)生同量效應(yīng)所需劑量的大小，而不是判斷相同劑量所產(chǎn)生效應(yīng)的強弱抗精神病藥的效價是相對于氟哌啶醇而言，是指達到D2受體相同阻滯程度所需劑量大小第11頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五典型抗精神病藥——D2受體阻斷作用典型抗精神病藥又稱多巴胺受體阻滯劑主要阻滯D2、M1、H1和1受體第12頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五多巴胺通路第13頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五多巴胺通路與典型抗精神病藥黑質(zhì)紋狀體通路——EPS中腦邊緣通路——抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路——復(fù)雜的作用(陰性癥狀)結(jié)節(jié)漏斗通路——催乳素分泌第14頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五典型抗精神病藥作用機制典型抗精神病藥的主要藥理作用為阻斷多巴胺D2受體：對中腦-皮層和中腦-邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的D2受體阻斷效應(yīng)：對陽性癥狀具有療效，但會出現(xiàn)繼發(fā)認(rèn)知缺陷和陰性癥狀。對黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體阻斷效應(yīng)：遲發(fā)性運動障礙（tardivedyskinesia,TD）和錐體外系副作用（extrapyramidalsymptoms，EPSs)。對結(jié)節(jié)－漏斗通路的抑制，出現(xiàn)催乳素水平升高。D2受體占有與抗精神病作用的相關(guān)性：65-70%為有效閾值，>80%時，EPSs↑。第15頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五精神分裂癥的5-HT假說1954年提出：致幻劑LSD等是5-HT2受體激動劑，導(dǎo)致幻覺1988年修正為：5-HT功能亢進與精神分裂癥的陰性及缺損癥狀有關(guān)第16頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五5-HT2A受體5-HT2A是非典型抗精神病藥和抗抑郁藥的作用位點陰性癥狀與5-HT2A功能亢進可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮第17頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥的藥理作用分類典型抗精神病藥物又稱傳統(tǒng)抗精神病藥物，或稱多巴胺受體阻滯劑其主要藥理作用為阻斷中樞多巴胺D2受體治療中可產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)和催乳素水平升高代表藥為吩噻嗪類和丁酰苯類藥物等第18頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥的藥理作用分類非典型抗精神病藥物又稱非傳統(tǒng)抗精神病藥物其主要藥理作用多受體阻斷作用(SDA+NLP)，代表藥氯氮平5-HT2A-D2受體阻斷作用(SDA)，代表藥利培酮治療劑量不產(chǎn)生或很少產(chǎn)生錐體外系癥狀和催乳素水平升高第19頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五非典型抗精神病藥的特點在傳統(tǒng)藥物D2受體阻滯作用基礎(chǔ)上增加了5-HT2A受體阻滯作用與傳統(tǒng)藥物相比，有較高效能、對陰性癥狀有效能改善認(rèn)知功能較低劑量下不產(chǎn)生EPS，長期使用少有TD催乳素水平升高不明顯或一過性第20頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五臨床常用藥物第21頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五氯丙嗪：

1952年巴黎精神科醫(yī)生JeanDelay和PierreDeniker試用于躁狂癥和精神分裂癥的治療，取得很好療效。現(xiàn)代精神藥理學(xué)的開始。已在臨床使用近50年，至今國內(nèi)許多地方仍作為首選藥。

鎮(zhèn)靜作用強,對陽性癥狀有效;對陰性癥狀不顯著，甚至加重抑郁。主要用于I型，對急性患者效果好，慢性患者較差。對II型無效甚至加重病情。不良反應(yīng)明顯.錐體外系反應(yīng)的發(fā)生率高。長期應(yīng)用可引起遲發(fā)性運動障礙。內(nèi)分泌改變。M受體阻斷癥狀（便秘、眼壓升高）和α受體阻斷癥狀（血壓下降）。皮疹.常用藥物第22頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五奮乃靜：抗精神病作用強.(D2受體阻斷作用強.)鎮(zhèn)靜，控制精神運動興奮作用弱于氯丙嗪對心血管、肝臟、造血系統(tǒng)副作用比氯丙嗪輕對慢性患者療效比較好/適用于老年、伴有軀體疾病的患者錐體外系癥狀為主(靜坐不能)甲硫噠嗪抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪；鎮(zhèn)靜比氯丙嗪輕兼有調(diào)整情緒，控制焦慮，抑郁的作用錐體外系癥狀較輕。心電改變第23頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五氟哌啶醇：精神病、兒童多動癥抽動穢語征抗幻覺、妄想、興奮作用強，用于慢性患者治療及控制急性興奮燥動療效好。錐體外系副作用嚴(yán)重心血管，肝臟副作用較輕舒必利：用于精神分裂癥的緊張性癥狀、抑郁發(fā)作抗精神病作用強，對陰性癥狀、抑郁有效錐體外系副反應(yīng)輕；內(nèi)分泌改變明顯第24頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五氯氮平：苯二氮卓類衍生物。20世紀(jì)60年代末開發(fā)成功。1974年曾經(jīng)因報道1%發(fā)生致死性粒細(xì)胞缺乏癥和10%粒細(xì)胞減少癥而撤出市場。但因其對陰性癥狀的改善效果以及幾乎無錐體外系癥狀而引起重視，被視為第一個非經(jīng)典抗精神分裂癥藥物。目前在很多地方已作為首選藥物。選擇性阻斷D4受體，對黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)的D2、D3受體幾無親和力。無錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌方面的副作用。5—HT—DA受體拮抗劑，協(xié)調(diào)5—HT和DA系統(tǒng)的相互作用和平衡。作用強，對其他藥物無效的病例仍有效。對陽性，陰性癥狀都有效。對氯丙嗪引起的遲發(fā)性運動障礙也有改善作用。對情感淡漠和邏輯思維障礙改善較差；抗膽堿，抗α，抗組胺副作用；粒細(xì)胞減少。第25頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五利培酮（維思通）1984年合成，1986年試用于臨床，1994年通過FDA批準(zhǔn)。

阻斷D2受體和5-HT2A受體，調(diào)節(jié)平衡。改善精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀；用于精神分裂癥急慢性病人及其他精神病的陽性、陰性癥狀。改善陽性癥狀方面療效與氟哌啶醇相當(dāng)。小劑量鎮(zhèn)靜、錐體外系反應(yīng)、抗膽堿等副作用輕；主要不良反應(yīng)有靜坐不能、遲發(fā)性運動障礙、激越、失眠以及泌乳、閉經(jīng)等。第26頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五

由氯氮平改造而來，藥理作用與氯氮平類似（阻斷D2、5HT、膽堿受體），療效相似。對精神分裂癥陽性或陰性癥狀均有較好的療效。沒有粒細(xì)胞減少的副作用。半衰期長（30h)，故可一日一次給藥，治療依從性較好。主要副作用為頭暈、嗜睡、便秘、體重增加等。食欲增強和體重增加常見，易發(fā)生在治療早期，是影響治療的主要原因之一。奧氮平(olanzapine)第27頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五阻斷D2受體和5-HT2受體。（H1受體、α1受體）陽性、陰性癥狀、抑郁、認(rèn)知缺陷等。有效劑量范圍較寬，具有一定的量效關(guān)系。幾乎不引起錐體外系反應(yīng)及遲發(fā)性運動障礙，不引起泌乳素升高，因此治療依從性較好。主要副作用是嗜睡、體位性低血壓等。對心境障礙也有一定療效，具有穩(wěn)定心境的作用。喹硫平(奎地平，quetiapine)第28頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五喹啉酮衍生物，第三代非典型抗精神病藥物。與D2

、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力（1）是D2受體的部分激動劑。在活體DA功能亢進的模型中顯示出較強的阻滯作用，從而改善精神分裂癥的陽性癥狀；而在活體DA功能低下的模型中顯示出較強的激動作用，從而改善精神分裂癥的陰性癥狀；（2）是5-HT1A

受體的部分激動劑和5-HT2A

受體的拮抗劑。改善焦慮、抑郁、認(rèn)知缺損等癥狀。有效劑量范圍10～30mg/日。EPS與高泌乳素的發(fā)生率低，但有增加糖尿病的風(fēng)險。阿立哌唑(aripiprazole)第29頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五5-HT2/D2受體阻滯劑在老年人及輕中度肝腎損害者體內(nèi)動學(xué)參數(shù)與正常人無明顯差異，不必作較大的劑量調(diào)整。副作用輕，在治療過程較少引起體位性低血壓、鎮(zhèn)靜、認(rèn)知功能損害、體重增加等不良反應(yīng)。（對NE受體、對H1受體和M受體的拮抗作用較弱）齊哌西酮(ziprasidone)第30頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五抗精神病藥物的不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)第31頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五1、過度鎮(zhèn)靜機制：與藥物阻斷組胺H1等受體作用有關(guān)藥物：多見于氯丙嗪、硫利達嗪、氯氮平處理：①睡前服用②嚴(yán)重者減藥或換藥③告誡勿開車、操縱機器、高空作業(yè)第32頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五2、體位性低血壓機制：藥物對α-腎上腺素能受體作用有關(guān)。見于起始藥量大、加量過快。藥物：多見于氯丙嗪、硫利達嗪、氯氮平，利培酮、奧氮平、奎硫平亦有報導(dǎo)。處理：告誡患者，起始量小、緩慢加量。發(fā)生時須平臥、頭低位，監(jiān)測血壓，必要時靜脈滴注葡萄糖，減量或換藥。第33頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五3、流涎機制：藥物激動毒蕈堿能M4受體有關(guān)。藥物：氯氮平最多見，約64.3%患者出現(xiàn)。最近發(fā)現(xiàn)氯氮平不增加唾液量而是減少了吞咽。處理：側(cè)臥位，利于口涎流出，防止吸入氣管，必要時減量或換藥。第34頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五4、錐體外系不良反應(yīng)（包括Eps表現(xiàn)和TD）機制：藥物阻斷多巴胺受體。藥物：氟哌啶醇（發(fā)生率80%）、氟奮乃靜、奮乃靜第一代藥物。第二代藥物利培酮劑量相關(guān)Eps，余藥風(fēng)險較低。處理：給予抗膽堿能藥物。減量。第35頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五5、催乳素水平升高機制：藥物拮抗下丘腦——垂體結(jié)節(jié)漏斗區(qū)DA

受體有關(guān)?？赡苡绊懺陆?jīng)、性功能、骨質(zhì)疏松、乳汁分泌。藥物：第一代藥物、第二代藥物的利培酮、奧氮平劑量相關(guān)性升高催乳素。處理：減藥、停藥、DA受體激動劑，和激素處理，中藥調(diào)經(jīng)，必要時換藥。第36頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五6、抗膽堿作用引發(fā)的癥狀機制：與藥物阻斷毒蕈堿受體有關(guān)表現(xiàn)有周緣和中樞抗膽堿能樣癥狀。藥物：氯丙嗪、硫利達嗪、氯氮平、奧氮平多見處理：減藥或停藥、對癥處理第37頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五7、體重改變機制：可能與藥物的強5HT2c和H１受體親和性有關(guān)?；颊叨嘤惺秤哼M。肥胖可能導(dǎo)致糖脂代謝障礙，誘發(fā)II型糖尿病。藥物：氯氮平>奧氮平>奎硫平，第一代藥物亦可致體重增加，氟哌啶醇不明顯。處理：控制飲食，增加活動，更換藥物。第38頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五8、代謝綜合征MS（1）人群患病率：17.14%或10.95%（上海）（2）包括：糖代謝異常（血糖升高）；血脂異常；血壓升高；腹型肥胖（3）換用藥物第39頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五規(guī)范治療階段急性期治療：至少4-6周（急性期治療效果對于精分癥患者預(yù)后改善非常重要）鞏固期治療：至少3-6個月（強調(diào)原藥原劑量）維持期治療：首發(fā)者不少于2-5年（強調(diào)對于大多數(shù)病人來說需要終生服藥）第40頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五案例（1）

李某，男，42歲，一年前因生意失敗，回北京借居在父母家。入院半年前的一個深夜，患者發(fā)現(xiàn)對面樓里有燈光照到自己的房間。此后漸漸發(fā)現(xiàn)街坊鄰里常?！霸捓镉性挕?，內(nèi)容多涉及患者的隱私，開始懷疑自己的房間被人錄音、攝像。入院前三個月，患者聽到腦子里有一個自稱“國家安全部少校”的人同自己講話，聲稱他已成為“全國一號嫌犯”，正在對他實施全面監(jiān)控。后又出現(xiàn)一個自稱是“老書記”的女聲為患者辯解，說患者是一個好同志。“少?！迸c書記在許多方面都發(fā)表針鋒相對的意見，令患者不勝其煩。入院前半個月，患者多次走訪各個政府部門，要求“澄清事實”、“洗脫罪名”，并計劃給世界各大報刊寫信，申訴自己“受人迫害”的經(jīng)過。

第41頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五幻覺妄想狀態(tài)不合作患者合作患者注射典型抗精神病藥物非典型抗精神病藥物+注射苯二氮卓類藥物口服非典型或典型抗精神病藥物有效繼續(xù)無效維持治療換另一種非典型或典型藥物;如果仍無效,換用第三種非典型藥物;可謹(jǐn)慎用氯氮平或電抽搐無效無效,ECT治療典型或非典型抗精神病藥合并使用如果有效,口服相應(yīng)藥物繼續(xù)治療典型或非典型抗精神病藥合并增效劑氯氮平有效繼續(xù)A以幻覺妄想為主要臨床相的患者治療程序圖第42頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五案例（2）

某男，20歲，高三學(xué)生。因急起失眠，言行紊亂兩天入院。一天的晚上做昨業(yè)時，突然說很怕，有一伙人要害他家。一見到人就問，父親是否已被害死等問題。并且不愿意呆在家里，病人表現(xiàn)恐懼不安，興奮躁動，表情迷茫，行為沖動，用腳踢打聞訊趕來看他的家人，被強行送入醫(yī)院治療。第43頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五興奮，激越注射典型抗精神病藥物口服非典型抗精神病藥物+注射苯二氮卓類藥物有效，繼續(xù)同幻覺妄想狀態(tài)合作患者有效繼續(xù)無效氯氮平；或合并情感穩(wěn)定劑如丙酸鈉

無效無效ECTB以興奮激越為主要臨床相的患者治療程序圖第44頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五案例（3）

某女，28歲，具有內(nèi)向、孤獨、缺乏自主性、依賴性強、敏感多疑、膽小怕羞的性格特點。某日當(dāng)她經(jīng)過鄰居家門口時，恰好鄰居吐了一口唾沫，她就認(rèn)為是沖著她的，心里總不舒坦，悶悶不樂，時不時發(fā)呆。沒過多久，就出現(xiàn)了一連幾小時地呆呆站立或坐著，不言不語，不飲不食，表情呆滯、冷漠，叫她不應(yīng)，推亦不動，象木頭樁子似的，對周圍事物毫無反應(yīng)。但是，在安靜環(huán)境下，向患者小聲耳語時，又偶爾可以回答。被家人送入醫(yī)院治療。第45頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五緊張癥狀群靜脈注射舒必利有效，繼續(xù)治療無效口服舒必利口服非典型抗精神病藥無效ECTC表現(xiàn)為緊張癥狀群的患者治療程序圖第46頁，共51頁，2023年，2月20日，星期五案例（4）

彭某，男，19歲，3年前無明顯誘因漸出現(xiàn)孤僻、被動、懶散，上課時心不在焉,下課后完不成作業(yè),與同學(xué)們疏遠(yuǎn),放學(xué)回家就躲進自己的房間,見了家人也無話可說。新的學(xué)期開始后,他更加懶散,上學(xué)遲到是家常便飯,有時干脆曠課,獨自呆坐出神。家里人幾乎辦法都想盡了,就是無法改變他的狀況。后來成績越來越差，不再愿意去學(xué)校，經(jīng)常獨自發(fā)笑,自言自語等。家