(1.6)-3-3歐洲皇室病-血友病

歐洲皇室病--血友病我們聽(tīng)過(guò)富貴病、公主病，沒(méi)想到還有個(gè)“皇室病”。提到皇室病，我們不得不說(shuō)起這位“名噪一時(shí)”的維多利亞女王。維多利亞女王在19世紀(jì)時(shí)締造了"日不落帝國(guó)"的偉大神話，但不幸的是女王本身是血友病基因的攜帶者，她通過(guò)聯(lián)姻將血友病基因傳給了歐洲的各個(gè)王室。她的這種病首先是遺傳給了她的子女，這些親王、公主再與歐洲各王室聯(lián)姻，導(dǎo)致血友病在歐洲王室內(nèi)蔓延，甚至多位王室成員相繼去世。這個(gè)被稱作"皇室病"的血友病究竟是種什么樣的疾??？它是怎么蔓延到整個(gè)歐洲王室？今天和大家一起來(lái)聊聊“血友病”。凝血功能發(fā)生障礙血友病其實(shí)并非歐洲王室專屬，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)就約有10萬(wàn)名患者。什么是血友病（hemophiliaorheamophilia）？它是一組先天性遺傳性凝血因子缺乏而導(dǎo)致的凝血功能障礙的出血性疾病。當(dāng)血管破裂出現(xiàn)傷口時(shí)，血液就會(huì)順著傷口外流。同時(shí)，身體會(huì)啟動(dòng)一系列的凝血反應(yīng)來(lái)堵住這個(gè)傷口避免血液外流。這是人體正常的凝血過(guò)程。但是，在血友病人體內(nèi)由于基因的缺陷，導(dǎo)致凝血過(guò)程中重要的VIII因子（甲型血友?。┗蛘逫X因子（乙型血友?。┤狈蛘吖δ苋毕?，使得傷口處無(wú)法正常止血（如下圖）。因此，一旦出血，就會(huì)“血流不止”。但在生活中，出血是隨時(shí)都可能會(huì)發(fā)生的。即便我們?cè)谂懿交蛘咦錾疃讜r(shí)，腿部毛細(xì)血管都會(huì)有破裂的癥狀，健全人是能以毫秒級(jí)的速度進(jìn)行止血，以至于人本身根本察覺(jué)不到。而血友病患者受傷后，血液由于不容易凝固導(dǎo)致持續(xù)出血，皮膚、粘膜常因輕微碰撞出現(xiàn)淤青或血腫，膝蓋、腳踝等關(guān)節(jié)因創(chuàng)傷、行走過(guò)久、運(yùn)動(dòng)而出現(xiàn)積血和反復(fù)血腫，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形而無(wú)法行走。如果在腎臟、胃腸道或者大腦等重要器官出現(xiàn)大出血，則可能是致命的。X染色體連鎖隱性遺傳血友病的遺傳方式是通過(guò)X染色體連鎖隱性遺傳。我們知道，在人類的23對(duì)染色體中，有22對(duì)為常染色體，另兩條與性別分化有關(guān)，稱為性染色體，在女性為XX，在男性為XY。而決定人體凝血功能的相關(guān)基因，就位于X染色體上。由于男性就只有一條X性染色體，所以男性一旦攜帶了帶有致病基因的X性染色體，就會(huì)發(fā)病。而女性有兩條X性染色體，所以女性只有同時(shí)攜帶兩條帶有致病基因的X性染色體才會(huì)發(fā)病，攜帶一條帶有致病基因的X性染色體不會(huì)發(fā)病。維多利亞女王只攜帶了一條帶有致病基因的X性染色體，所以她是血友病致病基因的攜帶者但不發(fā)病。根據(jù)遺傳規(guī)律（XX，XY兩兩組合），她的后代不論男女，都有50%的概率獲得來(lái)自母親的致病基因。如果血友病的男性患者與血友病的女性攜帶者結(jié)婚生育。根據(jù)遺傳規(guī)律，生育的男孩有50%的可能為血友病患者，50%的可能為正常；如果生育的是女孩，發(fā)病或血友病基因攜帶的可能性均為50%。而血友病男性患者與健康女性結(jié)婚生育，根據(jù)遺傳規(guī)律，他們生的兒子不會(huì)遺傳到血友病，是健康的；他們的女兒100%是血友病基因的攜帶者，但不發(fā)病。同理，如果是血友病男性患者與血友病女性患者生育結(jié)婚，他們的子女不管男女都會(huì)100%患血友病。但即便是父母雙方都不攜帶致病突變，子女本身基因突變也是有可能導(dǎo)致血友病發(fā)生的。維多利亞女王是家族第一個(gè)血友病基因攜帶者，而她的祖輩中沒(méi)有人患有此病，因此推測(cè)她的血友病基因是由于母親生育過(guò)程中發(fā)生了突變。如何避免這種遺傳悲劇目前血友病仍缺乏有效的根治方法，止血和預(yù)防出血仍然是主要對(duì)癥治療的手段。補(bǔ)充凝血因子是一種有效方法，但長(zhǎng)期使用費(fèi)用非常昂貴。對(duì)于血友病或攜帶有相關(guān)基因的夫妻來(lái)說(shuō)，其實(shí)是可以避免這種遺傳悲劇不再重演的。血友病是一種單基因遺傳病，隨著基因組技術(shù)的飛速發(fā)展，基于基因組學(xué)新技術(shù)的基因檢測(cè)可以準(zhǔn)確、快速地對(duì)多種單基因遺傳病進(jìn)行分析。所以血友病或攜帶有相關(guān)基因的夫妻可通過(guò)產(chǎn)前咨詢和基因檢測(cè)，提前干預(yù)，防止血友病患兒的出生。比如血友病中常見(jiàn)的甲型血友病和乙型血友病，它們的致病基因分別是F8和F9，通過(guò)對(duì)這兩個(gè)基因進(jìn)行測(cè)序和生物信息學(xué)分析，便能獲取基因變異信息，發(fā)現(xiàn)致病突變。華大基因一直致力于降低中國(guó)的出生缺陷，并將單基因遺傳病作為華大基因科研的重要方向。華大基因在2010年啟動(dòng)了“千種單基因病計(jì)劃”，先后與美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院、丹麥哥本哈根大學(xué)、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院和安徽醫(yī)科大學(xué)等國(guó)內(nèi)外150多家醫(yī)院和研究所開(kāi)展了合作，并在國(guó)內(nèi)外頂尖雜志上發(fā)表了100多篇單基因病研究的文章。目前，針對(duì)不同系統(tǒng)或疾病，華大基因開(kāi)發(fā)了一些列單基因遺傳病的panel，可檢測(cè)10大系統(tǒng)疾病，共涉及2000多種疾病，3000多個(gè)基因，可經(jīng)濟(jì)、快速、準(zhǔn)確地進(jìn)行單基因遺傳病的檢測(cè)。安孕可TM單基因遺傳病攜帶者篩查是由華大基因推出的綜合性遺傳病基因檢測(cè)產(chǎn)品，僅需抽取5mL外周血或2mL唾液，即可一次性檢測(cè)包括血友病在內(nèi)的8種、10種或69種常見(jiàn)的單基因遺傳病，快速準(zhǔn)確地幫助育齡夫婦了解自身致病突變攜帶情況，提示生育患兒風(fēng)險(xiǎn)，決策最佳生育計(jì)劃，孕育健康寶寶。所以，遺傳咨詢、基因檢測(cè)和產(chǎn)前檢查/診斷是有效的避免嚴(yán)重遺傳病發(fā)生的重要手段?！怂夭墓?jié)選改編自/a/134680568_623347血友病血友病為一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障礙，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒(méi)有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血。2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，血友病被收錄其中。

分類1.血友病A（血友病甲），即因子Ⅷ促凝成分（Ⅷ：C）缺乏癥，也稱AGH缺乏癥，是一種性聯(lián)隱性遺傳疾病，女性傳遞，男性發(fā)病。2.血友病B（血友病乙），即因子Ⅸ缺乏癥，又稱PTC缺乏癥、凝血活酶成分缺乏癥，亦為性聯(lián)隱性遺傳，其發(fā)病數(shù)量較血友病A少。血友病B患者的出血癥狀多數(shù)較輕。3.血友病C（血友病丙），即因子Ⅺ（FⅪ）缺乏癥，又稱PTA缺乏癥、凝血活酶前質(zhì)缺乏癥。為常染色體不完全隱性遺傳，男女均可患病，是一種罕見(jiàn)的血友病。

15～20/10萬(wàn)男孩中有發(fā)病，此發(fā)病率在所調(diào)查的不同的種族和地域之間沒(méi)有差異。發(fā)病率以血友病A最多占85%，血友病B占15%，血友病C較少見(jiàn)。臨床表現(xiàn)（一）血友病A1.出血為本病主要的表現(xiàn)。終身有輕微損傷或手術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間出血的傾向。出血程度及發(fā)病的早晚與患者血漿中FⅧ活性水平有關(guān)。根據(jù)出血輕重與血漿中凝血因子活性的水平，將本病分為4型：（1）重型

血漿中FⅧ活性<1%，常在2歲以前就出血，在嬰兒開(kāi)始學(xué)爬、學(xué)走后出現(xiàn)出血癥狀，甚至結(jié)扎臍帶時(shí)出血不止。患者出血部位多且嚴(yán)重，常有皮下、肌肉及關(guān)節(jié)等部位的反復(fù)出血，關(guān)節(jié)內(nèi)血腫畸形多見(jiàn)。此外，還可見(jiàn)腎臟出血導(dǎo)致血尿、胃腸道出血、腹腔內(nèi)出血，肺、胸腔、顱內(nèi)出血少見(jiàn)。（2）中間型

FⅧ活性為1%～5%，起病在童年時(shí)期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有關(guān)節(jié)出血，但反復(fù)次數(shù)較少，嚴(yán)重程度也輕于重型。（3）輕型

FⅧ活性為5%～25%，出血多在青年期，由于運(yùn)動(dòng)、拔牙或外科手術(shù)后出血不止而被發(fā)現(xiàn)，出血輕微，可以正常生活，參加運(yùn)動(dòng)，偶爾發(fā)生關(guān)節(jié)血腫。（4）亞臨床型

只有大手術(shù)后才發(fā)生出血，實(shí)驗(yàn)室檢查可以證實(shí)為本病，F(xiàn)Ⅷ活性為25%～40%。

一般而言，凡出血癥狀出現(xiàn)越早，病情越重，隨年齡的增長(zhǎng)，出血癥狀可逐漸減輕，有時(shí)可出現(xiàn)無(wú)出血癥狀的緩解期。出血可在創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)或數(shù)天后發(fā)生，也可在創(chuàng)傷或手術(shù)后即滲血不止。2.出血所導(dǎo)致的壓迫癥及并發(fā)癥出血形成血腫后可導(dǎo)致壓迫癥狀：（1）周圍神經(jīng)受累

發(fā)生率為5%～15%，病人有麻木、劇痛、肌肉萎縮。（2）上呼吸道梗阻

口腔底部、喉、舌、扁桃體、后咽壁或頸部的嚴(yán)重出血甚為危險(xiǎn)可引起窒息。（3）壓迫附近血管

可發(fā)生組織壞死。（二）血友病B血友病B也可出現(xiàn)類似于血友病A的典型癥狀。不同點(diǎn)在于：①血友病B重型患者（FⅨ活性小于2%）較血友病A少，而輕型較多，因此臨床表現(xiàn)較血友病A為輕；②女性傳遞者也可出血；③發(fā)生抗FⅨ抗體者較少，僅占1%。（三）血友病C因子Ⅺ（FⅪ）缺乏癥癥狀輕，有時(shí)僅在手術(shù)、拔牙或損傷后出血；其傳遞者一般無(wú)臨床癥狀，但拔牙后，較正常人容易出血；FⅪ缺乏癥常合并其他先天性凝血因子異常，如合并FV、Ⅶ缺乏癥。檢查1.一般項(xiàng)目血小板計(jì)數(shù)正常，束臂試驗(yàn)陰性，出血時(shí)間正常，血塊回縮正常；凝血酶原時(shí)間正常，凝血酶時(shí)間正常，纖維蛋白原定量正常；凝血時(shí)間延長(zhǎng)為本病的特征，但僅在FⅧ：C活性低于1%～2%時(shí)才延長(zhǎng)，>4%可正常。2.初篩試驗(yàn)?zāi)冈脑囼?yàn)（PCT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT，當(dāng)因子Ⅷ、Ⅸ的活性減少至正常的30%時(shí)，即可延長(zhǎng)，可以檢測(cè)輕型患者）、簡(jiǎn)易凝血活酶生成試驗(yàn)（STGT）有助于輕型和重型血友病A、B的診斷。3.確診試驗(yàn)可用APTT、STGT、Biggs凝血活酶生成（BiggsTGT）糾正試驗(yàn)來(lái)鑒定血友病類型。如凝血酶原消耗及凝血活酶生成試驗(yàn)不正常時(shí)，可做糾正試驗(yàn)。正常血漿經(jīng)硫酸鋇吸附后，尚含有FⅧ、FⅪ；正常血清中含有FⅨ、IXa因子，因此如果患者血漿的部分凝血活酶時(shí)間僅被正常硫酸鋇吸附血漿糾正時(shí)，為FⅧ缺乏癥；僅被正常血清糾正時(shí)，為FⅨ缺乏癥；如二者皆可糾正，則為FⅪ缺乏癥。可將三者加以鑒別。4.FⅧ、FⅨ、IXa因子活性測(cè)定采用凝血酶原時(shí)間一期法，將已知有關(guān)因子缺乏的血漿作為基質(zhì)血漿，加入兔腦浸出液、白陶土懸液、氯化鈣及不同稀釋度血漿或血清后，按凝固時(shí)間制成有關(guān)因子活性曲線后，對(duì)受檢標(biāo)本進(jìn)行換算。5.FⅧRAg的測(cè)定血友病A患者血漿中含量正常或增高。6.FⅧCAg的測(cè)定在血友病A患者中，血漿Ⅷ：CAg與Ⅷ：C平行減少。7.VWFAg的測(cè)定血友病A患者正?；蛟龈?。8.基因診斷血友病分子水平存在著顯著的遺傳異質(zhì)性，基因診斷血友病是一種有效精確快速的方法，目前主要采用PCR進(jìn)行基因分析。9.血友病A攜帶者及胎兒期的診斷和遺傳咨詢大多數(shù)血友病A攜帶者血漿中因子Ⅷ：C的水平僅為正常婦女平均值的50%。近年來(lái)，大多數(shù)人認(rèn)為檢測(cè)Ⅷ：C與ⅧR：Ag的意義較大，70%～98%的攜帶者比值小于正常。在妊娠第8～12孕周，通過(guò)胎兒鏡羊膜穿刺或絨毛取樣，用放射免疫微量法測(cè)定ⅧR：Ag及Ⅷ：C，可在產(chǎn)前診斷胎兒是否患血友病，以便考慮中止妊娠問(wèn)題。近年來(lái)基因診斷技術(shù)的開(kāi)展，目前已應(yīng)用于對(duì)傳遞者及產(chǎn)前的檢查。鑒別診斷1.血管性假血友病又稱vonWillebrand氏病，為常染色體顯性遺傳、III型為隱性遺傳，男女均可患病。家系調(diào)查也有助于區(qū)別；出血時(shí)間延長(zhǎng)、阿司匹林耐量試驗(yàn)陽(yáng)性，血小板粘附率降低，對(duì)瑞斯托霉素血小板無(wú)聚集反應(yīng)，血漿中因子Ⅷ：C/ⅧR：Ag的比例增高或正常，血漿中VW因子缺乏或減少，而血友病A除Ⅷ，C和Ⅷ：C/Ⅷ：Ag比例降低外，其他實(shí)驗(yàn)室檢查均正常。2.獲得性第Ⅷ因子減少常見(jiàn)于甲亢、彌散性血管內(nèi)凝血等疾病，以往無(wú)出血史，無(wú)家族史，兩性均可發(fā)?。慌R床伴有原發(fā)性疾病癥狀和體征，凝血因子的減少除第Ⅷ因子外尚有其他因子不足，不難與血友病A鑒別。3.凝血酶復(fù)合體減低癥出血癥狀及凝血時(shí)間與血友病A相似，但患者凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，維生素K治療有效。治療1.局部止血治療傷口小者局部加壓5min以上；傷口大者，用紗布或棉球蘸正常人血漿或凝血酶、腎上腺素等敷于傷口，加壓包扎。國(guó)外有人配制止血?jiǎng)﹥?nèi)含冷沉淀5ml、氨基己酸750mg、凝血酶50U于生理鹽水中，當(dāng)口腔、皮膚、包皮損傷部位出血時(shí)，可外用止血，療效較好。關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血時(shí)應(yīng)減少活動(dòng)，局部冷敷，當(dāng)腫脹不再繼續(xù)加重時(shí)改為熱敷。2.替代療法是治療血友病的有效方法，目的是將患者血漿因子水平提高到止血水平。當(dāng)FⅧ：C水平達(dá)正常人的3%～5%時(shí)，患者一般不會(huì)有自發(fā)性出血，外傷或手術(shù)時(shí)才出血；但重型患者，出血頻繁，需替代治療。（1）輸血漿為輕型血友病A、B的首選治療方法。但由于用量過(guò)多易致血容量過(guò)大，其應(yīng)用受到限制。（2）冷沉淀物冰凍（-20℃）冷沉淀制劑中，每袋含因子Ⅷ的活性平均為100U，可使體內(nèi)因子Ⅷ的血漿濃度提高到正常的50%以上。具有效力大而容量小的優(yōu)點(diǎn)。室溫下放置1h，活性喪失50%，冷凍干燥存于-20℃以下可保存25d以上。適用于輕型和中型患者。（3）因子Ⅷ、Ⅸ濃縮劑為凍干制品，每單位因子Ⅷ、Ⅸ活性相當(dāng)于1ml正常人新鮮血漿內(nèi)平均的活性。每瓶?jī)?nèi)含200U，每千克體重注入1U的因子Ⅷ，可使體內(nèi)Ⅷ因子的活性升高2%，但注入每1U因子Ⅸ僅提高活性0.5%～1%。因子Ⅷ及Ⅸ在循環(huán)中的半衰期短，必須每12h補(bǔ)充1次，以維持較高因子水平，控制出血。（4）凝血酶原復(fù)合物（PPSB）每瓶200U，相當(dāng)于200ml血漿中含有因子Ⅸ，適用于血友病B。（5）重組FⅧ的替代治療優(yōu)點(diǎn)是不受病毒污染，藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明其與血漿FⅧ的生物半壽期極其相似，從1987年始，已試用于臨床，與血漿FⅧ作用相同，亦無(wú)明顯的毒副作用。3.DDAVP（1-去氨基-8-右旋-精氨酸加壓素）一種人工合成的抗利尿激素衍生物，有抗利尿及增加血漿因子Ⅷ水平的作用，靜脈注射后可使Ⅷ：C及ⅧR：Ag增加2～3倍。適用于輕型血友病和血友病傳遞者。4.替代治療的不良反應(yīng)（1）肝炎見(jiàn)于40%～50%經(jīng)常使用血制品者，轉(zhuǎn)氨酶可持續(xù)升高，肝功能異常占50%以上，尤其是兒童患者；現(xiàn)用干擾素γ治療丙型肝炎300萬(wàn)U，3/周，共6個(gè)月。（2）溶血FⅧ濃縮劑制備于大量混合血漿中，不同程度上存在IgM和IgG型抗A、抗B同種凝集素，大量接受FⅧ濃縮劑治