抗高血壓藥本碩

抗高血壓藥本碩第1頁/共79頁《藥理學》抗高血壓藥

AntihypertensiveagentsDepartementdePharmacologie2009.11.12第2頁/共79頁本章內(nèi)容高血壓的分類，發(fā)病原因抗高血壓藥的分類及常用藥物其他類型抗高血壓藥抗高血壓藥物的應用原則第3頁/共79頁高血壓是常見病，又是腦血管病和冠心病的重要發(fā)病因素，我國于1991年調(diào)查15歲以上的人群患病率達11.26%。估計我國目前有高血壓患者有9000萬至1.1億，高血壓已是當前最大的流行病。第4頁/共79頁一、血壓、高血壓及其影響血壓的因素

1.血壓：血壓是心臟把血液搏入到血管內(nèi)并推動血液在血管內(nèi)流動時對血管壁所造成的一種壓力。2.血壓形成的基本因素（影響血壓的因素）

血壓=輸出量

x總外周阻力

心輸出量（心功能）取決于心率、心肌收縮力、回心血量等；

外周阻力取決于血管的長度、血管半徑以及血液的粘滯度等。

足夠的血液充盈(循環(huán)血量)

第5頁/共79頁外周阻力

心臟射血(CO)足夠的血液充盈

(循環(huán)血量)血壓形成的基本因素Reninangiotensin兒茶酚胺類

AVP、ADHETEDRFANPBKPGE＞調(diào)節(jié)失衡高血壓心臟的神經(jīng)支配壓力感受反射化學感受反射調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)體液調(diào)節(jié)腎-血容量調(diào)控系統(tǒng)腎臟調(diào)節(jié)(長期調(diào)節(jié))調(diào)節(jié)第6頁/共79頁Antihypertensiveagents高血壓的定義

1978年，WHO規(guī)定成人正常血壓<120mmHg/80mmHgBp≥149／90mmHg定位高血壓。輕度高血壓140~159/90~99

尚無器官損傷中度高血壓160~179/100~109已有器官損≥傷重度高血壓180/110

損傷的器官功能

已失代償?shù)?頁/共79頁(WHO,1999）血壓：正常人血壓應在140/90mmHg以下。成年人血壓超過140/90mmHg者,即為高血壓。第8頁/共79頁高血壓的分類與診斷標準(WHO,1999）

類別收縮壓(SBP)舒張壓(DBP)靶器官損害

(mmHg)(mmHg)程度

1級高血壓140~15990~99

尚無器官損傷2級高血壓160~179100~109

已有器官損傷

（中度）但功能尚可代償3級高血壓180110

損傷的器官功能

（重度）已失代償中國高血壓防治指南（國家衛(wèi)生部，1999年10月）（輕度）第9頁/共79頁高血壓的分類：原發(fā)性高血壓（高血壓病，約占90%以上）：在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致，其病因未闡明。繼發(fā)性高血壓（癥狀性高血壓，約占5-10%）：某些疾病的一種表現(xiàn)，如腎動脈狹窄、腎實質(zhì)病變、嗜鉻細胞瘤、妊娠、或因藥物所致等。研究表明，收縮壓增高比舒張壓增高的危害更大

第10頁/共79頁

心衰冠心病腦血管意外腎衰

二、高血壓并發(fā)癥，高危因素：第11頁/共79頁①慢性并發(fā)癥：靶器官損害(血管硬化,心、腦、腎病變)。②急性并發(fā)癥：

高血壓危象：

血壓驟然升高，并發(fā)高血壓腦病，惡心、嘔吐、抽搐、大汗淋漓、血壓高達31.9/13.7Kpa以上,合并急性左心衰、肺水腫、急性腎功衰等。高血壓并發(fā)癥，高危因素：第12頁/共79頁高血壓的高危害因素1.基因遺傳2.環(huán)境因素(1)飲食(2)精神應激3.其它(1)體重(2)避孕藥和吸煙(3)osas第13頁/共79頁三，高血壓的發(fā)病機制已知體內(nèi)有誰多系統(tǒng)與血壓的調(diào)節(jié)有關(guān)其中主要的交感神經(jīng)—腎上腺素系統(tǒng)，腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS），血管舒張肽（緩激肽-前列腺素系統(tǒng)），血管內(nèi)皮松馳因子，收縮因子系統(tǒng)，能參與血壓變化的調(diào)節(jié)。第14頁/共79頁因此腎素、

AngⅡ、醛固酮系統(tǒng)在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

②促進醛固銅分泌→Na+,H2O(再吸收↑)潴留

血容量↑→Bp↑水解→內(nèi)臟缺血(特別是腎缺血)近球旁器分泌腎素↑→作用于血管緊張素原血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶形成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)①促進CA釋放(兒茶酚胺)→血管收縮→Bp↑④誘發(fā)心肌與血管增生、重構(gòu)﹑肥厚。長期精神緊張→大腦皮層功能紊亂→皮層下交感神經(jīng)興奮→小A痙攣(收縮)→外周阻力↑→BP↑

③收縮血管→Bp↑Bp↑原因：第15頁/共79頁遺傳因素與高血壓密切相關(guān)，高血壓病具有明顯的家族聚集傾向。最近相繼有腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、磷脂酶C-δ等基因在高血壓病的中可能的作用等研究報道.這些結(jié)果表明高血壓病的研究已從生理、病理和生化水平進入了分子水平，也將為研究高血壓的發(fā)病機制提供了理論基礎(chǔ)和方法手段。并為高血壓病的防治提供了新的觀念和原則。

第16頁/共79頁治療

強調(diào)綜合治療!

藥物治療(降壓藥為主,終身治療)

非藥物治療(改良患者生活方式,控制危險因素)

第17頁/共79頁一非藥物治療:1戒煙:

是高血壓患者預防預防心血管疾病及非心血管疾病的最有效生活方式改變措施.2減輕體重:

肥胖的高血壓患者,其體重減輕5kg即能降低血壓第18頁/共79頁3節(jié)制飲酒:HBP患者,攝入乙醇量<50g/d4限制鈉鹽:HBP患者應低于6g/d5增加體力活動:輕度運動可降低收縮壓4~6mmHg第19頁/共79頁避免心理因素和環(huán)境壓力其它:注意補充鈣鉀鎂及纖維素或魚肝油等營養(yǎng)物質(zhì)第20頁/共79頁藥物治療應合理應用，原則上應該降致病人耐受的最大水平,一般至少<140/90mmhg。二藥物治療第21頁/共79頁抗高血壓藥物治療新觀念1.安全有效地降低血壓2.有利于改善代謝障礙3.保護靶器官不受損害，有效降低高血壓的并發(fā)癥4.適用于配合全身其它疾病的治療,減少不良反應

第22頁/共79頁神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

轉(zhuǎn)化酶

小動脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ

醛固酮分泌→水鈉潴留可樂定-甲基多巴

莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛爾1哌唑嗪1拉貝洛爾肼屈嗪

硝普鈉硝苯地平米諾地爾-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)第23頁/共79頁降低外周阻力抑制交感活性抑制RAS擴血管1)中樞性抗高血壓藥——可樂定2)神經(jīng)節(jié)阻斷藥3)抗NA能神經(jīng)末梢藥——利血平4)腎上腺素受體阻斷藥β-R阻斷藥α-R阻斷藥α.β-R阻斷藥1)ACEI

——卡托普利等2)AT1阻斷藥——氯沙坦、纈沙坦等1)直接舒張血管藥——硝普鈉等2)鈣通道阻斷藥——硝苯地平等3)鉀通道開放藥——米諾地爾等抑制心臟射血(↓心輸出量)③↓循環(huán)血量利尿藥①②第24頁/共79頁

第一節(jié)抗高血壓藥的分類

（一）利尿藥：噻嗪類（氫氯噻嗪）

（二）交感神經(jīng)抑制藥1.中樞性抗高血壓藥：可樂定，莫索尼定2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥：樟磺咪芬等。3.抗去甲腎上腺素神經(jīng)末梢藥：胍乙啶，利血平4.腎上腺素受體阻斷藥：

（1）受體阻斷藥：普萘洛爾，美托洛爾。

（2）1受體阻斷藥：哌唑嗪等。

（3）和β受體阻斷藥：卡維地洛，拉貝洛爾。第25頁/共79頁（三）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥(RAS抑制藥)

1，ACEI：卡托普利、貝那普利

2，AT1受體拮抗藥：氯沙坦、纈沙坦（四）鈣拮抗藥：硝苯地平、氨氯地平（五）擴血管藥：肼屈嗪、硝普第26頁/共79頁（六）新型抗高血壓藥

鉀通道開放藥：米諾地爾

前列環(huán)素合成促進藥：沙克太寧

腎素抑制藥：雷米克林

5-HT受體阻斷藥：酮色林

內(nèi)皮素受體阻斷藥：波生坦第27頁/共79頁一線降壓藥（首選藥）利尿劑β受體阻滯劑ACEIARB(new)鈣拮抗劑α1受體阻滯劑(new)一線抗高血壓藥

(掌握)第28頁/共79頁第29頁/共79頁1，中樞性抗高血壓藥

可樂定（clonidine）：I1-R、α2-R

莫索尼定：I1-R

甲基多巴：α2-R（一）、交感神經(jīng)抑制藥

第30頁/共79頁一.中樞性抗高血壓藥(熟悉)

α2、I1咪唑啉Rβ受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)元興奮性神經(jīng)元外周N活性↓激動外周N活性↑激動中樞性抗高血壓藥代表藥可樂定、甲基多巴莫索尼定、利美尼定第31頁/共79頁可樂定(clonidine)

作用特點：（1）降壓，心率↓（2）抑制胃腸蠕動和分泌。（3）鎮(zhèn)靜（嗜睡作用)：與激動中樞α2受體關(guān)。（4）治療阿片類（嗎啡）引起的 戒斷癥狀。（激動腦中阿片受體），第32頁/共79頁

降壓機制：1）選擇性激動中樞α2受體→BP↓；激動咪唑啉I1受體→外周交感活性↓→BP↓；2）能促進內(nèi)源性阿片肽的釋放，擴張血管而降壓；具有鎮(zhèn)靜作用。3）還能激動外周的2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負反饋作用，NA↓

。可樂定clonidine第33頁/共79頁臨床應用：

1．用于中度高血壓。特別適用于高血壓伴有胃潰瘍的病人。2．也可用于嗎啡類麻醉藥品戒毒不良反應：

突然停藥出現(xiàn)反跳現(xiàn)象久用引起水鈉潴留等，第34頁/共79頁可樂定能抑制藍斑核放電，而嗎啡成癮時的戒斷癥狀與藍斑核腎上腺素能神經(jīng)活性增強有關(guān)，因此成為控制嗎啡戒斷癥狀的藥物。第35頁/共79頁甲基多巴methyldopa作用相似可樂定，優(yōu)以降低腎血管阻力作用明顯。適用腎功能不良的高血壓患者。第36頁/共79頁

莫索尼定（moxomidine）

第二代中樞性降壓藥。作用似可樂定，選擇性激動Ⅰ1咪唑啉受體無顯著鎮(zhèn)靜，心率減慢作用。長期用也有良好的降壓效果,并逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚。降壓作用維持24h;用于治療輕，中度高血壓第37頁/共79頁2，抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥

利血平（Reserpine）[作用]

耗竭腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)[應用]

輕、中度高血壓，因不良反應多，由于利血平長期用引起抑郁癥，常與其他藥物組成復方制劑。

第38頁/共79頁3，腎上腺素受體阻斷藥、

（1），β受體阻斷藥

常用藥物：普萘洛爾、美托洛爾、

阿替洛爾

第39頁/共79頁[機制]

普萘洛爾作用機制：阻斷-受體①阻斷心肌β1受體，CO減少，血壓降低。②阻斷腎小球旁細胞的β1受體，腎素釋放減少。③阻斷交感神經(jīng)突觸前膜β2受體，NA釋放減少，外周交感神經(jīng)活性降低。④阻斷中樞β1受體，從興奮性神經(jīng)元活性降低。增加PG合成。因此血壓降低第40頁/共79頁【臨床應用】作為降壓首選藥單獨或合用年輕高血壓患者CO及腎素活性偏高的高血壓高血壓伴有心肌梗死、心絞痛患者療效較好1.如阿替洛爾、美托洛爾2.伴糖尿病患者（血糖與β2有關(guān)）心臟選擇性較強β1受體阻斷劑第41頁/共79頁臨床應用：選擇性β1受體阻斷藥美托洛爾、阿替洛爾主要作用于心臟，而對支氣管的影響小，對伴有阻塞性肺疾病的高血壓患者相對安全注意：長期大劑量應用致尿酸升高、高血脂等。

糖尿病、痛風、高血脂不宜應用由于β受體阻斷抑制胰島素釋放（胰島素依賴型糖尿病患者應避免使用）。第42頁/共79頁（2），α1受體阻斷藥選擇性阻斷突觸后膜α1受體→小A、V擴張→血壓↓①能降低VLDL、LDL，增加HDL②松弛膀胱及尿道平滑肌，可減輕前列腺增生患者排尿困難的癥狀。【作用特點】哌唑嗪prazosin人工合成藥。第43頁/共79頁

1，主要：用于中度高血壓的治療，合并腎功能不全適用,

與利尿藥/β-受體阻斷藥合用可增強療效。

2、尤其適于有前列腺肥大的老年患者?！九R床應用】哌唑嗪

prazosin【不良反應】首次用藥時可出現(xiàn)‘首劑現(xiàn)象’。第44頁/共79頁

特拉唑嗪Terazosin

能選擇性阻斷α1受體。能降低前列腺及膀胱出口平滑肌緊張度，改善排尿，可用于前列腺肥大/伴高血壓的患者。

第45頁/共79頁（3），α和β受體阻斷藥

卡維地洛：

α1、β受體阻斷藥，長效，不影響脂代謝，用于：輕、中度高血壓及充血性心力衰竭。拉貝洛爾（labetalol）：阻斷β１﹑β２和α1受體。阻斷α1和β，↓外周阻力→BP↓；對２無效。適于：各型高血壓及iv用于高血壓危象；

第46頁/共79頁（二）、擴張血管藥

直接舒張血管藥

能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動力學異常。

但不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓。常用藥物有肼屈嗪、選擇性擴張小動脈，口服降壓藥硝普鈉等。短效的動靜脈擴管藥。用于靜脈點滴搶救高血壓危象及難治性心衰。避光使用缺點：心率加快與β受體阻斷藥合用.

第47頁/共79頁（三）.鈣通道阻斷藥（CCB）[藥理作用機制]阻斷鈣通道，抑制鈣內(nèi)流，血管平滑肌松弛，作用小動脈擴張總外周阻力↓，Bp↓。擴張冠脈，增加心血流量，抑制血小板聚集，增加紅細胞變形能力降低血液粘滯度，對缺血心肌有保護作用.第48頁/共79頁

2、鈣拮抗藥

第一代：硝苯地平（Nifedipine）第二代：尼群地平nitrendipine、尼卡地平第三代：劑型更新拉西地平，氨氯地平

維拉帕米(verapamil)

地爾硫卓(diltiazem)。

二氫吡啶類種類非二氫吡啶類第49頁/共79頁二氫吡啶類降壓＞非二氫吡啶類類（verapamil、diltiazem）二氫吡啶類對血管平滑肌的選擇性高，非二氫吡啶類類對血管和心臟均有作用.腎素↑(細胞內(nèi)鈣增加→抑制腎素分泌)多數(shù)無水鈉潴留【特點】第50頁/共79頁臨床應用：各型高血壓。

⒈

輕、中度高血壓——verapamil、diltiazem

重度高血壓——二氫吡啶類（擴血管作用強肺循環(huán)阻力↓）第51頁/共79頁2.對心率偏慢的高血壓用二氫吡啶類；對心率快、有快速型心律失常的，如：無心功能障礙和傳導阻滯的高血壓可用地爾硫卓或維拉帕米3.對合并腦血管病的高血壓多用尼莫地平。對合并心絞痛變異型二氫吡啶類穩(wěn)定型——均可不穩(wěn)定型——verapamil、diltiazem4.高血壓合并腎臟疾病/糖尿病第52頁/共79頁缺點：

面部潮紅、頭痛、心率加快、踝部水腫。心動過緩、房室傳導阻滯者、心力衰竭者不用鈣拮抗劑；不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗塞時禁用二氫吡啶類。第53頁/共79頁（四）、影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥

1，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)

血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥:卡托普利(captopril),Captopril（甲巰丙脯酸）依那普利(enalpril)機制：抑制腎素-血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE):

—血管緊張素Ⅱ生成↓血壓↓

第54頁/共79頁藥物基團顯效時間hr血t1/2hr持續(xù)時間hr卡托普利captopril巰基0.526~12依那普利enalapril羧基2~44~1112~24福辛普利fosinopril磷?；?11.5＞24第55頁/共79頁第56頁/共79頁AngII（血漿；組織中自、旁分泌及細胞內(nèi)分泌AngII）促生長作用：

1、直接促生長作用：增加胞內(nèi)DNA及RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，導致心肌肥厚。

2、快速誘導心肌血管平滑肌細胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表達，促進了細胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導作用。血漿AngII組織

AT1-R（心、血管）

磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）絲裂原激活的蛋白激酶（MSPK）

IP3，DAG介導核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活核蛋白磷酸化胞內(nèi)Ca2+RNA多聚酶II磷酸化

c-myc、c-fos激活調(diào)節(jié)細胞周期中重要基因促進細胞生長第57頁/共79頁血管緊張素原

腎素

A1受體阻斷劑（氯沙坦）血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ

血管緊張素受體

ACE

轉(zhuǎn)化酶（—）

ACEI(卡托普利）AT1

受體激肽原緩激肽降解

前列腺素

血管擴張血壓↑

血壓↓

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）第58頁/共79頁

卡托普利（captopril):

第一個用于臨床的ACEI1、PO吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用2、含-SH，起效快，藥后1h達峰值，降壓效果與

RAAS的狀態(tài)有關(guān)，腎素水平高的/低鹽飲食/服利尿藥者，降壓持續(xù)8-12h；可清除自由基，保護缺血心肌。第59頁/共79頁（卡托普利）ACEI

降壓作用表現(xiàn)抑制循環(huán)中的RAS（血漿與組織ACE），減少AngⅡ生成，舒張A/V，↓外周阻力→血壓↓.②.保存緩激肽活性，促進NO和PGI2生成→擴血管③.保護血管內(nèi)皮細胞功能，抑制心肌肥厚及血管重構(gòu).心，血管：抑制AngⅡ的生成，可防止和逆轉(zhuǎn)AngⅡ致的肥厚，促生長及誘導相關(guān)基因表達作用.另外緩激肽含量增加，促進NO和PGI2生成，有利于逆轉(zhuǎn)肥厚，保護血管內(nèi)皮細胞功能.第60頁/共79頁

腎臟：↓腎臟組織AngⅡ，↓其抗利尿作用及

↓醛固酮分泌→↓水鈉潴留。

腦保護：減小腦卒中發(fā)性的危險.

與↓血壓，改善左心室及血管的“重構(gòu)”，保護內(nèi)皮細胞等作用有關(guān).④對代謝的影響降低TG（三酰甘油）、TC（膽固醇），增加HDL，合并糖尿病時改善胰島素抵抗延緩病情進展.第61頁/共79頁ACEI降壓機制

:

抑制腎素-血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE):

—血管緊張素Ⅱ生成↓→抑制緩激肽分解體內(nèi)BK

↑→醛固銅分泌↓，血壓降低→交感神經(jīng)興奮性↓，→促進NO和PGI2生成→擴血管→改善代謝異常第62頁/共79頁降壓特點：（1）降壓時不伴有心率↑，不影響CO；（2）可防止和逆轉(zhuǎn)心肌與血管重建；（3）長期應用不易引起電解質(zhì)紊亂、脂質(zhì)代謝障礙（4）增加腎血流量，保護腎臟，腦，心，血管等。第63頁/共79頁ACEI適應癥：

各型高血壓，尤其是伴CHF、缺血性心臟病和糖尿病，腎病的高血壓.目前為抗高血壓治療的一線藥物之一.ACEI:1.改善高血壓病患者的生活質(zhì)量,2.可提高心力衰竭患者的生存率

3.作用于腎小球出球微動脈，減少蛋白漏出，故可治療和預防蛋白尿

4.可減少糖尿病的蛋白尿，改善胰島素抗性，有助于糖尿病高血壓的治療

5.ACEI對冠心病心絞痛未見明顯的益處，但ACEI能改善左心室的“重構(gòu)”，提高生存率

6.ACEI降壓的同時可使心室肥厚逆轉(zhuǎn)。；

第64頁/共79頁

不良反應低血壓（2%）：應從小量開始；刺激性干咳（5～20%），因肺血管激肽、PGs↑所致；高血K+、血管神經(jīng)性水腫、腎功能受損；影響胎兒發(fā)育；久用血Zn2+↓、味覺↓、嗅覺缺損、脫發(fā)，應補Zn2+。ACEI第65頁/共79頁2，血管緊張素II-R(AT1-R）阻斷藥

AT1阻斷藥的特點：

1.選擇性阻斷AT1受體，作用強大:2.口服易吸收，與利尿劑有協(xié)同效應。

3.不良反應相較ACEI少，不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫。第66頁/共79頁氯沙坦losartan,纈沙坦Valsartan【藥理作用】對AT1受體的選擇性大于AT2受體1000倍腎小球濾過率升高，表現(xiàn)出更好的腎臟保護作用。劑量大時促進尿酸排泄。適用于各型高血壓第67頁/共79頁

（五）.利尿藥

氫氯噻嗪，hydrochlorothiazide

作為基礎(chǔ)降壓藥用于各型高血壓，

常用氫氯噻嗪與其它降壓藥合用，以增強療效和減少不良反應（水鈉潴留）。

第68頁/共79頁（五）新型抗高血壓藥物

1,鉀通道開放藥

是一類新型的血管擴張藥，其選擇性作用于血管平滑肌細胞膜上的ATP敏感性K+通道，促進K+通道的開放，K+外流增加，導致細胞膜超極化；使細胞膜上電壓依賴性鈣通道難以激活，因而阻止了細胞外鈣內(nèi)流；并促進內(nèi)鈣外流，使細胞內(nèi)鈣量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血壓降低。第69頁/共79頁1、鉀通道開放藥鉀通道開放細胞膜超極化膜興奮性