上海九院匡延平關于黃體期促排

上海九院匡延平關于黃體期促排1月經(jīng)周期

婦女的月經(jīng)周期分為卵泡期和黃體期。月經(jīng)的第一天是一個月經(jīng)周期的開始，下次月經(jīng)來潮是一個月經(jīng)周期的終止，兩次月經(jīng)第一天的間隔時間就是月經(jīng)周期的天數(shù)，一般是23-35天，平均28天。月經(jīng)來潮到排卵是卵泡期，卵泡破裂排除卵子后形成黃體，所以排卵到下次月經(jīng)來潮的一段時間稱為黃體期。月經(jīng)早期雌激素水平低，下丘腦和垂體由于沒有雌激素的抑制，垂體釋放大量的促卵泡生成素(FSH)，卵巢中的竇卵泡（一般2-8mm）在促卵泡生成素的刺激下生長，卵泡逐漸長大。隨著卵泡的長大，卵泡分泌的雌激素增加，至排卵前卵泡直徑達到15-20mm，雌激素水平達到200-400pg/ml，在晚卵泡期卵泡增長迅速，直徑14mm以后的卵泡平均每天增長2mm。隨著卵泡的快速增長，卵泡分泌的雌激素也快速增加，血雌二醇的水平在卵泡后期快速升高。雌二醇水平的快速上升、高水平的雌二醇，刺激下丘腦和垂體，垂體在短時間內(nèi)釋放大量的促黃體生成素（LH）和促卵泡生成激素（FSH），

2卵泡期超排卵的弊端

由于生理的卵泡生長時間是在卵泡期，所以歷史上一直是從卵泡早期開始促排卵，即從月經(jīng)的第2-3天開始用促排卵藥物，外源性的促排卵藥物使得血液FSH水平升高，誘發(fā)多個卵泡發(fā)育。卵泡期多卵泡發(fā)育使得雌二醇水平快速升高，刺激下丘腦和垂體，誘發(fā)LH峰的形成。如果卵泡未充分發(fā)育前出現(xiàn)LH峰，會導致卵子受損，卵泡發(fā)育成熟后LH峰會導致排卵。為了提高體外受精-胚胎移植的效率，往往使用促排卵藥物刺激多個卵泡生長，由于多卵泡生長會誘發(fā)過早LH峰的形成和提早排卵，導致卵子受損和取卵失敗，因此如何有效地抑制過早LH峰的出現(xiàn)一直卵泡期促排卵的頭等大事。從80年代垂體降調(diào)節(jié)技術出現(xiàn)，到90年代GnRH拮抗劑（如思則凱）的問世，都是為了抑制過早LH峰的出現(xiàn)。為了防止LH峰，試管嬰兒的超排卵技術變得復雜而昂貴，要注射大量藥物。卵泡期超排卵另外一個難以避免的風險是發(fā)生卵巢過度刺激（OHSS）。自80年代中期至今，國內(nèi)外廣泛采用降調(diào)節(jié)超排卵技術，重度OHSS的發(fā)生率達到1-4%，嚴重者胸水、腹水、低蛋白血癥、少尿、腎功能衰竭，甚至發(fā)生腦栓塞、外周血管栓塞、急性腎皮質(zhì)壞死等，國內(nèi)外均有因OHSS導致死亡的案列。卵巢儲備功能好的婦女以及多囊卵巢綜合癥的婦女，由于卵巢中竇卵泡數(shù)量多，采用降調(diào)節(jié)超排卵后可以有20個以上的卵泡生長，是發(fā)生OHSS的高危人群。即使是不采用用降調(diào)節(jié)，如使用思則凱抑制LH峰，卵泡期超排卵也同樣會發(fā)生OHSS，但發(fā)生率比降調(diào)節(jié)超排卵低。

3黃體期超排卵的發(fā)展歷史

竇卵泡始終存在于生育年齡婦女的卵巢中，在排卵后的黃體期可以在超聲下看到2-8mm的小卵泡，這是黃體期超排卵的基礎。我們在2009年對一名41歲、卵巢隱性衰竭的婦女做卵泡期促排卵，在促排過程中發(fā)現(xiàn)孕酮達到19ng/ml，即相當于黃體中期的孕酮水平，由于看到卵巢中有卵泡生長，我們繼續(xù)使用促排卵藥物，卵泡順利長大，奇跡般的得到7個珍貴的卵子，經(jīng)體外受精得到2枚優(yōu)質(zhì)胚胎，冷凍保存。兩個月后在自然周期解凍這2枚胚胎，移植后雙胎懷孕，足月分娩2個健康嬰兒。這個案例讓我們深受啟發(fā)：在高孕酮狀態(tài)下得到的胚胎是有發(fā)有潛能的。由此推測黃體期促排卵得到的胚胎也是有發(fā)育潛能的，激發(fā)了我們對黃體期促排卵的興趣。最初的想法是把黃體期促排卵用于卵巢儲備低下的婦女，因為一些高齡或卵巢儲備低下的婦女往往小卵泡排卵，卵泡期促排卵多是單卵泡發(fā)育，抑制LH峰非常困難，但我們觀察到有些病人排卵后可以看到幾個2-8mm的竇狀卵泡出現(xiàn)，如果能夠通過促排卵的方法讓這幾個種子長大成熟，對這些困難的病人來講多了一份成功的希望。但隨后的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在黃體期單純使用外源性促性腺激素（如HMG）促排卵是很困難的，黃體期卵泡對促性腺激素的刺激不敏感，卵泡發(fā)育遲緩，促排卵時間超過20天。因此在黃體期單用促性腺激素促排卵沒有優(yōu)勢。國外的研究也是以失敗告終。黃體期促排卵要獲得成功必須想辦法提高卵泡對HMG的敏感性。經(jīng)過不斷地理論分析，以及反復回顧第一個黃體期促排卵成功的案列，2012年年初，我注意到第一個病例在卵泡期促排卵時使用過來曲唑。來曲唑是芳香化酶抑制劑，能夠抑制卵泡顆粒細胞中的雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素，導致顆粒細胞內(nèi)雄激素水平升高，適量的雄激素能夠促進FSH受體的合成，增加卵泡對促排卵藥物的敏感性?；蛟S來曲唑就是黃體期促排卵的關鍵調(diào)節(jié)因子。隨后對一名卵泡期促排卵失敗的高齡婦女采用來曲唑聯(lián)合HMG進行黃體期促排，卵巢反應非常好，獲得6枚優(yōu)質(zhì)胚胎！冷凍保存兩個月后在自然周期移植2枚胚胎，成功懷孕。這個結(jié)果和理論分析完全一致，隨后更多的病例均證實在黃體期來曲唑聯(lián)合HMG超排卵大大提高卵泡的反應性，促排卵平均時間12天，相當于降調(diào)節(jié)超排卵方案促性腺激素藥物的使用時間。更多的觀察還證明黃體期促排卵得到的胚胎移植成功率高，甚至超過卵泡期促排卵的移植成功率，那么機理何在？

4黃體期超排卵克服了卵泡期超排卵的弊端

在隨后的研究中我們發(fā)現(xiàn)，黃體期超排卵不會出現(xiàn)自發(fā)的LH峰，困擾卵泡期超排卵的問題不再存在！因此黃體期超排卵變得相當簡單，不需要使用防止提早排卵的藥物，監(jiān)測頻度大大降低，減少了病人的就診次數(shù)。由于垂體被抑制，LH水平保持在生理的水平，因此卵子質(zhì)量高，胚胎質(zhì)量好，胚胎種植率高。更讓我們驚訝的是，黃體期超排卵不會出現(xiàn)OHSS！即使獲卵超過20個，也沒有腹脹癥狀出現(xiàn)。為什么黃體期超排卵不會出現(xiàn)LH峰？為什么黃體期超排卵不會發(fā)生OHSS？我們的研究發(fā)現(xiàn)黃體本身是抑制LH峰出現(xiàn)和防止OHSS發(fā)生的關鍵因素，雖然詳細的分子機制我們還不明確，但有一點我們很肯定，黃體的存在是黃體期超排卵的必備條件，沒有黃體就不會出現(xiàn)黃體期超排卵的兩大優(yōu)點。

4黃體期超排卵是體外受精-胚胎移植常規(guī)的超排卵方案

雖然我們最初研究黃體期促排卵的目的是為了給困難的病人增加一種獲卵的機會，但鑒于黃體期超排卵的各種優(yōu)點，顯然這種超排方案適用于所有的病人，是一種簡單、方便、安全、費用低、效率高的理想超排卵方案。困擾生殖界幾十年的兩大難題：過早LH峰、OHSS，因為黃體期超排卵技術的出現(xiàn)而消失，這是促排卵歷史上重要進展之一。此外黃體期超排卵對卵泡發(fā)育和閉鎖的機制提出挑戰(zhàn)，對黃體的功能有新的認識，對生殖內(nèi)分泌的研究有重要的啟發(fā)。

5黃體期超排卵的準備

想進行黃體期超排卵的病人，月經(jīng)干凈后需要避孕，以防意外妊娠。黃體期超排卵中如果意外懷孕，可能導致嚴重的卵巢過度刺激綜合癥，這和傳統(tǒng)超排卵周期胚胎移植后懷孕發(fā)生晚期卵巢過度刺激的機理一樣，是超排卵＋內(nèi)源性HCG刺激卵巢的結(jié)果，所以準備黃體期超排卵的病人排卵前一定要嚴格避孕，不要心存僥幸，我們有幾例黃體期促排卵意外懷孕的案例，都是認為自己不大可能懷孕沒有堅持采取嚴格的避孕措施所致，其中有嚴重少弱精癥的患者，有外院7次移植失敗的患者，所以只要丈夫有精子，只要雙側(cè)輸卵管沒有切除，都有自然懷孕的可能，應該采取嚴格的避孕措施。

準備黃體期超排卵的患者，可以通過測基礎體溫或者測量尿LH監(jiān)測排卵，月經(jīng)周期長的患者測基礎體溫比較好，或者感覺有透明白帶時開始測尿LH，排卵前后就診，如果超聲檢查卵巢中有2-8mm的多個竇卵泡，就可以采用黃體期超排卵。卵巢儲備好的病人特別適合采用黃體期超排卵，每個胚胎的種植率高達42%！

排卵障礙的病人可以先用來曲唑誘發(fā)卵泡生長，排卵后開始黃體期超排卵。第一天LH峰陽性，注意T線，比較深

第二天LH峰稍減弱，注意T線

第三天天LH峰接近消失，T線幾乎看不到

LH峰消退后就可以開始黃體期促排卵黃體期超排卵可和卵泡期超排卵聯(lián)合使用，即先做卵泡期超排，取卵后繼續(xù)促排，增加獲卵的機會。5黃體期超排卵后的月經(jīng)模式

黃體期超排卵取卵后一般一周左右會來月經(jīng)，如果取卵前沒有用過安宮黃體酮，月經(jīng)來的更早，第一次月經(jīng)是促排卵前的黃體消退造成的。打了夜針后，卵泡要黃素華，形成第二批黃體，第一次月經(jīng)的時候第二批黃體還沒有消退，體內(nèi)的孕酮維持