抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用與管理

抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用與管理第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容概述抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則常用抗腫瘤藥物的注意事項(xiàng)常見抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容概述抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則常用抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)常見抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用規(guī)范化管理第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則

權(quán)衡利弊，最大獲益目的明確，治療有序醫(yī)患溝通，知情同意治療適度，規(guī)范合理熟知病情，因人而異不良反應(yīng)，謹(jǐn)慎處理臨床試驗(yàn)，積極鼓勵抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容概述抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則常用抗腫瘤藥物的注意事項(xiàng)常見抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五抗腫瘤藥物的分類細(xì)胞毒類藥物激素類藥物腫瘤分子靶向和生物治療第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒藥物第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物

烷

化

劑代表藥物：氮芥、環(huán)磷酰胺、白消安、卡莫司汀適應(yīng)癥：多數(shù)藥物對惡性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌有效；部分藥物對消化道腫瘤、肺癌、睪丸癌、肉瘤有效；亞硝脲類對腦瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤有效。注意事項(xiàng)：1.對本類藥物過敏的患者，妊娠及哺乳期婦女禁用。2.有肝腎功能損害、骨髓抑制、感染的患者禁用或慎用。有骨髓轉(zhuǎn)移、多程放化療患者應(yīng)適當(dāng)減低劑量。3.盡量減少與其它烷化劑聯(lián)合使用或同時(shí)接受放射治療。4.使用環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺時(shí)應(yīng)鼓勵患者多飲水，大劑量給藥時(shí)應(yīng)水化利尿，給予保護(hù)劑美司鈉。

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物

鉑

類代表藥物：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑適應(yīng)癥：順鉑和卡鉑主要用于治療肺癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌和生殖細(xì)胞癌；奧沙利鉑主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，原發(fā)腫瘤完全切除后的Ⅲ期結(jié)腸癌。注意事項(xiàng)：1.對含鉑化合物有過敏史的患者，孕婦及哺乳期婦女，嚴(yán)重腎功能不全者及嚴(yán)重骨髓抑制患者禁用。

2.順鉑的主要限制性毒性是腎功能不良。一般劑量每日超過90mg/m2即為腎毒性的危險(xiǎn)因素，治療時(shí)應(yīng)特別注意水化問題。避免使用與腎毒性或耳毒性疊加的藥物，如氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、頭孢噻吩等。幾乎所有患者均可發(fā)生程度不同的惡心、嘔吐，應(yīng)對癥治療。靜脈滴注時(shí)需注意避光.3.卡鉑的劑量限制性毒性是骨髓抑制，在治療前后應(yīng)定期復(fù)查血象。出血性腫瘤患者禁用。4.奧沙利鉑的劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，治療停止后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常可以改善。

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物

抗

生

素

類代表藥物：絲裂霉素、博萊霉素、平陽霉素等適應(yīng)癥：主要用于治療頭頸部腫瘤、消化道腫瘤、皮膚癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌。此外；平陽霉素對惡性淋巴瘤、陰莖癌、外陰癌有效。注意事項(xiàng)：1.禁用于對本類藥物有過敏史，有嚴(yán)重肺、肝、腎功能障礙，嚴(yán)重心臟疾病的患者。胸部及其周圍接受放療者，骨髓功能抑制者，合并感染癥患者，水痘患者禁用或慎用。

2.絲裂霉素有時(shí)會引起嚴(yán)重骨髓功能抑制，故應(yīng)定期進(jìn)行臨床檢驗(yàn)（血液檢查、肝功能及腎功能檢查等）。充分注意可能出現(xiàn)的感染、出血傾向。3.平陽霉素給藥后如患者出現(xiàn)發(fā)熱現(xiàn)象，可給予退熱藥。對出現(xiàn)高熱的患者，在以后的治療中應(yīng)減少劑量，縮短給藥時(shí)間，并在給藥前后給予解熱藥或抗過敏劑。

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物

蒽

環(huán)

類

代表藥物：多柔比星、表柔比星、吡柔比星適應(yīng)癥：主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤、肉瘤。多柔比星、表柔比星、吡柔比星還可用于治療乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、頭頸部惡性腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤。注意事項(xiàng)：1.禁用于嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病或心功能異常患者，對本類藥物過敏者，妊娠及哺乳期婦女。2.嚴(yán)重感染患者不提倡使用。過去曾用過足量柔紅霉素、表柔比星及多柔比星者不能再用。表柔比星總限量為550-800mg/m2。

3．心臟毒性可表現(xiàn)為心動過緩，室上性心動過緩和心電圖改變。心臟毒性與累積劑量相關(guān)，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測心功能，以減少發(fā)生心力衰竭的危險(xiǎn)。心力衰竭有可能在完全緩解期或停藥幾周后發(fā)生，在累積劑量很高時(shí)，心力衰竭可隨時(shí)發(fā)生，而心電圖預(yù)先無任何改變。4.柔紅霉素、表柔比星可迅速溶解腫瘤細(xì)胞而致血中尿素和尿酸升高，必要時(shí)給予充足的液體和別嘌醇，以避免尿酸性腎病。5.骨髓抑制及消化道反應(yīng)明顯，脫發(fā)常見。應(yīng)監(jiān)測血象及肝腎功能。6.本類藥物漏出外周血管外可導(dǎo)致局部組織壞死?？鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒藥物第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五影響核酸合成的藥物

二

氫

葉

酸

還

原

酶

抑

制

劑代表藥物：甲氨蝶呤、培美曲塞等適應(yīng)癥：甲氨蝶呤主要用于治療急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞性白血病，惡性葡萄胎，絨毛膜上皮癌，乳腺癌，惡性淋巴瘤，頭頸部癌，肺癌，成骨肉瘤等。注意事項(xiàng)：1.甲氨蝶呤禁用于嚴(yán)重營養(yǎng)不良、肝腎功能不全、骨髓抑制、免疫缺陷者及孕婦。對于有感染、消化性潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、體弱、年幼或高齡的患者應(yīng)慎用?？赡馨l(fā)生肺炎，特別是卡氏肺囊蟲性肺炎。2.大劑量甲氨蝶呤治療僅能由專家、在有必需設(shè)備和人員的醫(yī)院內(nèi)使用，同時(shí)應(yīng)采用“亞葉酸鈣解救”。要密切監(jiān)測腎功能和甲氨蝶呤血清水平以發(fā)現(xiàn)潛在的毒性，建議堿化尿液及增大尿量。3.培美曲塞禁用于對本品或該藥的其他成分有嚴(yán)重過敏史的患者。治療前需預(yù)服皮質(zhì)類固醇和維生素等藥物?？鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五

影響核酸合成的藥物

胸

腺

核

苷

合

成

酶

抑

制

劑代表藥物：氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟適應(yīng)癥：主要用于治療消化道腫瘤、乳腺癌。氟尿嘧啶較大劑量可治療絨毛膜上皮癌。替吉奧主要用于治療晚期胃癌。注意事項(xiàng)：1．對本類藥物過敏者，孕婦禁用。當(dāng)伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時(shí)，衰弱患者禁用氟尿嘧啶。正接受抗病毒藥索立夫定或其同型物（如溴夫定）治療患者禁用去氧氟尿苷、替吉奧和卡培他濱。卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者；禁用于嚴(yán)重肝腎功能損傷患者。2．高齡、骨髓功能低下、肝腎功能不全、營養(yǎng)不良者慎用。3．用藥期間定期檢查白細(xì)胞、血小板，若出現(xiàn)骨髓抑制，應(yīng)酌情減量或停藥?？ㄅ嗨麨I心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心衰和心電圖改變。既往有冠脈疾病史患者中心臟不良事件可能更常見。4．使用氟尿嘧啶、卡莫氟時(shí)不宜飲酒或同用阿司匹林類藥物，以減少消化道出血的可能。5．去氧氟尿苷和卡培他濱可能會引起嚴(yán)重的腸炎與脫水。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的腹部疼痛、腹瀉及其它癥狀時(shí)，立即停藥并對癥治療。卡培他濱可引起高膽紅素血癥及手足綜合癥.

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五影響核酸合成的藥物DNA多

聚

酶

抑

制

劑代表藥物：阿糖胞苷、吉西他濱等適應(yīng)癥：吉西他濱主要用于治療局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌、局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌注意事項(xiàng)：1．對本類藥物過敏者禁用。吉西他濱禁與放療同時(shí)應(yīng)用，嚴(yán)重腎功能不全患者禁聯(lián)合使用吉西他濱與順鉑。2．可抑制骨髓，需密切觀察骨髓情況。吉西他濱可引起嚴(yán)重的血小板減少，有時(shí)需要輸注血小板。3．阿糖胞苷綜合征表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、骨痛、偶爾胸痛、斑丘疹、結(jié)膜炎和全身不適。通常發(fā)生于用藥后6-12小時(shí)，可給予皮質(zhì)類固醇預(yù)防和治療。阿糖胞苷可引起繼發(fā)于腫瘤細(xì)胞快速分解的高尿酸血癥。4．阿糖胞苷使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌內(nèi)注射。鞘內(nèi)應(yīng)用和大劑量治療，不要使用含苯甲醇的稀釋液。鞘內(nèi)注射后最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐和發(fā)熱。5．放療的同時(shí)給予1000mg/m2的吉西他濱可導(dǎo)致嚴(yán)重的肺或食管病變。如果吉西他濱與放療連續(xù)給予，由于嚴(yán)重輻射敏化的可能性，吉西他濱化療與放療的間隔至少4周。如果患者情況允許可縮短間隔時(shí)間。6．吉西他濱滴注時(shí)間延長和增加用藥頻率可增加其毒性。推薦用無防腐劑的0.9%氯化鈉注射液為唯一溶劑。

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒藥物抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物

作

用

于

核

酸

轉(zhuǎn)

錄

的

藥

物

放線菌素D、阿克拉霉素等適應(yīng)證：放線菌素D主要用于治療霍奇金?。℉D）及神經(jīng)母細(xì)胞瘤、無轉(zhuǎn)移的絨癌、睪丸癌、兒童腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤）、尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤。阿克拉霉素主要用于治療肺癌、乳腺癌、消化道癌。

注意事項(xiàng)：1．放線菌素D禁用于有水痘病史者。有骨髓功能低下、出血傾向者、痛風(fēng)病史、肝功能損害、感染、有尿酸鹽性腎結(jié)石病史、近期接受過放療或抗癌藥物者慎用。2．放線菌素D的劑量限制性毒性為骨髓抑制。3．放線菌素D的胃腸道反應(yīng)多見于每次劑量超過500μg時(shí)，為急性劑量限制性毒性。4．當(dāng)放線菌素D漏出血管外時(shí)，應(yīng)立即用1%普魯卡因局部封閉，或用50-100mg氫化可的松局部注射及冷濕敷。

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒藥物第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑代表藥物：伊立替康、托泊替康、羥基喜樹堿；適應(yīng)癥：伊立替康用于治療晚期結(jié)直腸癌。托泊替康用于治療小細(xì)胞肺癌以及初始化療或序貫化療失敗的轉(zhuǎn)移性卵巢癌；羥基喜樹堿、依托泊苷和替尼泊苷多用于治療惡性淋巴瘤、白血病、消化道腫瘤、肺癌、膀胱癌，羥基喜樹堿還可治療頭頸部上皮癌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑代表藥物：依托泊苷、替尼泊苷。適應(yīng)癥：依托泊苷對惡性生殖細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢癌有效；替尼泊苷對顱內(nèi)惡性腫瘤有效?？鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑注意事項(xiàng)：1．對本類藥物過敏者，嚴(yán)重骨髓抑制者，妊娠、哺乳期婦女禁用。2．伊立替康禁用于慢性炎性腸病和/或腸梗阻者，血清膽紅素超過正常值上限3倍者。3．伊立替康的劑量限制性毒性為延遲性腹瀉（用藥24小時(shí)后發(fā)生）和中性粒細(xì)胞減少。出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，在下個(gè)周期用藥應(yīng)減量。單藥治療9%出現(xiàn)急性膽堿綜合征，可用阿托品治療。其他不良反應(yīng)包括對胃腸道、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肝功能等的影響。4．托泊替康和替尼泊苷的劑量限制性毒性是骨髓抑制。5．依托泊苷不宜靜脈推注，靜滴時(shí)速度過快，易引起低血壓、喉痙攣等過敏反應(yīng)。因含苯甲醇，禁止用于兒童肌內(nèi)注射?？鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒藥物第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物

紫

杉

醇

類代表藥物：紫杉醇、多西他賽適應(yīng)癥：主要用于治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌；紫杉醇還可用于治療卵巢癌、頭頸部癌、食管癌、精原細(xì)胞瘤、復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤等。注意事項(xiàng)：1．禁用于對紫杉類及賦形劑過敏患者，基線中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1500個(gè)/mm3的患者，妊娠及哺乳期婦女，肝功能有嚴(yán)重?fù)p害的患者。

2．紫杉醇的劑量限制性毒性是骨髓抑制，具有劑量和時(shí)間依賴性，可逆轉(zhuǎn)且不蓄積。為預(yù)防紫杉醇發(fā)生過敏反應(yīng)治療前須預(yù)防給藥。3．紫杉類藥物的常見不良反應(yīng)還可有發(fā)熱、貧血、感染、低血壓、神經(jīng)毒性、脫發(fā)、皮膚反應(yīng)、指甲改變、肝功能異常、惡心/嘔吐、腹瀉、粘膜炎、脫發(fā)、浮腫等。4．多西他賽由于可能發(fā)生較嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，應(yīng)具備相應(yīng)的急救設(shè)施，注射期間密切監(jiān)測主要功能指標(biāo)。

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物

長

春

堿

類代表藥物：長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱等。

適應(yīng)癥：主要用于治療肺癌、乳腺癌；長春堿、長春新堿、長春地辛還可用于治療惡性淋巴瘤、消化道癌、生殖細(xì)胞腫瘤、黑色素瘤。長春新堿亦可用于治療尤文氏肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。

注意事項(xiàng)：1．禁用于妊娠、哺乳期婦女。嚴(yán)重肝功能不全者、骨髓功能低下和嚴(yán)重感染者禁用或慎用。2．骨髓抑制。長春堿、長春地辛最常見的為白細(xì)胞降低，并成為劑量限制性因素。長春瑞濱的血液系統(tǒng)毒性表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少和中度貧血，粒細(xì)胞減少屬局限性毒性。3．長春新堿的劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要引起外周神經(jīng)癥狀，如手指、足趾麻木，腱反射遲鈍或消失，外周神經(jīng)炎；運(yùn)動神經(jīng)、感覺神經(jīng)和腦神經(jīng)也可受到破壞。4．長春瑞濱的外周神經(jīng)毒性一般限于深腱反射消失，感覺異常少見，長期用藥可出現(xiàn)下肢無力；植物神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為小腸麻痹引起的便秘；呼吸道毒性：可引起呼吸困難或支氣管痙攣，可在注藥后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生。5．有局部組織刺激反應(yīng)，可引起靜脈炎，藥液應(yīng)避免漏出血管外和濺入眼內(nèi)。長春堿僅用于靜脈給藥，嚴(yán)禁鞘內(nèi)注射（可致死）。

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞毒類藥物（作用機(jī)制）作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物影響核酸合成的藥物作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物作用于DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物其他細(xì)胞毒類藥物第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五其他細(xì)胞毒藥物

其

他

細(xì)

胞

毒

類代表藥物：門冬酰胺酶

適應(yīng)癥：急性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等。

注意事項(xiàng)：1．禁用于對本品有過敏史或皮試陽性者，有胰腺炎病史或胰腺炎者，以及患水痘、廣泛帶狀皰疹等嚴(yán)重感染者。2．主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，其次還有發(fā)熱、高氨血癥、休克等。3．給藥期間應(yīng)監(jiān)測纖維蛋白原、纖維蛋白溶酶原、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C等。

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五抗腫瘤藥物的分類細(xì)胞毒類藥物激素類藥物腫瘤分子靶向和生物治療第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五激素類藥物

三

苯

氧

胺代表藥物：三苯氧胺（tamoxifen，TAM，他莫昔芬）適應(yīng)證：用于激素受體陽性的各期乳腺癌患者，是乳腺癌治療應(yīng)用最為廣泛的內(nèi)分泌藥物。

注意事項(xiàng)：1.用藥前檢查有視力障礙、肝腎功能不全的患者慎用。2.禁用于孕婦。3.長期使用可增加子宮內(nèi)膜癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)。使用過程中應(yīng)定期復(fù)查子宮內(nèi)膜厚度，必要時(shí)行子宮內(nèi)膜診刮術(shù)。

抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（衛(wèi)生部2011年9月）第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容概述抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用基本原則常用抗腫瘤藥物的注意事項(xiàng)常見抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及處理方法抗腫瘤藥物的合理使用第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng)1.外滲2.過敏反應(yīng)3.骨髓抑制4.胃腸道反應(yīng)5.心臟毒性6.彌漫性肺泡損傷7.肝毒性8.腎毒性9.神經(jīng)系統(tǒng)10.其他第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五外滲臨床表現(xiàn)：局部滲漏引起組織反應(yīng)或壞死，嚴(yán)重者可發(fā)生血栓性靜脈炎。代表藥物：多柔比星，絲裂霉素，長春新堿等第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五防使用以上藥物時(shí)，根據(jù)說明書稀釋到正確濃度，滴注時(shí)調(diào)節(jié)好滴速，選擇深靜脈或中央靜脈置管對預(yù)防栓塞性靜脈炎有幫助

治??一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，立即停止輸液，將針頭保留并接注射器，回抽漏于皮下的藥物；??皮下注射解毒劑：局部外敷氫化可的松，嚴(yán)重者可使用50%硫酸鎂局部濕敷，根據(jù)情況給予藥物封閉，0.25%-1%普魯卡因局部封閉，既可以稀釋外漏的藥液和組織藥液的擴(kuò)散，又起到止痛作用，如疼痛不止也可用氯己烷表面麻醉止痛；??局部冰塊冷敷12-24小時(shí)，收縮血管，減少藥物吸收，續(xù)保觀察有無紅斑、蒼白等，防止凍傷；??發(fā)生外滲的患肢要抬高制動，避免患處局部受壓，外滲部位禁忌熱敷避免加重組織吸收導(dǎo)致局部水腫壞死。

第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五過敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)：可分為局部和全身。局部表現(xiàn)為沿靜脈出現(xiàn)的風(fēng)團(tuán)、蕁麻疹或紅斑；全身可表現(xiàn)為顏面發(fā)紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺等，患者可訴有瘙癢、胸悶、言語困難、惡心眩暈、寒戰(zhàn)、腹痛、焦慮等。代表藥物：紫杉醇、多西他賽、依托泊苷、表柔比星、順鉑、奧沙利鉑等第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五防應(yīng)用易發(fā)生過敏的抗腫瘤藥物前，可預(yù)防性使用地塞米松等藥物，輸液期間嚴(yán)密觀察；治??立即停止使用引起過敏的藥物；??平臥，皮下注射腎上腺素1mg，如癥狀不緩解，每隔30min再下注射或靜脈注射0.5mg，直至脫離危險(xiǎn)；??氧氣吸入，必要時(shí)氣管插管、氣管切開；??建立靜脈通路，補(bǔ)充血容量，升壓、解痙；??如發(fā)生心跳呼吸驟停，立即心肺復(fù)蘇搶救；??觀察記錄，意識、體溫、呼吸、血壓、脈搏、尿量等；

第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五骨髓抑制臨床表現(xiàn)：外周血白細(xì)胞、血小板的明顯下降；代表藥物：除博來霉素、門冬酰胺酶、長春新堿等少數(shù)藥物骨髓抑制作用較輕微，其余所有細(xì)胞毒性藥物都有骨髓抑制反應(yīng)；毒性較明顯的藥物有氮芥、甲氨蝶呤、絲裂霉素、長春瑞濱、多西他賽、紫杉醇、吉西他濱、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等；第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五防治措施根據(jù)化療后骨髓抑制的分級給予相應(yīng)處理；

化療后骨髓抑制分級表白細(xì)胞（X10^9/L）中性粒細(xì)胞（X10^9/L）血小板（X10^9/L）血紅蛋白（X10^9/L）0度＞4.0＞2.0＞100＞110I度4.0-3.02.0-1.599-75109-95II度3.0-2.01.5-1.074-5094-80III度2.0-1.01.0-0.549-2579-65IV度≤1.0≤0.5＜25＜65項(xiàng)目分級第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五防治措施白細(xì)胞減少：輕度，無需處理，密切觀察，加強(qiáng)營養(yǎng)；

中度白細(xì)胞抑制且無感染征象，可皮下注射G-CSF5ug/(kg.d),GM-CSF250ug/(m2.d)。注意避免在化療后24-48h、化療前24h給藥，因?yàn)榇嬖诙靖弊饔?；中性粒?xì)胞缺乏性發(fā)熱（重度白細(xì)胞抑制且存在感染征象）：1.廣譜抗生素、血及感染病灶細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)；2.G-CSF（NCCN推薦）：非格司亭或G-CSF5-10ug/(kg.d)直至中性粒細(xì)胞低峰計(jì)數(shù)至少達(dá)到正常值。3.消毒隔離，必要時(shí)成分輸血4.每2-3天復(fù)查白細(xì)胞值

——臨床藥物治療學(xué)腫瘤第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五血小板減少I-II度血小板減少：在監(jiān)測血象的條件下繼續(xù)原化療方案II-III度血小板減少：在后續(xù)療程中預(yù)防性刺激造血，減低化療劑量或更換化療方案，有出血征象時(shí)應(yīng)停止化療。

1.白介素-11：預(yù)防性應(yīng)用上個(gè)療程化療出現(xiàn)III-IV度血小板下降，于化療后24-48h開始；治療性應(yīng)用血小板減少時(shí)的劑量為25-50ug/(kg.d)。停藥指征：應(yīng)用7-14d，或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常時(shí)及時(shí)停藥

2.血小板生成素：預(yù)防性應(yīng)用上個(gè)療程化療出現(xiàn)III-IV度血小板下降，于化療后6-24h開始；治療性應(yīng)用III-IV度血小板減少的劑量300U/(kg.d)。停藥指征：應(yīng)用7-14d，或血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常或血小板計(jì)數(shù)升高＞50X10?/L時(shí)及時(shí)停藥）3.預(yù)防致命性出血，輸注血小板：血小板在低于20X10?/L或10X10?/L時(shí)有輸注血小板指征?！R床藥物治療學(xué)腫瘤第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五胃腸道反應(yīng)臨床表現(xiàn)：黏膜炎、食欲不振、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)血性腹瀉。食欲不振為化療最初反應(yīng)，出現(xiàn)于化療后1-2天，一般無需特殊處理。代表藥物：順鉑、多柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、柔紅霉素、紫杉醇、吉非替尼等第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五防治措施（對癥處理）臨床癥狀處理措施惡心嘔吐5-HT3受體拮抗劑；地塞米松；阿瑞匹坦；甲氧氯普胺等腹瀉進(jìn)食低纖維、高蛋白食物，補(bǔ)充足夠液體；避免對胃腸道有刺激的藥物；止瀉藥；必要時(shí)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)；腹瀉次數(shù)1日超過5次以上或有血性腹瀉者建議停用有關(guān)化療藥；伊立替康引起的延遲性腹瀉，一旦發(fā)生，立即予洛哌丁胺2片，并補(bǔ)充大量液體，隨后每2小時(shí)一片，直至末次稀便后繼續(xù)服12小時(shí)，最多不超過48小時(shí)以免引起麻痹性腸梗阻，若上述治療后，仍腹瀉持續(xù)超過48小時(shí)，則應(yīng)開始預(yù)防性口服廣譜抗菌藥，并予胃腸外支持治療，同時(shí)改用其他止瀉治療，如奧曲肽、阿片酊劑；便秘膳食富含纖維，充分?jǐn)z入液體；緩瀉劑軟化大便；控制使用5-HT3的次數(shù)；必要時(shí)通過腹部X光片了解情況黏膜炎重在預(yù)防，持續(xù)徹底的口腔護(hù)理；合理調(diào)整進(jìn)食；加強(qiáng)支持治療——臨床藥物治療學(xué)腫瘤第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五心臟毒性臨床表現(xiàn)：抗腫瘤藥物引起的心臟毒性可有各種表現(xiàn)，既可表現(xiàn)為無癥狀的心電圖異常和一過性的左心室射血分?jǐn)?shù)(leftventricularejectionfraction，LVEF）下降，也可表現(xiàn)為致命的充血性心力衰竭或急性冠脈綜合征。LVEF下降：蒽環(huán)類藥物；曲妥珠單抗；心肌缺血：5-FU；卡培他濱；紫杉醇類；高血壓：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑（貝伐珠單抗）第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五防治措施蒽環(huán)類藥物：與累積劑量密切相關(guān)，阿霉素累積劑量400mg/m2時(shí)，心功能不全發(fā)生率為3%～5%；550mg/m2時(shí)，發(fā)生率7%-26%；700mg/m2時(shí)，發(fā)生率18%～48%，因此，阿霉素的累積劑量推薦不超過400-550mg/m2；增加心臟毒性發(fā)生的危險(xiǎn)因素有兒童，高齡，女性、合并心血管疾病，靜脈注射藥物，單次大劑量用藥，與環(huán)磷酰胺、曲妥珠單抗、紫杉類藥物合用，縱隔放療等，亞急性和慢性心臟毒性一般不可逆。無充分證據(jù)支持、無相關(guān)指南推薦，聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺、輔酶Q10（20mgpotid）、維生素E（100-200mgpobid）等藥物可能有一定意義；早期藥物治療可以將血管形成抑制劑導(dǎo)致的高血壓控制在目標(biāo)水平，無充分證據(jù)支持某種降壓藥物治療這種繼發(fā)性高血壓，目前臨床更傾向于選擇ACEI類和雙氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑。第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五彌漫性肺泡損傷臨床表現(xiàn)：抗腫瘤藥物引起的肺部并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)急緩各有不同。其中抗腫瘤藥物引起的彌漫性肺泡損傷(diffusealverolardamage，DAD)較為嚴(yán)重。雖然是少見的臨床急癥，約在0.03%～3.00%范圍，但臨床表現(xiàn)兇險(xiǎn)、預(yù)后差，死亡率高達(dá)72%，為抗腫瘤藥物誘發(fā)的肺部損傷中最嚴(yán)重的并發(fā)癥。代表藥物：幾乎各類抗腫瘤藥物在臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用過程中均有發(fā)生DAD的報(bào)道，包括早期應(yīng)用于肺癌治療的博萊霉素、烷化劑，近年應(yīng)用的吉西他濱、紫杉醇等。最新的靶向治療類藥物吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼(特羅凱)也不例外。第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五防治措施立即停止所用的化療藥物，并且不建議再次應(yīng)用同類藥物。糖皮質(zhì)激素治療：目前沒有隨機(jī)對照研究比較糖皮質(zhì)激素或其他抗炎類藥物對化療藥物引起的DAD治療作用，僅有病案報(bào)道部分患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有效。約50%的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后可短暫緩解癥狀，有時(shí)在減量過程中病情會復(fù)發(fā)。目前沒有關(guān)于潑尼松應(yīng)用劑量方面的研究，大多數(shù)研究認(rèn)為按照1mg/kg.d給藥，持續(xù)治療數(shù)月，具體根據(jù)臨床表現(xiàn)和過程確定，然后遞減。第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五肝臟毒性臨床表現(xiàn)：抗腫瘤藥物可能通過以下途徑引起肝臟損害：直接損傷肝細(xì)胞；使肝臟基礎(chǔ)病加重，特別是病毒性肝炎；肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝，使藥物在體內(nèi)作用時(shí)間延長，增加藥物毒性。肝功能異常定義為：血清ALT或結(jié)合膽紅素水平升高至正常值上限的2倍以上；或AST、ALP和總膽固醇水平同時(shí)升高，且其中1項(xiàng)指標(biāo)高于正常值上限的2倍以上。

項(xiàng)目 正常值

谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 7–50IU/L 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST) 13–40IU/L 堿性磷酸酶(ALP) 35–135U/L

總膽紅素(BIL) 3–20umol/L

第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五防治措施抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整保肝藥第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五AST(IU/L)ALT(IU/L)ALP(U/L)BIL(mg/dl)減量環(huán)磷腺胺＞180//3.1-5.025%///≥5.0停用異環(huán)磷腺苷＞300//＞3.025%5-氟尿嘧啶///＞5.0不建議靜脈滴注阿霉素2-4ULN//1.2-3.050%＞4ULN//＞3.075%長春堿/依托泊苷60-180//1.2-3.050%///3.0-5.075%＞180//＞5.0停藥紫杉醇＞2ULN//≤1.5＜135（mg/m2）///1.6-3.0≤75（mg/m2）///＞3.1≤50（mg/m2）多西他賽AST/ALT＞1.5＞2.5ULN＞1ULN不得使用項(xiàng)目藥物——臨床藥物治療學(xué)腫瘤第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五保肝藥6.DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）7.為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。（1B）8.對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。（1A）對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用NAC。（2B）9.糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于DILI的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）藥物性肝損傷診治指南（2015版）第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期五保肝藥10.異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。（1A）11.輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級